張 靜,凌 彬,劉 潔,尹小朋,龔忠誠(chéng),林兆全

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院頜面腫瘤外科新疆醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)中心新疆烏魯木齊830054）

·皮膚美容·

普萘洛爾治療新疆地區(qū)嬰幼兒血管瘤的臨床療效觀察

張 靜,凌 彬,劉 潔,尹小朋,龔忠誠(chéng),林兆全

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院頜面腫瘤外科新疆醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)中心新疆烏魯木齊830054）

目的：研究普萘洛爾治療新疆地區(qū)嬰幼兒血管瘤的臨床療效。方法：選擇2012年3月～2014年3月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院頜面腫瘤外科接受口服普萘洛爾治療的血管瘤患兒42例，年齡1～14個(gè)月，服藥劑量：小于3個(gè)月的患兒口服劑量為0.5mg/kg/天；3～6個(gè)月的患兒口服劑量為1mg/kg/天；大于6個(gè)月的患兒口服劑量為2mg/kg/天。2次/日、飯后30min服藥，兩次給藥間隔6～8h。連續(xù)服用1年，服藥后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月復(fù)診，動(dòng)態(tài)評(píng)估患兒瘤體大小、質(zhì)地、顏色及不良反應(yīng)，并對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)積極處理。以Achauer療效評(píng)定法及服藥前后彩色多普勒B超檢查結(jié)果進(jìn)行臨床療效評(píng)估。結(jié)果：42例患兒服藥觀察12個(gè)月后，療效I級(jí)（差）3例，II級(jí)（中）16例，III級(jí)（好）13例，IV級(jí)（優(yōu)）10例；所有患者均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥；不同性別、民族、瘤體部位與血管瘤分型治療效果之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＞0.05）；42例患者治療前PSV（46.47±26.87）與治療后PSV（17.67±8.05）之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＜0.05）；42例患者治療前RI指數(shù)（0.54±0.12）與治療后RI指數(shù)（0.82±0.15）之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＜0.05）。結(jié)論：口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤作用顯著且不良反應(yīng)輕。

嬰幼兒血管瘤；普萘洛爾；療效

嬰幼兒血管瘤是最常見的嬰幼兒良性腫瘤之一，60%好發(fā)于頭頸部[1]。嚴(yán)重影響容貌美、甚至導(dǎo)致功能障礙,患兒家屬積極要求治療。迄今為止，血管瘤的治療方法主要有局部注射治療、激光治療、手術(shù)治療等。局部藥物治療主要有皮質(zhì)激素類、抗癌類藥物、干擾素等[2]。但不同的治療方法均有不同程度的副作用，多年來(lái)，尋求一種有效、安全、副作用小的治療方法一直是醫(yī)生、患者及家屬的共同愿望。2008年，法國(guó)兒童醫(yī)院醫(yī)生Léauté-Labrèze[3]意外發(fā)現(xiàn)口服普萘洛爾對(duì)血管瘤的瘤體有明顯治療作用，并將其發(fā)表在新英格蘭雜志上，國(guó)內(nèi)外醫(yī)師迅速展開了關(guān)于普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床研究。2012年3月～2013年3月，筆者科室對(duì)42例嬰幼兒血管瘤患者采用口服普萘洛爾治療并進(jìn)行了臨床療效觀察，旨在探討普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效及對(duì)不良反應(yīng)的觀察和應(yīng)對(duì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

表1 42例患兒信息表

1 資料和方法

1.1 一般資料：42例患兒，其中男10例，女32例，年齡1～14個(gè)月，平均為5個(gè)月。患兒信息見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)患兒病史、臨床表現(xiàn)、?？茩z查，結(jié)合局部淺表多普勒超聲，明確診斷為嬰幼兒血管瘤；②患兒家屬有迫切改善面容、恢復(fù)局部功能的意愿且排斥其他治療方法；③入選前未接受過(guò)其他治療；④通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；⑤服藥前簽署用藥知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有過(guò)敏性哮喘、支氣管炎、肺炎、支氣管哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩、心功能障礙、腎病及甲狀腺疾病等口服普萘洛爾禁忌證者；②高敏體質(zhì)的患兒。

