胡平方 謝渭芬

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院消化內(nèi)科(200003)

門靜脈高壓概念最早在1928年由McIndoe提出，隨后Thompson于1937年在腹腔手術(shù)過程中首次對門靜脈壓力進行了測定。所謂門靜脈高壓癥(portal hypertension)是指門靜脈系統(tǒng)血流受阻和(或)血流量增加，導(dǎo)致門靜脈及其屬支血管內(nèi)靜水壓持續(xù)升高。門靜脈壓力超過正常值5～10 mm Hg(0.65～1.30 kPa)或肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)超過5 mm Hg就可診斷為門靜脈高壓癥。肝硬化是門靜脈高壓癥最常見的原因，而食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓癥最嚴重的并發(fā)癥，6周內(nèi)死亡率高達20%[1]。門靜脈高壓性出血的預(yù)防和治療手段主要包括外科手術(shù)、藥物、內(nèi)鏡、介入治療等。

一、外科門體分流和斷流術(shù)

早在1877年，俄國外科醫(yī)生Nicolai Eck就曾在犬身上成功進行了門腔分流術(shù)(Eck瘺)。隨后，Pavlov發(fā)現(xiàn)Eck瘺術(shù)后可導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)精神紊亂(即肝性腦病)而一度使分流術(shù)停滯不前。由于認識到分流術(shù)后肝性腦病的發(fā)生可以通過控制飲食中蛋白的攝入而得到控制，1945年Whipple團隊又重新將門體分流術(shù)應(yīng)用于臨床門靜脈高壓性出血的治療。遺憾的是，盡管分流術(shù)可有效控制出血，肝功能衰竭和肝性腦病的發(fā)生率卻顯著增加。后來的研究表明，分流術(shù)較非手術(shù)治療并無明顯優(yōu)勢，患者死亡風(fēng)險由因出血死亡轉(zhuǎn)為因肝功能衰竭而死亡。此后，許多外科醫(yī)師致力于各種改良分流術(shù)，以期在減輕門靜脈高壓的同時保證肝臟血供。但總體而言，“魚與熊掌”難以兼得，分流術(shù)僅適用于部分反復(fù)出血而肝功能相對較好的患者；對藥物和內(nèi)鏡治療無法控制的出血或早期再出血(24 h內(nèi))，HVPG>20 mm Hg但肝功能為Child-Pugh A級者，也可考慮行急診分流手術(shù)。該方法不適合用于門靜脈高壓性出血的一級預(yù)防[2]。

1967年埃及學(xué)者Hassab開始施行脾切+賁門周圍血管離斷術(shù)(Hassab術(shù))，該方法是目前國內(nèi)治療門靜脈高壓性出血的主流術(shù)式，主要適用于明顯脾功能亢進，合并重度食管胃靜脈曲張并有明顯出血傾向，且肝功能代償良好的患者。與分流術(shù)相比，斷流術(shù)對患者打擊相對較小，且能達到即刻止血的目的，因此斷流術(shù)也是門靜脈高壓性出血的主要急診手術(shù)方式。而對于肝功能Child-Pugh C級患者，由于手術(shù)死亡率超過50%，決定手術(shù)時應(yīng)極為慎重。

在過去二三十年間，藥物、內(nèi)鏡和介入治療發(fā)展迅猛，其預(yù)防和治療門靜脈高壓性出血的療效確切且并發(fā)癥相對較少，因而外科分流術(shù)和斷流術(shù)的應(yīng)用已逐漸減少，門靜脈高壓性出血的防治在內(nèi)鏡和介入治療比較成熟的醫(yī)院已由外科治療為主逐漸進入內(nèi)科治療為主的時代。

二、非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta-blocker, NSBB)

