卡巴他賽注射液的處方及制備工藝研究

黃秀端 王 芳 林冠雄 福建省泉州市兒童醫(yī)院 36000； 福建省力菲克藥業(yè)有限公司

前列腺癌是男性常見惡性腫瘤，常發(fā)病于老年男性，在美國是除皮膚癌之外第二大常見男性癌癥。據(jù)疾病防控中心最近統(tǒng)計報道，2006年約有203 415名男性罹患前列腺癌，其中28 372人死亡?？ò退惖纳鲜?，使患者有更多的治療機會。

卡巴他賽（cabazitaxel）因其療效卓越而在2010年獲FDA優(yōu)先審核批準上市，用于對多烯紫杉醇無效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首選的用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。卡巴他賽注射液經(jīng)美國FDA優(yōu)先審評后獲得批準－轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌的二線治療中首個及唯一一個提供顯著生存獲益的治療藥物。目前國內(nèi)尚未有本品上市，沒有進口注冊申請。本文對卡巴他賽注射液處方及工藝進行初步研究，以期得到質(zhì)量可靠的產(chǎn)品。

1 儀器與試藥

1.1 試驗儀器 P230－UV 230型高效液相色譜儀（大連依利特分析儀器公司）；DE－320型精密pH計（上海梅特勒－托利多儀器公司）；AE200型電子分析天平（上海梅特勒一托利多儀器公司）；SHH－150S型藥品穩(wěn)定性試驗箱（重慶市永生實驗儀器廠），TU－1901型紫外分光光度計（北京普析通用公司）；GWF－5J型微粒分析儀（天河醫(yī)療儀器公司），PGA6／1－2型安瓿灌裝封口機（上海遠東機械設(shè)備總廠）。

1.2 試驗用藥 卡巴他賽原料（自制，批號：120326）；卡巴他賽對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：110623－2010 02）；甲醇（HPLC級），針用活性炭（杭州木材總廠活性炭分廠）；氯化鈉（河北華晨藥業(yè)有限公司）；羥丙基－β－環(huán)狀糊精（山東濱州智源生物科技有限公司）；冰醋酸等均為藥用級，購自廣東光華化學(xué)廠有限公司。

2 處方及工藝研究

2.1 基本處方的確定 卡巴他賽在乙醇、氯仿或冰醋酸中易溶，在水中微溶。實驗發(fā)現(xiàn)卡巴他賽溶液pH對卡巴他賽的溶解度有影響，用冰醋酸調(diào)低溶液的pH和提高溫度能提高卡巴他賽在水中的溶解度。滅菌后含量下降和有關(guān)物質(zhì)升高，加入羥丙基－β－環(huán)狀糊精作為穩(wěn)定劑。制備過程中活性炭在吸附雜質(zhì)和熱源的同時，對主藥也有吸附，故應(yīng)適當減少活性炭的用量。因此在處方中用冰醋酸作pH調(diào)節(jié)劑，并對溫度、活性炭的用量進行篩選。具體對比篩選過程見表1。對上述處方的樣品暴露于60℃環(huán)境中進行10d的加速試驗，考察性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)各項指標的變化情況，見表2。結(jié)果表明，用冰醋酸作pH調(diào)節(jié)劑，溫度保持在30～40℃，能使卡巴他賽溶解并保持穩(wěn)定，pH基本穩(wěn)定。選擇處方6作為基本處方。

表1 處方設(shè)計

表2 各處方加速考察結(jié)果

卡巴他賽注射液質(zhì)量標準規(guī)定：性狀：微黃色至淡黃色的澄明液體；pH：3.5～5.0；含量：含卡巴他賽應(yīng)為標示量的93.0%～107.0%；有關(guān)物質(zhì)：單雜不得大于0.5%，總雜不得大于1.0%。

2.2 溫度范圍的選擇 溫度分別控制在20℃、30℃、40℃、50℃，按處方6配制四批藥液，發(fā)現(xiàn)溫度在20℃卡巴他賽溶解不完全，在30℃、40℃和50℃卡巴他賽都能完全溶解，但是在50℃時含量略有下降，有關(guān)物質(zhì)有所升高。綜上所述，把本品配制藥液的溫度條件控制在30～40℃，見表3。

2.3 活性炭用量篩選 按處方6配制一批藥液，平均分為4份，分別加入藥液體積的0.05%g／ml、0.1%g／ml、0.15%g／ml、0.2%g／ml，于35℃攪拌15min，過濾脫炭，定容至處方量，測定吸附前、后的含量變化。結(jié)果表明，活性炭的用量增大，主藥的含量有所降低，使用0.1%g／ml的用量，對含量的影響很小，且能滿足生產(chǎn)需要，見表4。

表3 溫度范圍的選擇

表4活性炭用量的選擇

2.4 滅菌條件的選擇 在終端滅菌的小容量注射劑生產(chǎn)過程中，滅菌參數(shù)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要條件。為選擇本品適宜的滅菌參數(shù)，按處方6配制樣品，灌封（充氮氣），分別選擇三種滅菌條件（115℃，30min；121℃，10min；121℃，15min）進行考查，從性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌等幾個方面進行檢測考查滅菌前、后的各項指標變化，以篩選最佳滅菌參數(shù)。結(jié)果表明，三種滅菌條件下滅菌后，產(chǎn)品的性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量均無明顯變化，pH值均略有降低，無菌檢查均符合規(guī)定，為了充分保證產(chǎn)品質(zhì)量，保障無菌保證值不低于6，本品的滅菌參數(shù)選擇121℃、濕熱滅菌15min，見表5。

3 處方及制備工藝

3.1處方 卡巴他賽40g，羥丙基－β－環(huán)狀糊精8g，冰醋酸適量，針用活性炭1g，注射用水至1 000ml。

3.2 制備工藝 （1）取處方量50%的注射用水，降溫至30～40℃，加入處方量的卡巴他賽攪拌使完全溶解，加入羥丙基－β－環(huán)狀糊精攪拌均勻，0.1%（g／ml）針用活性炭，室溫攪拌吸附15min，過濾脫炭。（2）補加注射用水至近全量，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值為3.5～5.0，攪拌均勻。補加注射用水至全量，檢測藥液pH值及主藥含量符合內(nèi)控標準要求。（3）灌裝（充氮氣）、熔封。（4）121℃、濕熱滅菌15min。

表5 滅菌條件的選擇

4 討論

根據(jù)卡巴他賽注射液的產(chǎn)品特點，筆者以穩(wěn)定劑濃度、pH調(diào)節(jié)劑、配制溫度和活性炭用量進行了篩選，確定了滅菌條件。配制溫度保持在30～40℃、用醋酸作pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)適當pH就可以使卡巴他賽溶解，羥丙基－β－環(huán)狀糊精的用量為0.8%就可以保證藥液穩(wěn)定，滅菌參數(shù)選擇121℃、濕熱滅菌15min達到生產(chǎn)要求。

［1］ 朱盛山，主編.藥物制劑工程〔M〕.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002：84－107.

［2］ 莊越，曹寶成，蕭瑞祥，主編.實用藥物制劑技術(shù)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：401－432.