劉建鋒 雷建平 鄧群 徐小花 徐華

結(jié)核病治療療程長(zhǎng)，且多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，容易出現(xiàn)藥物性肝損傷。藥物性肝損傷是抗結(jié)核藥物所致的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，常迫使患者停用抗結(jié)核藥并開(kāi)始護(hù)肝治療，導(dǎo)致不規(guī)則抗結(jié)核治療，影響抗結(jié)核治療效果。筆者分析初治肺結(jié)核患者治療過(guò)程中出現(xiàn)藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn)及發(fā)病規(guī)律，對(duì)初治結(jié)核病患者開(kāi)始治療前的前瞻性分析提供參考。

資料和方法

一、臨床資料

我院2011年4月至2012年12月住院治療的1776例初治結(jié)核病患者，對(duì)出現(xiàn)抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷患者169例(發(fā)生率9.52%)的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

二、研究方法

采用回顧性調(diào)查分析的方法，查閱住院病歷，記錄患者一般情況、病史、臨床表現(xiàn)、臨床檢驗(yàn)結(jié)果等。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]

(1)患者有口服肝損傷藥物病史，用藥前肝功能正常，用藥1～8周后出現(xiàn)消化道癥狀、體征或黃疸及過(guò)敏表現(xiàn)，檢查肝功能異常。血清生化檢測(cè)顯示：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>2倍正常上限(upper limits of normal，ULN)或結(jié)合膽紅素(DBIL)>2倍ULN；血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TBIL)同時(shí)升高，且至少一項(xiàng)>2倍ULN[2]。(2)有肝病史或乙型肝炎表面抗原(HbsAg)陽(yáng)性者，用藥前無(wú)癥狀，肝功能正常。(3)停藥后癥狀好轉(zhuǎn)，部分患者服用同一藥物后再次出現(xiàn)肝臟損傷。(4)排除脂肪肝、酒精性肝炎。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 藥物性肝損傷發(fā)生率與患者性別、年齡的關(guān)系

1776例初治結(jié)核病患者中，男1033例，發(fā)生藥物性肝損傷者98例，發(fā)生率9.49%；女743例，發(fā)生藥物性肝損傷者71例，發(fā)生率9.56%，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.0003，P>0.05)。藥物性肝損傷發(fā)生率與患者的年齡相關(guān)，65～歲組患者藥物性肝損傷發(fā)生率與其他兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為8.21和7.71，P值均<0.05)(表1)。

表1 藥物性肝損傷發(fā)生率與年齡的關(guān)系

二、 藥物性肝損傷發(fā)生率與患者是否合并乙型肝炎病毒感染、是否酗酒及血清白蛋白水平的關(guān)系

367例HBsAg陽(yáng)性患者，117例有酗酒史患者、385例血清白蛋白<28 g/L的患者與HbsAg陰性患者、無(wú)酗酒史、血清白蛋白≥28 g/L患者藥物性肝損傷發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為110.11、90.13、122.17，P值均<0.05)(表2)。

三、藥物性肝損傷發(fā)生率與就診時(shí)間、發(fā)熱、服藥時(shí)間及過(guò)敏反應(yīng)之間的關(guān)系

患者發(fā)病后1個(gè)月以上開(kāi)始治療較發(fā)病1個(gè)月內(nèi)即開(kāi)始治療的患者藥物性肝損傷發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.17，P<0.05)；患者發(fā)病后出現(xiàn)發(fā)熱者與未出現(xiàn)發(fā)熱者的藥物性肝損傷比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.27，P<0.05)；患者服藥后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)者與未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)者藥物性肝損傷發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=92.17，P<0.05)(表3)。

四、不同服藥時(shí)間發(fā)生藥物性肝損傷的比較

患者服藥2～8周發(fā)生肝損傷的患者最多，其構(gòu)成比為52.07%，其次為服藥≤2周內(nèi)的患者，服藥≥8周才發(fā)生藥物性肝損傷者只占14.79%，三者間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表4)。

五、不同結(jié)核病類型發(fā)生藥物性肝損傷比較

經(jīng)不同類型結(jié)核病患者藥物性肝損傷發(fā)生率的兩兩比較，結(jié)核性腦膜炎和血行播撒性肺結(jié)核患者藥物性肝損傷發(fā)生率(分別為36.84%和34.78%)高于其他類型結(jié)核病患者；除結(jié)核性腦膜炎和血行播撒性肺結(jié)核患者外，其余類型患者藥物性肝損傷發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。