1.4 治療方法

1.4.1 普萘洛爾的選用：統(tǒng)一口服普萘洛爾（天津力生制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)：H12020151）。

1.4.2 用藥方案：口服藥物的治療方案基于筆者科室的前期臨床研究進(jìn)行了優(yōu)化[4]：小于3個(gè)月的患者口服劑量為0.5mg/kg/天；3～6個(gè)月的患者口服劑量為1mg/kg/天；大于6個(gè)月的患者口服劑量為2mg/kg/天。2次/日,飯后30min服藥，兩次給藥間隔6～8h。服藥后若無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，根據(jù)患兒復(fù)診時(shí)體重及對(duì)藥物的反應(yīng)動(dòng)態(tài)調(diào)整藥物用量。本組的最大給藥劑量為2mg/kg/天。

1.4.3 隨訪：患兒首次接受服藥需住院完善相關(guān)檢查，排除全身系統(tǒng)疾病及服藥禁忌證后，住院服藥觀察6天，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)后，方可出院繼續(xù)口服藥物治療。出院后每1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月定期復(fù)查（體重、血糖、血壓、心率、局部淺表彩色多普勒超聲、肝腎功能并對(duì)瘤體攝影），評(píng)定療效、不良反應(yīng)及根據(jù)患兒體重及各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)整口服藥量。告知患兒家屬服藥期間若出現(xiàn)不適，需立刻停藥與主管醫(yī)師聯(lián)系或及時(shí)就診，必要時(shí)住院觀察。

1.4.4 停藥指征：①服藥周期至少覆蓋患兒血管瘤增殖期；②病變停止生長(zhǎng)、消退及持續(xù)服藥后瘤體已無(wú)明顯改善。

1.5 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：按照國(guó)際4級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]。I級(jí)（差）：瘤體縮小0%～25%；II級(jí)（中）：瘤體縮小26%～50%；III級(jí)（好）：瘤體縮小51%～75%；IV級(jí)（優(yōu)）：瘤體縮小76%～100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：選用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以x±表示，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。計(jì)數(shù)資料間的比較Kruskal Wallis H檢驗(yàn)，對(duì)不同類型、不同部位、不同名族血管瘤療效進(jìn)行分析。＜0.05為有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效：42例患兒治療12個(gè)月后,I級(jí)（差）3例,II級(jí)（中）16例,III級(jí)（好）13例,IV級(jí)(優(yōu))10例。經(jīng)過(guò)Kruskal Wallis H檢驗(yàn)，不同性別、民族、瘤體部位、分型的血管瘤療效之間未見顯著差異（＞0.05）。42例患兒均采用彩色多普勒B超記錄其每次復(fù)診血管瘤PSV、RI指數(shù)，治療前PSV（46.47± 26.87 cm/s）與治療后PSV（17.67±8.05cm/s）之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＜0.05）；42例患者治療前RI指數(shù)（0.54±0.12）與治療后RI指數(shù)（0.82±0.15）之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＜0.05）；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，血流動(dòng)力學(xué)PSV明顯降低，RI指數(shù)升高(見表2)。

2.2 不良反應(yīng)：42例患兒，其中5例（年齡均＜6m）在初次服藥后出現(xiàn)睡眠不安、四肢濕冷等情況，未給予特殊治療，患者自行緩解。4例患兒在初次服藥后24h內(nèi)出現(xiàn)腹瀉，給予思密達(dá)口服，均得到緩解。余33例患兒未見明顯不良反應(yīng)。

表2 血管瘤PSV與RI隨著治療時(shí)間的變化(±，n=42)

表2 血管瘤PSV與RI隨著治療時(shí)間的變化(±，n=42)

PSV、RI指數(shù)PSV RI治療前46.47±26.87 0.54±0.12 1月38.34±22.76 0.64±0.12 3月29.51±21.54 0.73±0.14 6月25.61±16.47 0.77±0.13 9月21.07±13.00 0.81±0.13 12月17.67±8.05 0.82±0.15

