劉相德

美國內(nèi)布拉斯加大學醫(yī)學中心呼吸與重癥病科，美國內(nèi)布拉斯加州奧馬哈市 68198-5910

近10年來，重癥醫(yī)學臨床隨機對照試驗方面的研究使急重癥治療有了很大進展。尤其是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和膿毒癥的治療，以及其他重癥患者的支持治療(包括鎮(zhèn)靜藥和胰島素應(yīng)用等)方面的研究較多。多中心協(xié)同進行的隨機臨床對照試驗研究結(jié)果表明，一些傳統(tǒng)的治療方法已經(jīng)不再適用于急重癥患者臨床治療。比如肺動脈導(dǎo)管已經(jīng)不再適用于ARDS，垂體后葉素不再是膿毒癥性休克的一線治療藥物。本文就近年來的急重癥治療方面的治療進展作一綜述。

1 ARDS患者輸液量的控制[1,2]

1.1 新觀點 (1)對于ARDS患者，控制輸液量的治療效果比非限量輸液的效果好。(2)對于ARDS患者，不需要做肺動脈導(dǎo)管，肺動脈導(dǎo)管后的并發(fā)癥高于中央靜脈導(dǎo)管。

1.2 相關(guān)臨床試驗

1.2.1 限制輸液量優(yōu)于不限制輸液量法 隨機分組前，患者已經(jīng)給予輸液治療，平均輸液量已達到或超過2 700 mL。分組后，限制輸液組輸液量平均減少了(136 ± 491) mL，不限制組為(6 992±502)mL，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。兩組間60 d病死率差異無統(tǒng)計學意義(限制組25.5%，非限制組28.4%，P=0.30)。但是，限制輸液組的氧合指數(shù)(oxygenation indices)和肺損傷記分(lung injury scores)優(yōu)于非限制組，限制輸液組不用呼吸機的天數(shù)[ventilator-free days，(14.5±0.5) d 與 (12.1±0.5) d；P=0.000 2]和不進 ICU 的天數(shù)[ICU-free days,(13.4±0.4) d 與 (11.2±0.4) d,P=0.000 3]均優(yōu)于非限制輸液組。 盡管限制輸液組的心臟指數(shù)和平均動脈壓稍低于非限制組，但兩組休克發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

更重要的是，限制輸液組肺外的多器官衰竭發(fā)生率沒有增加。盡管血清肌酐和血尿素氮水平略高于非限制組，兩組腎衰的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(限制輸液組為10%，非限制組為 14%，P=0.064 2)。

1.2.2 肺動脈導(dǎo)管無優(yōu)勢 肺動脈導(dǎo)管組和中央靜脈導(dǎo)管組的病死率比較差異無統(tǒng)計學意義。但是，肺動脈導(dǎo)管組ICU滯留時間比中央靜脈組長0.2 d，而且，非致命性的心律失常發(fā)生率是后者的2倍。

2 ARDS患者激素治療[3,4]

2.1 新觀點 (1)對個別ARDS患者，延長應(yīng)用激素有可能提高氧合效果，并有助于盡早脫離呼吸機；(2)在ARDS治療中，激素應(yīng)用時機比較重要，過遲應(yīng)用(ARDS確診14 d后開始)有可能增加病死率。(3)對于早期應(yīng)用激素治療ARDS(確診ARDS后7 d內(nèi))仍有爭議。

2.2 相關(guān)臨床試驗

2.2.1 激素不能降低病死率 兩組60 d病死率比較差異無統(tǒng)計學意義。甲基潑尼松龍組29.2% (95%CI=20.8%～39.4%)；安慰劑組28.6% (95%CI=20.3%～38.6%，P=1.0)。兩組180 d病死率比較差異亦無統(tǒng)計學意義 (31.5% 與 31.9%,P=1.0)。

ARDS診斷后7～13 d內(nèi)被隨機分組的患者，激素治療組的60和180 d病死率均低于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計學意義(60 d為 27% 與 36%,P=0.26;180 d為 27% 與 39%,P=0.14)。

然而，ARDS診斷14 d后進入隨機分組并接受激素治療的結(jié)果表明，激素治療組60 d和180 d病死率均明顯高于安慰劑組(60 d為35% 與 8%,P=0.02;180 d為44% 與 12%,P=0.01)。