表2 藥物性肝損傷發(fā)生率與HbsAg、酗酒、血清白蛋白水平的關(guān)系

表3 藥物性肝損傷發(fā)生率與就診時(shí)間、發(fā)熱及過(guò)敏反應(yīng)之間的關(guān)系

表4 169例患者不同服藥時(shí)間發(fā)生藥物性肝損傷比較

表5 169例藥物性肝損傷發(fā)生率與結(jié)核病類型的關(guān)系

六、169例藥物性肝損傷患者合并其他疾病的情況

腦血管病(高血壓病、陳舊性腦梗塞、房顫等)25例，糖尿病22例，精神分裂癥2例，癲癇病3例，惡性腫瘤3例，甲狀腺疾病(亢進(jìn)或低下)5例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎12例，慢性阻塞性肺疾病33例。

七、治療與轉(zhuǎn)歸

出現(xiàn)藥物性肝損傷后立即停用抗結(jié)核藥物或停用部分肝損傷較大的藥物。要求患者臥床休息，進(jìn)食清淡的飲食，補(bǔ)充維生素。根據(jù)患者病情，酌情選用還原性谷胱甘肽、異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸苷制劑或糖皮質(zhì)激素及利膽藥物等對(duì)癥治療。經(jīng)積極治療，169例發(fā)生藥物性肝損傷的初治結(jié)核病患者中116例保肝治療1個(gè)月內(nèi)，肝功能即恢復(fù)到允許再次開(kāi)始抗結(jié)核藥治療(血清生化檢測(cè)顯示：ALT<2倍ULN及DBIL<2倍ULN)，38例保肝治療1個(gè)月以上肝功能恢復(fù)到允許再次開(kāi)始抗結(jié)核治療，繼續(xù)抗結(jié)核治療，取得滿意療效；反復(fù)遷延，多次出現(xiàn)肝功能異常而停止抗結(jié)核治療者5例；出現(xiàn)重癥藥物性肝損傷患者10例，其中2例轉(zhuǎn)外院進(jìn)行血液凈化-人工肝支持治療系統(tǒng)治療。

討 論

抗結(jié)核藥物性肝損傷是指在抗結(jié)核藥物使用過(guò)程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的超敏反應(yīng)所致的病理過(guò)程[2]?？菇Y(jié)核藥物性肝損傷危險(xiǎn)因素非常復(fù)雜[3]，有學(xué)者將藥物性肝損傷分為中毒性肝損傷和變態(tài)反應(yīng)性肝損傷[3-4]，但抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制到現(xiàn)在還是無(wú)法很準(zhǔn)確、清晰地加以解釋[5]。有文獻(xiàn)報(bào)道多藥聯(lián)合高效抗結(jié)核治療至藥物性肝損傷的發(fā)生率高達(dá)17.2%～25.0%[6]，本回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)初治結(jié)核病患者抗結(jié)核治療，藥物性肝損傷發(fā)生率為9.52%，低于文獻(xiàn)報(bào)道，考慮與患者及醫(yī)生在開(kāi)始抗結(jié)核治療都比較重視，治療較為規(guī)范，檢查及時(shí)等相關(guān)，但發(fā)生率仍較高，高于李潤(rùn)澤[7]報(bào)道的8.13%的發(fā)生率。醫(yī)生及患者均應(yīng)高度重視，治療過(guò)程中互相配合，積極溝通，降低藥物性肝損傷的發(fā)生率。

