邢江濤 張玉娜 陶朝欣 郝士卿 孫 潔 朱 蕓

(河北醫(yī)科大學附屬平安醫(yī)院檢驗科，河北 石家莊 050021)

骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)表現(xiàn)為既有血細胞的增殖，又有血細胞病態(tài)造血。MDS伴有環(huán)形鐵粒幼細胞增多(RARS)，同時伴有血小板(PLT)增多，即MDS-RARS-T歸入MDS/MPN不能分類(MDS/MPN-U)中，MDS-RARS-T患者白細胞(WBC)、PLT多正常，但有少數(shù)患者PLT可增多，有的可≥600×109L-1。MDS-RARS-T患者臨床表現(xiàn)類似特發(fā)性PLT增多癥(ET)，可發(fā)生血栓或其他并發(fā)癥。本研究旨在觀察MDS-RARS-T患者臨床及形態(tài)學。

1 病 例

例1，男，87歲，于2010年10月出現(xiàn)乏力、失眠。到當?shù)乜h中醫(yī)院就診，血常規(guī)結果示：貧血，給予再造生血片等藥物治療20 d未見好轉。2011年1月28日到縣人民醫(yī)院行骨髓穿刺，骨髓象結果示：原始細胞增高，紅系明顯增生，以中晚幼紅細胞(RBC)為主，成熟RBC大小不一；巨核細胞150只，PLT成堆可見；鐵染色：細胞外鐵，細胞內鐵85%，環(huán)形鐵粒幼細胞占15%，考慮“鐵粒幼細胞性貧血”。給予維生素B6、再造生血片等治療未見好轉，于2011年5月18日入住我院。既往史：冠心病6年，前列腺增生5年。無糖尿病、高血壓病史，無肝炎、結核、傷寒等傳染病及其接觸史。無手術及外傷史。無食物及藥物過敏史。體格檢查：體溫36.7℃，心率84次/min，呼吸20次/min，血壓110/60 mmHg。發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，中等貧血貌，全身皮膚黏膜無黃染及出血點，淺表淋巴結未觸及腫大。鞏膜無黃染，咽部無充血，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心界不大、律齊、腹脹、無壓痛、肝脾肋下未及。實驗室檢查：①血常規(guī)：WBC 4.24×109L-1，RBC 3.21×1012L-1，血紅蛋白(Hb)75 g/L，PLT 637×109L-1，WBC分類：原始粒細胞1%，桿狀核粒細胞6%，分葉核粒細胞42%，嗜酸性粒細胞4%，淋巴細胞39%，單核細胞8%。②骨髓細胞形態(tài)學：骨髓增生明顯活躍；粒系比例偏少，占15.6%，原始粒細胞0.038。紅系明顯增生，占63.6%，以中晚幼RBC居多；可見巨幼RBC、雙核幼RBC及花瓣樣幼RBC，成熟RBC明顯大小不一，嗜堿性點彩RBC及破碎RBC易見。全片共數(shù)巨核細胞233只，分類25只，其中顆粒型3只，產板型21只，裸核型1只，可見小巨核細胞，PLT成堆多見，可見大PLT。③細胞化學染色：骨髓鐵染色：內鐵60%，其中環(huán)形鐵粒幼RBC占20%；外鐵。④染色體核型分析：46，XY/47，XY，-7，+11/47，XY，+9。⑤基因檢測：Survivin基因陽性、BCR/ABL基因、WT1基因、JAK2基因均陰性。⑥其他實驗室檢查：生化：谷草轉氨酶(AST)41.4 U/L，血清鐵42.6 μmol/L，其他項目均正常。