2.2.2 激素治療組第二類指標改善稍優(yōu)于對照組 治療28 d時，甲基潑尼松龍組不用呼吸機的天數(shù)(ventilator-free days)長于對照組[(11.2±9.4)d 與 (6.8±8.5)d,P<0.001)];沒有并發(fā)休克天數(shù)(shock-free days)長于對照組[(20.7±8.9)d與(17.9±10.2)d,P=0.04];不進ICU天數(shù)(ICU-freedays)也長于對照組[(8.9±8.2) d與(6.7±7.8)d,P=0.02]。同樣，激素組的肺生理指數(shù)的改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。

3 機械通氣中鎮(zhèn)靜[5-8]

ICU患者常用鎮(zhèn)靜藥。但是，有關(guān)鎮(zhèn)靜藥對于患者治療效果方面的臨床研究很少。

3.1 新觀點 (1)機械通氣患者每日喚醒是安全的。(2)機械通氣患者盡早終止鎮(zhèn)靜藥，有助于縮短機械通氣依賴時間。

3.2 相關(guān)臨床試驗

3.2.1 試驗設(shè)計 試驗設(shè)計為多中心，隨機對照臨床試驗。入選336例患者，至少需要12 h以上的機械通氣，并應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑。其中168例為鎮(zhèn)靜藥中斷組，即每日試著中斷鎮(zhèn)靜藥后，臨床評價其能否進行自主呼吸；另168例為對照組，只做臨床評價其能否進行自主呼吸。鎮(zhèn)靜藥中斷組患者如果“自主呼吸臨床評價”不能達標，繼續(xù)用鎮(zhèn)靜藥，但是其劑量較前減半。如果有如下表現(xiàn)中任何一項，即為“自主呼吸臨床評價”不達標：焦慮、興奮、呼吸次數(shù)>35次/min并且持續(xù)5 min以上，心律不齊，且氧飽和度<88%并持續(xù)至少5 min，或者表現(xiàn)有兩個或兩個以上呼吸窘迫癥的癥狀；心率加快，呼吸加快，呼吸似有似無，輔助呼吸機應(yīng)用，發(fā)汗，明顯的呼吸困難。

3.2.2 臨床試驗結(jié)果 中斷鎮(zhèn)靜藥有益。先試著中斷鎮(zhèn)靜藥并進行“自主呼吸評價”的方法優(yōu)于單純直接轉(zhuǎn)換成自主呼吸的方法。脫離呼吸機的平均天數(shù)分別為(14.7±0.9)d與(11.6±0.9) d(P=0.02)；住ICU的平均天數(shù)為9.1 d(四分差5.1～17.8) 與 12.9 d (四分差6.0～24.2,P=0.01)； 28 d病死率比較，鎮(zhèn)靜藥中斷組為28%，而對照組為35%(P=0.21)。一年后病死率比較，中斷鎮(zhèn)靜藥組為44% ，對照組為58% (風險比為0.68,95%CI=0.50～0.92,P=0.01)。值得注意的是中斷鎮(zhèn)靜藥組自我拔管率(self-extubation)高于對照組(9.6% 與 3.6%,P=0.03)，但是再插管率差異無統(tǒng)計學意義(14% 與 13%,P=0.47)。

4 ICU患者血糖控制[9-12]

4.1 新觀點 過去認為重癥患者大量應(yīng)用胰島素可能有益，但是近年來研究結(jié)果表明，過多控制血糖可能增加并發(fā)癥，因而無益處。

4.2 相關(guān)臨床試驗

4.2.1 試驗設(shè)計 將6 104例內(nèi)科ICU患者和外科ICU患者隨機分為應(yīng)用胰島素嚴格控制血糖組(血糖4.5～6.0 mmol/L) 和血糖不控制組(血糖<10.0 mmol/L)。

4.2.2 試驗結(jié)果 嚴格控制血糖組病死率高于不控制組，但中低血糖發(fā)生率(<2.2 mmol/L)高： 6.8% 與 0.5%(不控制組)； 90 d病死率： 27.5% 與 24.9%(OR=1.14,95%CI=1.02～1.28)。

