高 珊(綜述)，李偉彥(審校)

(1.南方醫(yī)科大學(xué)南京臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210002； 2.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院麻醉科，南京210002)

手術(shù)創(chuàng)傷和麻醉引起的應(yīng)激反應(yīng)具有雙重作用，隨著手術(shù)類型復(fù)雜化、麻醉時(shí)間延長(zhǎng)，引起強(qiáng)烈而持久的應(yīng)激反應(yīng)，可以導(dǎo)致病理性改變，影響術(shù)后康復(fù)，甚至增加并發(fā)癥的發(fā)生率[1-2]。因此加強(qiáng)術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，合理地調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)，是術(shù)中麻醉管理的重要環(huán)節(jié)。由于目前應(yīng)激反應(yīng)的強(qiáng)度沒(méi)有統(tǒng)一的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)研究主要集中于監(jiān)測(cè)圍術(shù)期機(jī)體應(yīng)激激素水平和免疫炎性因子變化或應(yīng)激引起的心血管反應(yīng)的改變,綜合評(píng)價(jià)應(yīng)激反應(yīng)的水平，以及不同麻醉方式聯(lián)合外科手術(shù)及康復(fù)流程從多模式調(diào)控圍術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)。

1 術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的監(jiān)測(cè)

1.1應(yīng)激激素及細(xì)胞因子 手術(shù)刺激引起的應(yīng)激反應(yīng)作用于機(jī)體首先引起交感-腎上腺髓質(zhì)反應(yīng)，兒茶酚胺釋放入血，引起血壓升高、心率加快等反應(yīng)。此外，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸興奮，促皮質(zhì)激素釋放激素、β內(nèi)啡肽、β色胺酸羥化酶、生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素、皮質(zhì)醇、胰高血糖素等分解激素分泌增加，胰島素等為代表的合成激素分泌減少。臨床上可以通過(guò)測(cè)定血漿皮質(zhì)醇濃度,反映手術(shù)應(yīng)激程度。此外，兒茶酚胺類激素、血栓素、血管緊張素、細(xì)胞因子以及缺氧等理化因素，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素，產(chǎn)生縮血管升血壓作用，因此也可通過(guò)測(cè)定血漿內(nèi)皮素濃度反映應(yīng)激反應(yīng)的強(qiáng)弱[3]。

除應(yīng)激激素外，細(xì)胞因子也參與應(yīng)激反應(yīng)。細(xì)胞因子是細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)免疫功能參與生理反應(yīng)的小分子蛋白，應(yīng)激時(shí)促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子平衡打亂，腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)釋放最早并啟動(dòng)其他細(xì)胞因子，如IL-6、IL-8的釋放。Wieczorek等[4]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β可通過(guò)刺激迷走神經(jīng)、直接興奮腦血管的IL-1β受體、激活環(huán)加氧酶從而增加前列腺素的合成，影響下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸興奮性。Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子介導(dǎo)的IL-6信號(hào)肽基本通路對(duì)維持慢性應(yīng)激、糖皮質(zhì)激素的釋放起重要作用，因此為調(diào)控慢性應(yīng)激下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸反應(yīng)提供了可能。其他細(xì)胞因子，如IL-18、IL-2也參與應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞間信息的傳遞[5]。測(cè)定血漿應(yīng)激激素、細(xì)胞因子水平可以評(píng)估手術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的程度，但目前的檢測(cè)方法不能快速得出結(jié)果，因此不能實(shí)時(shí)指導(dǎo)術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控，目前多用于臨床研究。

1.2應(yīng)激相關(guān)指數(shù)