圖1 A嬰幼兒血管瘤治療前；

圖1 B普萘洛爾治療后6個(gè)月；

圖1 C普萘洛爾治療后12個(gè)月

圖2 A嬰幼兒血管瘤治療前（超聲）；

圖2 B普萘洛爾治療后6個(gè)月（超聲）；

圖2 C普萘洛爾治療后12個(gè)月（超聲）

3 典型病例

患兒，女，11個(gè)月。入院診斷為右側(cè)耳廓及腮腺咬肌區(qū)血管瘤。治療前彩色多普勒超聲提示病變累及右側(cè)腮腺咬肌區(qū)及同側(cè)耳廓，病灶內(nèi)可見豐富血流信號(hào)。排除口服普萘洛爾禁忌證后給予口服治療?？诜┝繛?.0mg/kg/天。服藥1周后肉眼可見瘤體縮小、質(zhì)地變軟、顏色變淡，服藥12個(gè)月后復(fù)查彩色多普勒超聲示瘤體血流信號(hào)明顯減少，散在分布。臨床療效等級(jí)為III級(jí)。治療期間患兒未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療完成后隨訪未見明顯復(fù)發(fā)跡象。目前該患兒仍在隨訪中。見圖1～2。

4 討論

1982年，Mulliken[6]根據(jù)血管內(nèi)皮細(xì)胞生物特性、組織病理和臨床表現(xiàn)將血管瘤分為血管瘤和血管畸形，按臨床分期分為增殖期(0～1歲)、消退期(1～5歲)及消退完成期(5～10歲)。對(duì)于瘤體巨大、易破潰出血、生長(zhǎng)部位特殊造成功能障礙、面容毀損的血管瘤進(jìn)行干預(yù)治療是非常必要的[7]。普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的機(jī)制尚不明確，可能為治療早期通過(guò)降低NO釋放引發(fā)瘤體內(nèi)血管收縮致使瘤體內(nèi)血流量減少，瘤體變軟；治療中期通過(guò)下調(diào)RAF有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路，阻止血管生成信號(hào)促使IH進(jìn)一步消退；長(zhǎng)期效應(yīng)以誘導(dǎo)增殖的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡而使IH萎縮進(jìn)一步消退[8]。

目前，普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的劑量較多采用Siegfried和Keenan提出的國(guó)際上較為認(rèn)可的階梯治療方案[9-10]，即在排除口服禁忌證后，初始劑量每8h 0.17mg/kg逐漸加藥量至0.67mg／kg/天。有報(bào)道指出中國(guó)人對(duì)普萘洛爾藥物的耐受性差，敏感性高[11]。前期治療[4]我們觀察到出現(xiàn)不良反應(yīng)的患兒年齡多小于6個(gè)月，考慮與患兒全身耐受性差相關(guān)，這與學(xué)者提出普萘洛爾的不良反應(yīng)更易發(fā)生在年齡較小的患兒中結(jié)論一致[12]。筆者科室在前期治療基礎(chǔ)上對(duì)用藥方案究進(jìn)行了優(yōu)化[4],也取得顯著療效。有學(xué)者認(rèn)為過(guò)早停藥可能導(dǎo)致病變反彈，應(yīng)維持治療至患兒1歲或者至病變完全消退[13]，治療持續(xù)用藥12個(gè)月，療程覆蓋患兒增殖期至病變基本消退或持續(xù)用藥后病變已無(wú)變化時(shí)采取階梯遞式停藥方案。臨床觀察到治療期間到突然停藥可導(dǎo)致瘤體復(fù)發(fā)，故應(yīng)告知患兒家屬盡量避免主觀因素導(dǎo)致的停藥，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)采取階梯停藥方案，避免瘤體反彈。有文獻(xiàn)指出[14]，服用普萘洛爾若出現(xiàn)心率過(guò)慢、血壓過(guò)低需實(shí)施搶救性治療時(shí)，嚴(yán)禁使用腎上腺素，因普萘洛爾與腎上腺素的藥理相互作用有致患兒永久性殘疾甚至死亡可能，在使用藥物治療前簽署口服藥物知情同意書時(shí)應(yīng)充分以口頭及書面形式告知家屬。