NSBB包括普萘洛爾(propranolol,商品名：心得安)、納多洛爾(nadolol,商品名：羥萘心安)和噻嗎洛爾(timolol, 商品名：噻嗎心安)。自1980年Lebrec率先使用普萘洛爾治療門靜脈高壓性出血以來，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，普萘洛爾可使出血率降低約50%，且具有價廉、使用方便等優(yōu)點，并能預(yù)防門靜脈高壓性出血、腹水和自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)等肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生，是靜脈曲張出血一級預(yù)防和二級預(yù)防的主要藥物。但普萘洛爾等NSBB在使用過程中有諸多問題值得關(guān)注：①療效評價指標難以推廣：評價普萘洛爾長期療效的主要指標是HVPG，只有當HVPG降低至12 mm Hg以下或較基礎(chǔ)HVPG值降低20%以上時，普萘洛爾才能有效預(yù)防靜脈曲張出血[3]。由于HVPG檢測為有創(chuàng)檢查，且操作過程相對繁瑣，目前國內(nèi)開展HVPG檢測的單位甚少。臨床上常以基礎(chǔ)心率下降來調(diào)整普萘洛爾劑量，一般建議使靜息心率下降到基礎(chǔ)心率的75%或靜息心率達55～60次/min(此時患者心率不應(yīng)低于55次/min或收縮壓不低于90 mm Hg)。然而，心率的下降與HVPG下降并不平行。有學(xué)者建議普萘洛爾使用前以及使用1～2個月后應(yīng)測定HVPG，以此判斷那些可能從NSBB使用中獲益的患者；對于那些無反應(yīng)者，由于獲益甚微，建議停止使用NSBB。②治療劑量不規(guī)范：普萘洛爾治療起始劑量為10 mg，每日2次，如患者無特殊不適可逐漸增加劑量，每3～5 d增加10 mg，直至最大耐受劑量。但患者對NSBB的反應(yīng)性個體差異很大，臨床使用過程中常難以達到有效劑量。③患者依從性較差：盡管普萘洛爾不良反應(yīng)相對較少，但仍有部分患者有頭暈、乏力、氣促、陽痿、睡眠障礙等癥狀。雖然多數(shù)不良反應(yīng)并不嚴重，但會使應(yīng)用劑量減少甚至停藥。有報道指出，10%～15%的患者在出現(xiàn)不良反應(yīng)后中斷治療[4]。而突然中止普萘洛爾的使用會增加出血的風(fēng)險；間斷使用NSBB較從不使用普萘洛爾對患者帶來的壞處更多。因此，在服用普萘洛爾之前應(yīng)對患者充分說明藥物不良反應(yīng)和停藥風(fēng)險等，以此來減少患者自行停藥后所帶來的后果。④適用患者的選擇：大多數(shù)研究表明，普萘洛爾等NSBB可降低門靜脈壓力，延緩靜脈曲張的進展過程[4-5]。但對于輕度靜脈曲張者，盡管NSBB可降低出血的發(fā)生率，但對生存率卻無顯著影響。因此，目前主張NSBB一級預(yù)防僅用于有中度或重度靜脈曲張破裂出血傾向的患者，即伴有中、重度靜脈曲張的Child-Pugh A級，或伴有任何程度靜脈曲張的Child-Pugh B級或C級患者。⑤安全性需進一步關(guān)注：研究[6]發(fā)現(xiàn)，肝硬化頑固性腹水患者使用普萘洛爾后，其中位生存時間為5個月，而不使用普萘洛爾者可達20個月。此外，有報道[7]顯示，應(yīng)用普萘洛爾可導(dǎo)致肝硬化頑固性腹水患者大量放腹水后出現(xiàn)循環(huán)衰竭(paracentesis-induced circulatory dysfunction, PICD)。因此，肝硬化頑固性腹水患者應(yīng)禁用普萘洛爾。在今后研究中，應(yīng)進一步確定NSBB適用人群，以提高預(yù)防出血的療效并降低并發(fā)癥。

近年來，具有擴血管作用的新型β受體阻滯劑，如卡維地洛(carvedilol)、尼普地洛(nipradilol)等在臨床中的應(yīng)用得到了越來越多的關(guān)注。新型β受體阻滯劑除具有較強的非選擇性β受體阻滯的作用外，還具有較弱的抗α腎上腺素能作用，可舒張外周血管。一項隨機雙盲對照研究[8]表明，在預(yù)防靜脈曲張出血方面，卡維地洛優(yōu)于普萘洛爾；與內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic esophageal varix ligation, EVL)相比，卡維地洛也優(yōu)于EVL(10%對23%)。但卡維地洛使用時間和經(jīng)驗遠不及普萘洛爾，其長期療效以及安全性尚有待進一步觀察。

隨著疾病的進展，肝硬化患者必將出現(xiàn)門靜脈高壓，形成食管胃靜脈曲張。曾有研究表明，噻嗎洛爾可降低肝硬化患者的門靜脈壓力，尤其是早期不伴有靜脈曲張的患者，其HVPG下降更為顯著，因而曾寄希望其能用于肝硬化靜脈曲張形成的預(yù)防(初級前預(yù)防)。然而，隨后大規(guī)模臨床研究[9]發(fā)現(xiàn)，噻嗎洛爾非但不能預(yù)防靜脈曲張形成，反而高達18%的患者出現(xiàn)諸如心動過緩、乏力、氣短、暈厥等嚴重不良反應(yīng)。因此，迄今為止尚無藥物可用于肝硬化靜脈曲張形成的預(yù)防。研發(fā)可預(yù)防靜脈曲張發(fā)生和發(fā)展的藥物是今后亟待開展的課題。