1.2.1手術(shù)應(yīng)激指數(shù) 手術(shù)應(yīng)激指數(shù)(surgical stress index/surgical pleth index，SSI)用于監(jiān)測(cè)全麻過(guò)程中患者對(duì)手術(shù)傷害性刺激的反應(yīng)及止痛藥物應(yīng)用的效果，反映外科傷害性刺激與鎮(zhèn)痛藥物濃度改變之間的關(guān)系。SSI由監(jiān)測(cè)脈搏血氧飽和度的基礎(chǔ)上獲得的標(biāo)準(zhǔn)心臟搏動(dòng)間期(heart beat-to-beat interval,HBInorm)和體積描記的脈搏波幅(photoplethysmographic waveform amplitude,PPGAnorm)計(jì)算得到，計(jì)算公式：SSI=100-(0.3×HBInorm+0.7×PPGAnorm)。SSI值升高表明傷害性刺激的增加或鎮(zhèn)痛藥物劑量不足，SSI降低表明傷害性刺激減少或鎮(zhèn)痛藥物使用過(guò)量[6]，因此SSI可用于指導(dǎo)全麻過(guò)程中阿片類鎮(zhèn)痛藥物的術(shù)中管理。由于脈搏血氧飽和度只需將檢測(cè)裝置放置于患者手指上即可獲得，使得SSI簡(jiǎn)便易測(cè)，適用于臨床。

在一項(xiàng)丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼的全靜脈麻醉的研究中，SSI靜態(tài)值、動(dòng)態(tài)值與瑞芬太尼效應(yīng)室濃度改變的相關(guān)性優(yōu)于其他觀察應(yīng)激的監(jiān)測(cè)指標(biāo),如反應(yīng)熵、狀態(tài)熵、心率等，而且SSI不受丙泊酚濃度改變的影響,可更好地反映傷害性刺激-抗傷害性刺激平衡[7]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SSI指導(dǎo)下的丙泊酚瑞芬復(fù)合麻醉，瑞芬太尼總消耗量較對(duì)照組少，術(shù)中不良反應(yīng)(術(shù)中高血壓、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩)發(fā)生率低，血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定[8-9]。在一項(xiàng)門診的婦科手術(shù)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用血管活性藥物艾司洛爾可使SSI指數(shù)升高[10]。目前的研究提示，SSI能有效地指導(dǎo)異丙酚復(fù)合阿片類藥物全靜脈麻醉的手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控，但其可能受心血管活性藥物的影響。

一項(xiàng)有關(guān)SSI在吸入麻醉應(yīng)用的研究中，一組采用七氟烷麻醉，一組采用異氟烷麻醉，將兩組肺泡氣有效濃度控制在一定范圍內(nèi)，術(shù)中間斷給予芬太尼可使SSI降低，插管、切皮、手術(shù)刺激可使SSI增加，說(shuō)明SSI可以有效地反映傷害-鎮(zhèn)痛之間的平衡關(guān)系，但兩組SSI降幅不等，其可能的原因是在控制其他變量(如最低肺泡氣有效濃度、反應(yīng)熵、狀態(tài)熵等)恒定的條件下，心率不同導(dǎo)致SSI降幅不等，心臟搏動(dòng)間期是構(gòu)成SSI的兩個(gè)變量之一，說(shuō)明分析SSI改變的原因時(shí)，還應(yīng)考慮麻醉藥物對(duì)心率的影響[11]。

Ilies等[12]研究發(fā)現(xiàn)，椎管內(nèi)麻醉時(shí)SSI指數(shù)高于全麻對(duì)照組，無(wú)法反映傷害性刺激-抗傷害性刺激之間的平衡，可能是由于心理應(yīng)激刺激交感神經(jīng)所致，當(dāng)椎管內(nèi)麻醉配合適當(dāng)鎮(zhèn)靜藥物時(shí)SSI可降低至基線水平。因此，SSI應(yīng)用于椎管內(nèi)麻醉的應(yīng)激監(jiān)測(cè)不夠準(zhǔn)確。