控制血糖組平均血糖濃度為6.2 mmol/L， 而不控制血糖組為8.4 mmol/L。 嚴重低血糖(<2.2 mmol/L)發(fā)生率分別為 17%(控制血糖組)與 4.1%(不控制血糖組),P<0.01。28 d病死率分別為24.7% 與 26.0%;90 d病死率分別為39.7% 與 35.4%。由于安全原因，該試驗中途停止，其結(jié)論是胰島素對膿毒癥治療無益。

5 激素在膿毒癥性休克患者中的應(yīng)用[13-15]

5.1 新觀點 (1)激素能改善重度膿毒癥性休克患者的血流動力學；(2)盡管Meta分析的結(jié)果支持激素能降低膿毒癥性休克患者的病死率，但尚無大樣本隨機臨床對照試驗的結(jié)果可證明這一點；(3)為了決定膿毒癥休克患者是否可用激素治療，用促皮質(zhì)激素(ACTH)試驗的方法不可取。

5.2 相關(guān)臨床試驗

5.2.1 試驗設(shè)計 多中心，隨機將499例膿毒癥患者分為氫化可的松組(50 mg靜脈給藥，1次/6 h，共5 d)和安慰劑組。

5.2.2 試驗結(jié)果 激素能使休克癥狀早日逆轉(zhuǎn)： 3.3 d與 5.8 d，P<0.01。 然而，激素不能降低病死率(28 d)：34.2% 與 31.5%,P=0.51。更重要的是激素治療組感染加重的發(fā)生率(包括新發(fā)作的膿毒癥或膿毒癥性休克)高于對照組，其OR為1.37 (95%CI=1.05～1.79)。

6 垂體后葉素在休克患者中的應(yīng)用[16-18]

6.1 新觀點 (1)膿毒癥性休克患者垂體后葉素的應(yīng)用與改善其病死率無關(guān)；(2)垂體后葉素不應(yīng)該是治療膿毒癥性休克的一線藥物；(3)去甲腎上腺素應(yīng)該是治療休克的一線藥物；(4)與去甲腎上腺素比較，多巴胺對膿毒癥性休克患者的病死率比較差異無統(tǒng)計學意義，但是對心臟的副作用稍高于去甲腎上腺素。

6.2 相關(guān)臨床試驗

6.2.1 試驗設(shè)計 采用多中心、隨機雙盲法對照試驗，778例頑固性膿毒癥性休克患者，即快速補充液體500 mL后無任何反應(yīng)者，或者是在隨機分組前已經(jīng)接受去甲腎上腺素5 μg/min，持續(xù)用6 h或更長時間仍無效，因而需要用垂體后葉素者。排除心臟病患者。這些患者隨機分為應(yīng)用垂體后葉素(0.01～0.03 U/min)和去甲腎上腺素(5～15 mg/min)組。療效判斷指標為28 d病死率。

6.2.2 試驗結(jié)果 垂體后葉素應(yīng)用組的病死率低于去甲腎上腺素組(35.4% 與 39.3%)，但是差異無統(tǒng)計學意義(P=0.26)。90 d病死率比較結(jié)果也類似(43.9% 與,49.6%,P=0.11)。 進一步分析，輕度膿毒癥性休克患者(分組前去甲腎上腺素應(yīng)用量5～14 μg/min)應(yīng)用垂體后葉素能明顯改善其病死率(28 d為26.5% 與 35.7%,P=0.05； 90 d為35.8% 與 46.1%,P=0.04)。 但是，垂體后葉素對重度膿毒癥性休克患者(分組前去甲腎上腺素應(yīng)用量≥15 μg/min)的病死率無改善。

7 多巴胺是否優(yōu)于去甲腎上腺素[19,20]

7.1 相關(guān)臨床試驗

7.1.1 試驗設(shè)計 采用多中心、隨機雙盲法對照試驗，將 1 679例患者(其中1 044例，即62%為膿毒癥性休克)隨機分組，比較多巴胺和去甲腎上腺素作為一線縮血管藥物的臨床效果。多巴胺組(858例患者)給予20 μg/(kg·min)的多巴胺；去甲腎上腺素組(821例患者)給予0.19 μg/(kg·min)的去甲腎上腺素。觀察指標：28 d病死率、無需器官支持治療的天數(shù)、副作用發(fā)生率。