三、治療門靜脈高壓性出血的藥物

血管加壓素(vasopressin, VP)、生長抑素(somatostatin, SST)及其類似物、特利加壓素(terlipressin, TP)等均為內(nèi)臟血管收縮劑，可減少門靜脈血流和壓力，已相繼用于治療門靜脈高壓性出血。VP在治療急性靜脈曲張破裂出血方面療效確切且價格便宜，曾是我國治療門靜脈高壓性出血的主要藥物，其不足之處在于不良反應(yīng)多，包括誘發(fā)冠脈痙攣、血栓形成、高血壓、心肌梗死等嚴重心腦血管并發(fā)癥，目前已多被SST及其類似物取代，多作為SST類藥物治療效果不佳時的聯(lián)合用藥。為減少致命性不良反應(yīng)，臨床上使用VP時常與硝酸酯類藥物合用。

SST于1978年首次用于治療門靜脈高壓性出血。作為新一代降低門靜脈壓力的藥物，SST具有療效確切、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，為臨床醫(yī)師治療門靜脈高壓性出血提供了極大的便利。SST治療靜脈曲張破裂出血48 h止血率高達85%～90%，6周止血率也達73%以上。若SST常規(guī)劑量(250 μg/h)不能控制出血，可將劑量增至500 μg/h，有望進一步提高止血率，降低死亡率，且無明顯不良反應(yīng)。值得注意的是，SST半衰期短(約1～3 min)，為確保療效，用藥初期重復(fù)給予沖擊劑量250 μg緩慢推注2～3次，可提高止血率；最好使用輸液泵用藥，以保證用藥劑量穩(wěn)定；如兩次輸液給藥間隔大于3～5 min，應(yīng)重新靜脈推注250 μg，以確保給藥的連續(xù)性。人工合成SST類似物包括奧曲肽(octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)以及伐普肽(vapreotide)，其半衰期較SST長，與SST相比療效以及安全性無顯著差異。奧曲肽皮下注射后30 min可達峰值濃度，血漿半衰期為90～120 min，靜脈注射半衰期稍短。奧曲肽治療急性食管胃靜脈曲張破裂出血時，一般建議采用靜脈注射，首劑50 μg靜脈注射，而后以25 μg/h的速度持續(xù)靜脈滴注，或每隔6～8 h靜脈注射100 μg，總量一般為400～600 μg/d，最大時總量可達1 200 μg/d。

TP是一種新型的人工合成的長效VP，其不良反應(yīng)較VP明顯減小。目前研究認為TP控制急性門靜脈高壓性出血方面的療效與SST類似物相當，但優(yōu)于VP，且無明顯不良反應(yīng)[10]。

總體而言，新型藥物治療在控制急性出血、早期再發(fā)出血以及生存率方面與內(nèi)鏡下治療近似，但藥物治療并發(fā)癥少，且使用方便，無需特殊技術(shù)和設(shè)備。因此，SST及其類似物是目前治療急性食管胃靜脈曲張破裂出血的主要和首選藥物。此外，該類藥物還可有效預(yù)防內(nèi)鏡治療后HVPG的升高，提高內(nèi)鏡治療的成功率。然而，這類藥物不能長期用于預(yù)防食管胃靜脈曲張再出血。

四、內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡治療包括EVL、內(nèi)鏡下硬化劑治療(endoscopic variceal sclerotherapy, EVS)及組織黏合劑注射治療等。早在1939年Crafoord 和Frenckner就首先報道EVS治療食管靜脈曲張破裂出血，但直到70年代EVS才被推到一線治療，其急性出血止血率>90%。1986年Stiegmann首先利用EVL治療食管靜脈曲張，其急性出血止血率為90%～95%，與EVS療效相當。研究表明，內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療優(yōu)于單獨應(yīng)用藥物治療，而延遲內(nèi)鏡檢查(15 h后)是急性門靜脈高壓性出血患者院內(nèi)死亡的危險因素[11]。因此，臨床實踐中，對門靜脈高壓性出血應(yīng)立即予SST等藥物治療，并盡快實施內(nèi)鏡下檢查和治療。血管活性藥物加內(nèi)鏡治療是各指南、共識明確的一線治療措施[1-2]。