本組42例患兒采取普萘洛爾治療療效確切，療效達(dá)中級(jí)以上39例，且均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。多數(shù)患兒在治療1周內(nèi)瘤體出現(xiàn)顏色變淡、質(zhì)地變軟等表現(xiàn)。治療后1個(gè)月復(fù)查彩色多普勒超聲即發(fā)現(xiàn)瘤體體積有不同程度的縮小且瘤內(nèi)血流速度減慢。3例患兒初診時(shí)為血管瘤繼發(fā)潰瘍，治療結(jié)束后其潰瘍面均基本愈合。42例患兒中有漢族、維族、蒙古族、回族等多民族患兒，觀察各民族間治療效果未見明顯差異，考慮可能與樣本量較小，臨床隨訪時(shí)間短相關(guān)，欲了解普萘洛爾治療不同民族間嬰幼兒血管瘤有無(wú)療效差異，尚需要加大樣本含量、更深入的臨床研究。

普萘洛爾因其療效和安全性方面的優(yōu)勢(shì)，已取代傳統(tǒng)治療方法，成為臨床治療血管瘤的一線治療方案。因血管瘤的分型不同，至今尚無(wú)一種方法適用于所有情況，一部分血管瘤單獨(dú)適用一種方法也許就能取得較好效果，而有些病例即便采取多種方法聯(lián)合治療而療效甚微，這也提示廣大臨床醫(yī)師需要根據(jù)不同情況靈活運(yùn)用相應(yīng)治療方法才能事半功倍。

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The Efficacy of haemangioma treated with propranololin Xinjiang Region

ZHANG Jing,LING Bin,LIU Jie,YIN Xiao-peng,GONG Zhong-cheng,LIN Zhao-quan
(Deprtment of Maxillofacial Surgery,the First Affiliated Hospitalof xinjiangMedicalUniversity,Urumqi 830054,Xinjiang,China)

Objective To investigate the efficacy of systemic propranolol in the treatment infantile hemangiomas of xinjiang area.Methods From March 2012 to March 2014,A total of 42 infantile hemangiomas of patient(10 males and 32 females)in Maxillofacial Surgery the first hospital of xinjiang Medical University aged 1-14 m of hemangioma were treated with propranololat the dosage of Half an hour after the meal(0.5mg/kg/d for the patients aged≤3m,and 1 mg/kg/d for the patient aged 3-6m,And 2mg/kg for the patients aged≥6m).every 1month,3month,6month,9month and 12month the changes of tumor size.texture and color were monitored and recorded at a regular interval.The adverse effects after medication were observed and managed accordingly.The shortterm results were evaluated using a Achauer point scale system.Results Allof the 42 patient follow up for 12months,the overallresponse was Scale I in 3patient,Scale IIin 16,Scale IIIin 13patient,and Scale IV in 10.No serious adverse effect were observed in all cases.There was no statistically significant between sex,race,tumor location，the various type of hemangiomas and treatment efficacy(＞0.05).There was significantly different in PSV before（46.4±26.87cm/s）and after（17.67± 8.05cm/s）treatment for 42 patients（＜0.05）；There was significantly different in RIbefore（0.54±0.12）and after（0.82±0.15）treatment for 42 patients（＜0.05）；No serious adverse effect were seen. Conclusion Oralpropranololis effective for treamentof infantile hemangiomas had minor side effect.

infantile hemangioma;propranolol;efficacy

R732.2

A

1008-6455（2014）23-1981-04

2014-11-17

2014-12-18

編輯/李陽(yáng)利

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：2013211A080）

林兆全，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，碩士生導(dǎo)師；研究方向：口腔頜面部腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究；E-mail:125776388@qq.com