本組對(duì)1776例初治結(jié)核病患者抗結(jié)核治療后，出現(xiàn)藥物性肝損傷的169例患者進(jìn)行回顧性分析。發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷的發(fā)生與患者性別無(wú)明顯相關(guān)性；HbsAg陽(yáng)性者抗結(jié)核治療后出現(xiàn)藥物性肝損傷的發(fā)生率較陰性者明顯升高；藥物性肝損傷患者的年齡分析發(fā)現(xiàn)18歲以下及65歲以上者出現(xiàn)藥物性肝損傷的概率高于中間年齡段的患者。有文獻(xiàn)報(bào)道抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷最常發(fā)生在服用杭結(jié)核藥物3個(gè)月內(nèi)，分別在1～2周和2個(gè)月左右出現(xiàn)高峰[8]。本研究發(fā)現(xiàn)患者多在服藥2～8周內(nèi)出現(xiàn)藥物性肝損傷，可能與此期間患者口服藥物較多，且藥物在患者體內(nèi)蓄積達(dá)到一定程度，容易產(chǎn)生中毒反應(yīng)有關(guān)；服藥2周內(nèi)出現(xiàn)藥物性肝損傷患者例數(shù)次之，可能此期處于接觸新藥物后超敏反應(yīng)期；而8周以后出現(xiàn)藥物性肝損傷的患者最少，可能與患者此時(shí)期服藥已明顯減少，且接觸藥物時(shí)間已足夠長(zhǎng)，患者已逐漸耐受藥物有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)各種常見(jiàn)類型結(jié)核病出現(xiàn)藥物性肝損傷患者中，以血行播散性肺結(jié)核及腹腔結(jié)核出現(xiàn)藥物性肝炎的發(fā)生率最高，可能與血行播散性肺結(jié)核引起多器官結(jié)核病，尤其侵犯肝臟后，肝結(jié)核本身引起肝細(xì)胞壞死變性，同時(shí)也與血行播散性肺結(jié)核使用藥物劑量較大、種類較多相關(guān)；腹腔結(jié)核本身亦可能合并肝臟結(jié)核，且腹腔結(jié)核使用抗結(jié)核藥亦種類多、劑量偏大，因此更易出現(xiàn)藥物性肝損傷；原發(fā)性肺結(jié)核患者出現(xiàn)藥物性肝損傷比例亦較高，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本組患者例數(shù)較少有關(guān)?；颊呖菇Y(jié)核治療前血白蛋白低于28 g/L者出現(xiàn)藥物性肝損傷的明顯增加，可能因?yàn)榛颊甙椎鞍捉档秃笈c藥物及其代謝產(chǎn)物結(jié)合減少至使血中游離的藥物及其代謝產(chǎn)物增多，造成藥物性肝損傷發(fā)生率增加?；颊咧委熐俺霈F(xiàn)過(guò)發(fā)熱者出現(xiàn)藥物性肝炎的概率較未發(fā)熱者高，考慮可能是患者出現(xiàn)發(fā)熱后消耗增加，加之患者本身發(fā)熱后進(jìn)食減少均導(dǎo)致機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、體質(zhì)惡化?；颊甙l(fā)病1個(gè)月后開(kāi)始治療較發(fā)病1個(gè)月內(nèi)即開(kāi)始治療的患者更易發(fā)生藥物性肝損傷，可能與患者治療不及時(shí)導(dǎo)致病情逐漸加重相關(guān)，因此臨床上應(yīng)主張?jiān)绨l(fā)現(xiàn)、早治療?；颊唛_(kāi)始抗結(jié)核治療后出現(xiàn)藥物過(guò)敏反應(yīng)后出現(xiàn)藥物性肝損傷的概率明顯增加，考慮與藥物過(guò)敏本身就可以合并肝臟損傷相關(guān)。有酗酒史者藥物性肝炎發(fā)生率較無(wú)酗酒史者明顯增高。

綜上所述，藥物性肝損傷的發(fā)生與患者有無(wú)HbsAg陽(yáng)性、有無(wú)酗酒史、有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)、有無(wú)發(fā)熱、有無(wú)低蛋白血癥均密切相關(guān)；藥物性肝損傷的發(fā)生與患者服藥時(shí)間、發(fā)病至診治時(shí)間及患者自己的年齡均相關(guān)。

出現(xiàn)藥物性肝損傷后，經(jīng)停用抗結(jié)核藥物及對(duì)肝功能損傷較大的藥物，注意營(yíng)養(yǎng)休息，加用相關(guān)治療后，大部分能恢復(fù)正常，但其中仍有0.40%～1.50%的患者因?yàn)閲?yán)重肝損傷而死亡[9]；且出現(xiàn)藥物性肝損傷后往往造成患者不規(guī)則治療，影響療效，因此對(duì)抗結(jié)核治療過(guò)程中藥物性肝炎的預(yù)防尤為重要[3]，對(duì)具有上述容易導(dǎo)致藥物性肝損傷出現(xiàn)的相關(guān)因素的患者，如年老體弱、合并HBsAg陽(yáng)性、病程長(zhǎng)、病情重、有酗酒史、有營(yíng)養(yǎng)不良等患者，開(kāi)始抗結(jié)核治療前應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，抗結(jié)核治療應(yīng)盡量選用對(duì)肝臟損傷小的藥物；治療8周內(nèi)勤查肝功能，及時(shí)了解肝功能變化，隨時(shí)調(diào)整治療，可以考慮預(yù)防性護(hù)肝治療，做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)，降低藥物性肝炎的發(fā)生率，保證患者規(guī)則治療，完成療程，提高結(jié)核病的治愈率。

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