內(nèi)鏡治療在預(yù)防靜脈曲張再出血中的地位也很明確。值得一提的是，內(nèi)鏡聯(lián)合NSBB較單一內(nèi)鏡治療具有更好的預(yù)防再出血的療效，是預(yù)防靜脈曲張再出血的最佳選擇。但內(nèi)鏡治療在初級預(yù)防中的作用仍有諸多爭議。有研究認為，EVS可有效預(yù)防食管靜脈曲張初次出血，但有研究表明EVS治療并不能使患者從中獲益。因此，目前關(guān)于EVS是否能用于食管靜脈曲張出血的一級預(yù)防還有待進一步研究證實。EVL在門靜脈高壓性出血一級預(yù)防中的療效確切，但生存率與NSBB相比無顯著差異。EVL的不良反應(yīng)較NSBB低。但與NSBB相比，EVL需反復(fù)多次內(nèi)鏡下操作，費用較高，且需要具有一定內(nèi)鏡技術(shù)基礎(chǔ)的人員來操作。因此，目前指南仍推薦NSBB作為一級預(yù)防的首選，當患者存在NSBB使用禁忌或不能耐受時，則可考慮行EVL。對于胃底靜脈曲張出血一級預(yù)防以及再出血預(yù)防，多項隨機對照研究[12-13]結(jié)果均顯示，組織黏合劑注射優(yōu)于NSBB。

EVS有靜脈內(nèi)注射和靜脈旁黏膜下注射兩種方法，其并發(fā)癥大多與血管旁注射有關(guān)。國內(nèi)程留芳教授等主張硬化劑少點、較大劑量、快速靜脈內(nèi)注射，有助于減少其并發(fā)癥。盡管許多研究認為，EVL預(yù)防再出血的療效優(yōu)于EVS，且前者不良反應(yīng)以及治療次數(shù)均較少，但過于粗大的食管靜脈曲張和以胃底為主的食管胃靜脈曲張不適合行EVL治療，而過小靜脈曲張又難以行EVL治療。此外，EVL后靜脈曲張復(fù)發(fā)較快。因此，具體治療方法的選擇，應(yīng)結(jié)合醫(yī)院具體條件、醫(yī)師經(jīng)驗和患者病情綜合考慮，有條件時也可選擇聯(lián)合應(yīng)用不同的內(nèi)鏡治療方法。

五、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)

1969年Rosch首次提出TIPS的概念。1988年Rossle等應(yīng)用TIPS成功救治一例門靜脈高壓性出血患者。此后，TIPS被用于門靜脈高壓性出血和頑固性腹水的治療。毫無疑問，TIPS可顯著降低門靜脈壓力，對靜脈曲張破裂出血的即刻止血成功率可達90%以上。但TIPS術(shù)后存在的主要問題是重度肝性腦病增加、肝功能衰竭和支架阻塞，長期以來僅作為急性門靜脈高壓性出血及其預(yù)防的二線治療。目前指南均不建議用于出血的一級預(yù)防，多作為急性出血藥物和內(nèi)鏡治療無效的補救方案。

近年來，隨著支架技術(shù)不斷改善，尤其是覆膜支架日臻成熟，TIPS術(shù)后支架堵塞等并發(fā)癥明顯減少。國內(nèi)新近發(fā)表的一項前瞻性隨機對照研究[14]結(jié)果顯示，覆膜支架TIPS術(shù)后3年支架堵塞率為20.7%，3年再發(fā)出血率為17.0%。此外，TIPS聯(lián)合靜脈曲張栓塞術(shù)治療較單獨TIPS治療能進一步降低半年內(nèi)支架堵塞率和再發(fā)出血率。2010年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項多中心隨機雙盲對照試驗[15]，共納入63例肝硬化急性靜脈曲張出血的Child-Pugh C級或B級伴有內(nèi)鏡下活動性出血的患者，隨機分成藥物聯(lián)合內(nèi)鏡組(31例)和早期TIPS組(32例)。在早期TIPS組中，患者在入院后72 h內(nèi)直接應(yīng)用覆膜支架行TIPS治療；而藥物聯(lián)合內(nèi)鏡組首選藥物和內(nèi)鏡，若治療失敗，再行TIPS治療。隨訪16個月后發(fā)現(xiàn)，藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療組45.2%的患者(14/31)發(fā)生再出血或治療失??；而早期TIPS組僅1例發(fā)生再出血或治療失敗(P=0.001)；早期TIPS治療能顯著改善1年生存率(86%對61%)；兩組間嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率(包括肝性腦病、腹水、SBP、肝腎綜合征、感染等)無顯著差異。因此，這一研究有可能改變急性門靜脈高壓性出血的治療策略。對于肝功能失代償?shù)募毙造o脈曲張出血患者，TIPS有望成為一線治療方案。此外，TIPS還可作為肝功能失代償患者肝移植術(shù)前過渡治療的最佳選擇。