SSI不僅可以反映術(shù)中傷害性刺激與鎮(zhèn)痛藥物的關(guān)系，還能反映應(yīng)激激素的水平。雖然麻醉開(kāi)始前SSI與應(yīng)激激素關(guān)系不明顯，但在其他時(shí)間點(diǎn)，如插管時(shí)、手術(shù)開(kāi)始時(shí)、手術(shù)開(kāi)始后15 min，SSI可以良好地反映應(yīng)激激素水平，甚至能精確而特異地反映血中促皮質(zhì)激素釋放激素水平[13]。

1.2.2末梢灌注指數(shù) 末梢灌注指數(shù)是一項(xiàng)新的監(jiān)測(cè)麻醉鎮(zhèn)痛深度的定量分析儀器，將指(趾)脈搏血氧飽和度探頭采集到的容積波形通過(guò)數(shù)學(xué)方法處理得到1～100的指數(shù)，即數(shù)量化的容積波，能有效地監(jiān)測(cè)麻醉手術(shù)過(guò)程中傷害行刺激的強(qiáng)度。末梢灌注指數(shù)通過(guò)脈搏氧飽和度能實(shí)時(shí)、無(wú)創(chuàng)、連續(xù)地監(jiān)測(cè)由應(yīng)激引起的交感神經(jīng)興奮所至的末梢灌注變化，傷害性刺激引起機(jī)體交感神經(jīng)張力改變，進(jìn)而引發(fā)心血管應(yīng)激反應(yīng)，機(jī)體的末梢小動(dòng)脈即因交感縮血管纖維張力增高而產(chǎn)生收縮，血流灌注減少。末梢灌注指數(shù)改變與應(yīng)激引起的血壓改變存在較好的相關(guān)性，對(duì)應(yīng)激引起的血壓改變有預(yù)測(cè)作用，間接反映血中去甲腎上腺素的水平[14]。末梢灌注指數(shù)敏感性較高，但監(jiān)測(cè)數(shù)值不穩(wěn)定，特異性較差，其準(zhǔn)確性易受體溫變化、監(jiān)測(cè)探頭放置部位改變、手術(shù)電刀刺激、血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行性改變等因素的干擾[15]。

2 術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控

2.1全麻 全麻時(shí)應(yīng)用的麻醉藥物包括吸入麻醉藥、靜脈鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥和肌松藥等。單純吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥不能有效地減輕手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)和心肌缺血的發(fā)生，其可能的原因是這些藥物雖然可抑制大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)和下丘腦傷害性刺激信號(hào)對(duì)大腦的傳導(dǎo)，但不能有效地阻斷手術(shù)區(qū)域向交感神經(jīng)低級(jí)中樞傳遞傷害性刺激信號(hào)，致使交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，兒茶酚胺分泌增加。僅通過(guò)提高吸入麻醉藥濃度和靜脈麻醉藥劑量來(lái)抑制應(yīng)激反應(yīng)有很大的局限性，而且大劑量藥物產(chǎn)生的心肌抑制和擴(kuò)張血管作用容易引起血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，對(duì)于某些患者甚至有加重心肌缺血的危險(xiǎn)性，因此單純依靠加深鎮(zhèn)靜深度減少應(yīng)激反應(yīng)作用有限，需要配合有效的鎮(zhèn)痛才能獲得較好的抑制效果。

阿片藥物能有效地控制術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，因?yàn)榘⑵愇镔|(zhì)不僅能抑制應(yīng)激引起的神經(jīng)內(nèi)分泌和自主反應(yīng)，在非應(yīng)激狀態(tài)時(shí)也能刺激相應(yīng)受體產(chǎn)生抑制作用，其另一個(gè)明顯特征是通過(guò)鈍化疼痛的感覺(jué)部分發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，故阿片肽通過(guò)抑制生理反應(yīng)、穩(wěn)定緊張激動(dòng)情緒抑制應(yīng)激[16]。