例2，男，74歲，2年前因血栓性靜脈炎住院治療，檢查血常規(guī)時，發(fā)現(xiàn)PLT增高：1 800×109L-1，未予治療。后因胸悶就診于吉林某醫(yī)院，血常規(guī)結果示：PLT 1 000×109L-1，骨髓象結果示：有核細胞增生活躍，粒紅兩系大致正常，巨核細胞38只，以產板型巨核細胞為主，PLT成堆多見。JAK2基因陽性，診斷原發(fā)性PLT增多癥。予口服羥基脲1.0 g/d、阿司匹林0.1 g/d治療，并間斷應用干擾素治療，復查PLT最低為500×109L-1，患者于2012年5月入住我院。既往史：自述患冠心病3年余，間斷服用丹參片治療，1993年因腰椎間盤突出行手術治療，2005年行痔瘡手術。無糖尿病等慢性病史，無肝炎、結核、傷寒等傳染病及其接觸史，無食物及藥物過敏史。家族史中無同類疾病患者，無家族遺傳病史。體格檢查：體溫36.5℃，心率68次/min，呼吸20次/min，血壓130/80 mmHg。發(fā)育正常，面色紅潤，神清語利，查體合作。全身皮膚黏膜無黃染及出血點，周身淺表淋巴結未觸及腫大。胸骨無壓痛、結膜無充血、鞏膜無黃染、咽部無充血、雙肺呼吸音清、未聞及干濕性啰音。心界不大。肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。實驗室檢查：①血常規(guī)：WBC 6.3×109L-1，RBC 3.71×1012L-1，Hb 110 g/L，PLT 584×109L-1。WBC分類：桿狀核粒細胞15%，分葉核粒細胞65%，嗜酸性粒細胞2%，淋巴細胞18%，可見有核RBC。PLT成堆多見。②骨髓細胞形態(tài)學：骨髓有核細胞增生明顯活躍；粒系比例大致正常，占43.5%，原始粒細胞2.5%。紅系增生，占50.5%，以中晚幼RBC居多，可見巨幼RBC，雙核幼RBC，成熟RBC大小不一。全片共數(shù)巨核細胞74只，分類25只，其中幼稚型1只，顆粒型5只，產板型10只，裸核型9只。③細胞化學染色：骨髓鐵染色： 內鐵63%，其中環(huán)形鐵粒幼RBC占24%；外鐵。堿性磷酸染色(NAP)：積分44分。④骨髓活檢：骨質可見，造血細胞散在分布，未見含鐵血黃素沉著，未見纖維組織增生；骨髓有核細胞增生較活躍，粒紅比值大致正常；未檢出特異性幼稚前體細胞異常定位(ALIP)，未見幼稚細胞簇；粒系各期均見，可見嗜酸性粒細胞；紅系以中晚期細胞為主；巨核細胞數(shù)量增多，形態(tài)大致正常；鐵染色示儲鐵陰性；網(wǎng)硬蛋白纖維陰性。⑤基因檢測：Survivin基因陽性、BCR/ABL基因、WT1基因、JAK2基因均陰性。⑥其他檢查項目：生化：肌酐(103 μmol/L)增高，乳酸脫氫酶(326.5 U/L)增高，羥丁酸脫氫酸酶(256.8 U/L)增高，單胺氧化酶(11.6 U/L)增高，其他項目均正常。凝血常規(guī)、乙肝五項均無異常。