7.1.2 試驗結(jié)果 兩組28 d病死率差異無統(tǒng)計學意義(52% 與 48.5%,P=0.10)。 但是，多巴胺組心律失常發(fā)生率明顯高于去甲腎上腺素組：207例(24.1%) 與 102例(12.4%),P<0.001。其他副作用，如腎衰、心肌梗死、動脈阻塞或皮膚壞死等差異無統(tǒng)計學意義。

在心源性休克患者中，多巴胺組28 d病死率高于去甲腎上腺素組(P=0.03)，但是對于膿毒癥性休克(P=0.19)或低容量性休克(P=0.84)，則差異無統(tǒng)計學意義。

8 結(jié) 語

ARDS患者限制輸液量的預(yù)后比不控制輸液的預(yù)后好。肺動脈導(dǎo)管插管不再是ARDS常規(guī)檢查和指導(dǎo)治療的手段。激素能改善ARDS患者的血氧飽和度，但是發(fā)病14 d以內(nèi)開始應(yīng)用激素方能奏效。對于機械通氣的患者，每日試著終止應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物，并盡早讓患者處于清醒狀態(tài)，有助于獲得良好治療效果。休克患者大量應(yīng)用胰島素可能導(dǎo)致低血糖癥，并可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥。對于膿毒癥休克患者，激素可能有助于快速逆轉(zhuǎn)休克的惡化，但是對病死率的改善作用仍有爭議。多中心隨機對照臨床試驗將有助于進一步提高急重癥的臨床治療效果。

[1] Wheeler AP,Bernard GR,Thompson BT,et al.Pulmonary-artery versus central venous catheter to guide treatment of acute lung injury[J].N Engl J Med,2006,354:2213-2224.

[2] Wiedemann HP,Wheeler AP,Bernard GR,et al.Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury[J].N Engl J Med,2006,354:2564-2575.

[3] Steinberg KP,Hudson LD,Goodman RB,et al.Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med,2006,354:1671-1684.

[4] Marik PE,Meduri GU,Rocco PR,et al.Glucocorticoid treatment in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care Clin,2011,27:589-607.

[5] Kress JP,Hall JB.Sedation in the mechanically ventilated patient[J].Crit Care Med,2006,34:2541-2546.

[6] Kress JP,Hall JB.The changing landscape of ICU sedation[J].JAMA,2012,308:2030-2031.

[7] Kress JP.Sedation and mobility: changing the paradigm[J].Crit Care Clin,2013,29:67-75.

[8] Carson SS,Kress JP,Rodgers JE,et al.A randomized trial of intermittent lorazepam versus propofol with daily interruption in mechanically ventilated patients[J].Crit Care Med,2006,34:1326-1332.

[9] Finfer S,Liu B,Chittock DR,et al. Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients[J].N Engl J Med,2012,367:1108-1118.

[10] Finfer S,Chittock DR,Su SY,et al.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,360:1283-1297.

[11] Brunkhorst FM,Engel C,Bloos F,et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis[J].N Engl J Med,2008,358:125-139.

[12] Preiser JC,Brunkhorst F.Tight glucose control and hypoglycemia[J].Crit Care Med,2008,36:1391;author reply 1391-1392.

[13] Sprung CL,Annane D,Keh D,et al.Hydrocortisone therapy for patients with septic shock[J].N Engl J Med,2008,358:111-124.

[14] Annane D,Bellissant E,Bollaert PE,et al.Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review[J].JAMA,2009,301:2362-2375.

[15] Annane D,Sebille V,Charpentier C,et al.Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock[J].JAMA,2002,288:862-871.

[16] Russell JA,Walley KR,Singer J,et al.Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock[J].N Engl J Med,2008,358:877-887.

[17] Russell JA,Walley KR.Update in sepsis 2012[J].Am J Respir Crit Care Med,2013,187:1303-1307.

[18] Sakr Y,Reinhart K,Vincent JL,et al.Does dopamine administration in shock influence outcome? Results of the Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients (SOAP) Study[J].Crit Care Med,2006,34:589-597.

[19] De Backer D,Biston P,Devriendt J,et al.Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock[J].N Engl J Med,2010,362:779-789.

[20] Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,et al.Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012[J].Crit Care Med,2013,41:580-637.