α2腎上腺素受體激動(dòng)劑——右美托咪定是一種新型鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感活性的藥物，其可作用于腦和脊髓α2受體抑制神經(jīng)元放電，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性的效應(yīng)，具有神經(jīng)保護(hù)作用，術(shù)中應(yīng)用可抑制應(yīng)激狀態(tài)下交感神經(jīng)的過(guò)度興奮，顯著降低血漿去甲腎上腺素的濃度，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[17]。Sulaiman等[18]發(fā)現(xiàn)麻醉誘導(dǎo)前給予右美托咪定能有效地抑制插管引起的交感神經(jīng)反射，對(duì)使用β受體阻滯劑的患者依然有效。

2.2硬膜外麻醉 硬膜外麻醉可完全阻斷下腹部手術(shù)臍以下手術(shù)部位的傷害性信號(hào)向中樞的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制內(nèi)分泌及代謝反應(yīng)[19]，但對(duì)于上腹部或胸外科手術(shù)上腹部手術(shù)硬膜外阻滯雖然能夠達(dá)到有效鎮(zhèn)痛，但不能抑制手術(shù)刺激引起的血糖及皮質(zhì)醇濃度的升高，其原因可能是硬膜外阻滯不能完全阻斷來(lái)自上腹部、胸部的傳入神經(jīng)沖動(dòng)，因而不能完全阻滯手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)[20]。

2.3硬膜外與全麻聯(lián)合 上腹部手術(shù)時(shí)，硬膜外阻滯只能部分阻斷手術(shù)刺激引起的傷害性信號(hào)向中樞的轉(zhuǎn)導(dǎo)，因而麻醉效果不夠滿意。全麻只能抑制下丘腦對(duì)大腦皮質(zhì)的投射系統(tǒng)或大腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)，也不能有效阻斷手術(shù)區(qū)域的傷害性刺激向中樞的傳遞，僅部分抑制迷走神經(jīng)引起的應(yīng)激反應(yīng)。因此,將兩種麻醉方式聯(lián)合應(yīng)用，可以取長(zhǎng)補(bǔ)短以達(dá)到有效地抑制應(yīng)激反應(yīng)的效果。研究顯示，硬膜外麻醉復(fù)合全麻(試驗(yàn)組)下行食管癌根治術(shù)，術(shù)后硬膜外麻醉鎮(zhèn)痛與嗎啡靜脈鎮(zhèn)痛(對(duì)照組)相比，鎮(zhèn)痛效果更加完善、阿片類鎮(zhèn)痛藥物用量減少，試驗(yàn)組血漿兒茶酚胺水平比對(duì)照組低，但兩組血漿皮質(zhì)醇、促皮質(zhì)激素釋放激素水平無(wú)明顯差異，雖然阻斷傷害性刺激傳入進(jìn)而降低交感神經(jīng)興奮性，但心理應(yīng)激、免疫功能等仍然發(fā)揮著調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平、激素分泌釋放水平的作用[21]。在腎臟移植手術(shù)中，復(fù)合麻醉組術(shù)后血糖水平、胰島素水平、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)評(píng)分均低于單純?nèi)榻M，并且可降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、縮短患者住院時(shí)間[22]。因此，硬膜外麻醉與全麻的復(fù)合應(yīng)用可以有效地抑制手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，有利于患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸。

3 小 結(jié)

應(yīng)激反應(yīng)可提高機(jī)體對(duì)內(nèi)外環(huán)境的適應(yīng)能力，是機(jī)體的一種重要防御機(jī)制，手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)是外科手術(shù)引起的全身應(yīng)激反應(yīng)的一部分，在此過(guò)程中機(jī)體發(fā)生一系列神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫、血流動(dòng)力學(xué)的改變。盡管手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的劇烈程度和持續(xù)時(shí)間與外科刺激的大小有關(guān)，其他因素也能影響應(yīng)激反應(yīng)的波及范圍和嚴(yán)重程度，但手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)影響患者術(shù)后恢復(fù)及轉(zhuǎn)歸，因此加強(qiáng)術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和調(diào)控十分必要。

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