經(jīng)球囊導(dǎo)管阻塞下逆行閉塞靜脈曲張術(shù)(BORTO)、脾動脈栓塞術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)肝靜脈曲張栓塞術(shù)(PTVE)等其他介入治療方法近年來也應(yīng)用于食管胃靜脈曲張出血治療，但均有一定的局限性。

總之，半個多世紀以來，門靜脈高壓性出血經(jīng)歷了一個從外科治療為主逐漸向內(nèi)科治療為主的轉(zhuǎn)變過程。盡管外科斷流術(shù)和分流術(shù)可有效控制門靜脈高壓性出血，但由于手術(shù)本身創(chuàng)傷以及術(shù)后肝功能衰竭、肝性腦病等并發(fā)癥，目前大多已被藥物、內(nèi)鏡和介入治療所取代。但對缺乏內(nèi)鏡和介入治療條件且肝功能相對較好的患者，外科治療仍是一個重要的選擇。此外，肝移植術(shù)為終末期肝病和門靜脈高壓性出血提供了一種根治手段。對門靜脈高壓性出血的防治，目前并無萬無一失的標準治療方案，治療方式的選擇應(yīng)根據(jù)醫(yī)師技術(shù)水平和醫(yī)院條件，并結(jié)合患者病情，在權(quán)衡藥物、內(nèi)鏡和介入、外科治療利弊后，采取個體化治療，以使患者得到最安全、經(jīng)濟、有效的防治。

1 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)鏡學(xué)分會. 肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識[J]. 中華肝臟病雜志, 2008, 16 (8): 564-570.

2 Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, et al; Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis[J]. Hepatology, 2007, 46 (3): 922-938.

3 Villanueva C, Aracil C, Colomo A, et al. Acute hemodynamic response to beta-blockers and prediction of long-term outcome in primary prophylaxis of variceal bleeding[J]. Gastroenterology, 2009, 137 (1): 119-128.

4 Merkel C, Marin R, Angeli P, et al; Gruppo Triveneto per l’Ipertensione Portale. A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2004, 127 (2): 476-484.

5 D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach[J]. Semin Liver Dis, 1999, 19 (4): 475-505.

6 Sersté T, Melot C, Francoz C, et al. Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites[J]. Hepatology, 2010, 52 (3): 1017-1022.

7 Beta-blockers cause paracentesis-induced circulatory dysfunction in patients with cirrhosis and refractory ascites: a cross-over study[J]. J Hepatol, 2011, 55 (4): 794-799.

8 Tripathi D, Ferguson JW, Kochar N, et al. Randomized controlled trial of carvedilol versus variceal band ligation for the prevention of the first variceal bleed[J]. Hepatology, 2009, 50 (3): 825-833.

9 Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, et al; Portal Hypertension Collaborative Group. Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis[J]. N Engl J Med, 2005, 353 (21): 2254-2261.

10 Abid S, Jafri W, Hamid S, et al. Terlipressinvs. octreotide in bleeding esophageal varices as an adjuvant therapy with endoscopic band ligation: a randomized double-blind placebo-controlled trial[J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104 (3): 617-623.

11 Hsu YC, Chung CS, Tseng CH, et al. Delayed endoscopy as a risk factor for in-hospital mortality in cirrhotic patients with acute variceal hemorrhage[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2009, 24 (7): 1294-1299.

12 Mishra SR, Chander Sharma B, et al. Endoscopic cyanoacrylate injection versus beta-blocker for secondary prophylaxis of gastric variceal bleed: a randomised controlled trial[J]. Gut, 2010, 59 (6): 729-735.

13 Mishra SR, Sharma BC, Kumar A, et al. Primary prophylaxis of gastric variceal bleeding comparing cyanoacrylate injection and beta-blockers: a randomized controlled trial[J]. J Hepatol, 2011, 54 (6): 1161-1167.

14 Chen S, Li X, Wei B, et al. Recurrent variceal bleeding and shunt patency: prospective randomized controlled trial of transjugular intrahepatic portosystemic shunt alone or combined with coronary vein embolization[J]. Radiology, 2013, 268 (3): 900-906.

15 García-Pagán JC, Caca K, Bureau C, et al; Early TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) Cooperative Study Group. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding[J]. N Engl J Med, 2010, 362 (25): 2370-2379.