2 討 論

RARS-T的特點：①骨髓涂片和骨髓活檢顯示紅系增生異常；②骨髓涂片環(huán)形鐵粒幼細胞>15%；③有明顯的骨髓增殖表現(xiàn)、持續(xù)PLT增多≥600×109L-1，可排除反應性增高?；颊呔鶠槔夏昴行裕撬栊螒B(tài)學紅系幼RBC增生，可見有MDS伴PLT增多主要出現(xiàn)在RARS、5q-綜合征，RARS可進展為RARS-T。Malcovati等〔1〕研究中3例初診為RARS患者有巨大畸形巨核細胞，血小板數(shù)呈進行性上升，并達到RARS-T的診斷標準，其中有2例分別診斷1和2年后出現(xiàn)于 JAK2基因V617F突變陽性，可見JAK2 V617F突變在RARS向RARS-T轉化過程中具有重要作用。MDS-RARS-T國外報道較多〔2〕，季歐等〔3〕報道過1例MDS-RARS-T，也是老年患者，發(fā)病年齡多見于70歲以上老年人。RARS伴PLT顯著增高不符合慢性粒單細胞白血病(CMML)、不典型慢性粒細胞白血病(aCML)、幼年型粒單細胞白血病(JCML)、只能歸入MDS/MPN-U中。朱蕓等〔4〕觀察了47例MDS/MPN，其中有6例MDS/MPN-U，PLT全部增多，伴有病態(tài)造血而不能歸類，單核細胞不增多，不能歸入CMML或JCML中，aCML患者多表現(xiàn)PLT減少，只能放入MDS/MPN-U中進行動態(tài)觀察。該類疾病是歸入MDS/MPN中，還是歸入MDS-RARS-T中，有學者認為RARS為MDS其中一個亞型〔5〕，符合MDS-RARS診斷條件，只是伴有PLT增多，還是作為MDS-RARS亞型RARS-T為好。

JAK2基因V617F突變在髓系腫瘤中有較高的陽性率，尤其是真性RBC增多癥(PV)陽性率65%～97%，特發(fā)性PLT增多癥(ET)陽性率23%～57%，原發(fā)性骨髓纖維化(IMF)陽性率35%～57%，而在具有雙重特征的MDS/MPN中陽性表達率較低，不足20%。MDS/MPN這組疾病JAK2陽性率明顯低于MPN，因此，外周血細胞和骨髓形態(tài)學檢查及其他實驗室檢查結果在診斷MDS/MPN中顯得尤為重要，目前仍然是診斷的主要手段。2001年WHO把PLT增多臨界值定為600×109L-1，2008年修訂為PLT持續(xù)增高≥450×109L-1〔6〕。RARS-T臨床表現(xiàn)類似ET，多發(fā)生血栓〔7〕，也可同時并發(fā)其他疾病，如出血、溶血、骨髓壞死、結石、消化道潰瘍等。研究〔8，9〕證明，Survivin基因與MDS的發(fā)生發(fā)展相關，Survivin基因陽性表達是預后不良的一種危險因素，表達高水平Survivin基因的可作為診斷難治性貧血(RA)的可靠分子生物學指標。

3 參考文獻

1Malcovati L，Della Porta MG，Pietra D，etal.Molecular and clinical featurerefractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis 〔J〕.Blood，2009；114(17):3538-45.

2Gurevich I，Luthra R，Konoplev SN，etal.Refractory anemia with ring sideroblasts associated with marked thrombocytosis:a mixed group exhibiting a spectrum of morphologic findings〔J〕.Am J Clin Pathol，2011；135(3):398-403.

3季 鷗，沈 群，林 琳，等.血小板明顯波動的難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細胞增多的臨床與生物學特征〔J〕.中國實驗血液學雜志，2010；18(4):1036-41.

4朱 蕓，郝冀洪，楊洪樂，等.骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病實驗室診斷分析〔J〕.中華檢驗醫(yī)學雜志，2009；32(4)： 438-40.

5林鳳茹，郭曉楠，任金海，等.惡性血液病診治和療效標準〔M〕.第2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2009:153-4.

6肖志堅.骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖性腫瘤診斷分型應重視的一些問題〔J〕.中華血液學雜志，2010；31(2)：217-8.

7Schmitt-Graeff AH，Teo SS，Olschewski M，etal.JAK2V617F mutation status identifies subtypes of refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis 〔J〕.Haematologica，2008;93(1):34-40.

8蔡 真，包悍英.Survivin、XIAP在骨髓增生異常綜合征患者及細胞株MUTZ-1中的表達及其臨床意義〔J〕.中華血液學雜志，2004；25(1)：26-8.

9Invernizzi R,Travaglino E,Lunghi M,etal. Suvivin expression in acuteleur kemias and myelodysplastic syndromes〔J〕.Leuk Lymphoma,2004;45:2229-37.