柴倩云費(fèi)宇彤王聰聰夏 蕓韓 梅劉建平

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，北京，100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院科研處，北京，100078）

臨床研究中知情同意實(shí)施過程的要點(diǎn)及建議

柴倩云1費(fèi)宇彤1王聰聰1夏 蕓2韓 梅1劉建平1

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，北京，100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院科研處，北京，100078）

隨著中醫(yī)臨床研究的開展逐漸增多，倫理問題日漸引起人們的關(guān)注，盡管倫理審查中已對知情同意進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)定，然而臨床實(shí)施過程中仍面臨各種問題和挑戰(zhàn)，文章根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)，結(jié)合中醫(yī)臨床研究特點(diǎn)，以及專家組訪談結(jié)果，對中醫(yī)臨床研究中知情同意實(shí)施過程提出幾點(diǎn)建議。

知情同意；臨床研究；倫理；中醫(yī)藥

知情同意（Informed consent）：指向臨床研究的受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明［1］。知情同意包括知情同意書的撰寫，知情同意過程和知情同意書的簽署3個(gè)主要部分。知情同意的內(nèi)容主要包括以下幾個(gè)方面：臨床試驗(yàn)的總體情況介紹，研究項(xiàng)目預(yù)期的受益和風(fēng)險(xiǎn)，告知受試者參加試驗(yàn)的權(quán)利與義務(wù)，告知試驗(yàn)分組情況，對受試者造成損害時(shí)的保險(xiǎn)、賠償與治療，告知受試者試驗(yàn)的保密原則等［2］。目前知情同意書的撰寫已在我國《藥物臨床試驗(yàn)與使用指南》（GCP）中有詳細(xì)的說明，多年來各倫理委員會及業(yè)界學(xué)者也在對撰寫知情同意書的方式和內(nèi)容方面不斷完善［3］。本文的關(guān)注點(diǎn)在于臨床研究中如何基于知情同意書的內(nèi)容更好地實(shí)施知情同意過程，對知情同意書的撰寫不做更多贅述。

1 知情同意實(shí)施過程的相關(guān)規(guī)定

自第二次世界大戰(zhàn)之后，作為第一部規(guī)范人類受試者研究的國際倫理原則《紐倫堡法典》［4］頒布了十點(diǎn)聲明以來，臨床試驗(yàn)在倫理方面的法規(guī)相繼出臺，如：世界醫(yī)學(xué)會在1964年出版了《赫爾辛基宣言》，首次提出涉及人體的研究需提交獨(dú)立的倫理審查［5］，規(guī)定了受試者的權(quán)利和義務(wù)；隨后，國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（CIOMS）制定了更具體、更具操作性的規(guī)范《人體生物學(xué)研究國際倫理準(zhǔn)則》［6］；我國在2003年國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）。直到2010年9月，國家中醫(yī)藥管理局為了建立一套符合中醫(yī)藥臨床研究特點(diǎn)的倫理審查規(guī)范，組織專家，深入研究、多方征求意見，最終出臺了《中醫(yī)藥臨床研究倫理審查規(guī)范》［7］。該規(guī)范第十五條（五）指出“知情同意過程中知情同意應(yīng)當(dāng)符合完全告知、充分理解、自主選擇的原則［7］。知情同意書語言和表述符合受試者理解水平。對如何獲得知情同意有詳細(xì)的描述，包括明確規(guī)定由誰負(fù)責(zé)獲取知情同意以及簽署知情同意書”等。

2 臨床研究知情同意的實(shí)施要點(diǎn)

知情同意實(shí)施時(shí)，需要遵照受試者知情同意的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程［8］，中醫(yī)臨床試驗(yàn)在知情同意時(shí)也不例外，并且需要更加詳細(xì)耐心的解釋。在對患者知情同意的過程中，有4個(gè)要素不容忽視：必要信息，充分理解，完全自愿，書面簽署［2］。

2.1 安排專業(yè)人員執(zhí)行知情同意 知情同意最好由專人來進(jìn)行，該專業(yè)人員大多以臨床醫(yī)生為主要組成，可以是研究秘書，也可是試驗(yàn)的主要研究人員，要求其能作為接觸到患者且最了解臨床試驗(yàn)的人員，進(jìn)行知情同意時(shí)，可以保證醫(yī)患雙方的利益，并可以解答患者提出的各種問題。

2.2 知情同意的對象應(yīng)具有自主判斷力及行為能力

知情同意的對象大多為患者本人，但由于患者病情及行為能力等原因無法做出判斷時(shí)，需采取一定措施，如：無行為能力的受試對象，可由法定監(jiān)護(hù)人代理；行為能力受限的受試對象，需法定監(jiān)護(hù)人陪同在場；如患者和其合法代表（監(jiān)護(hù)人）無識字能力，知情同意的過程應(yīng)有見證人參加，經(jīng)過詳細(xì)解釋知情同意書后，受試者或其法定代表人口頭同意，見證人閱讀知情同意書與口頭知情過程一致，在知情同意書上簽字，見證人的簽字應(yīng)與患者的簽名在同一天［2］。個(gè)別特殊的臨床試驗(yàn)如不孕癥的臨床試驗(yàn)，有時(shí)候還需要患者的丈夫簽字。2.3 口頭交流內(nèi)容應(yīng)與知情同意書中的內(nèi)容保持一致 試驗(yàn)開始前，知情同意書須獲得倫理委員會的審查批準(zhǔn)。倫理委員會將對其內(nèi)容進(jìn)行逐一審核，并且在知情同意實(shí)施過程中不可以用其他版本代替。雖然不要求向患者口頭告知時(shí)完全一字一句地照搬知情同意書的文字，但是對于關(guān)鍵問題的交代一定要嚴(yán)格遵照知情同意書的原文，比如盲法試驗(yàn)時(shí)對于安慰劑或盲法實(shí)施的解釋等?？陬^介紹的包括：研究目的、應(yīng)遵循的研究步驟（包括所有侵入性操作）、研究持續(xù)時(shí)間以及可供受試者選擇的其他方法等預(yù)期的受試者風(fēng)險(xiǎn)與受益，當(dāng)受試者沒有直接受益時(shí)，應(yīng)告知受試者；參加研究是否獲得報(bào)酬和承擔(dān)費(fèi)用情況；試驗(yàn)過程若造成損害時(shí)的保險(xiǎn)、賠償與治療，以及相關(guān)保密規(guī)定等。經(jīng)知情對象初步了解試驗(yàn)信息及基本認(rèn)同后，向受試者提供知情同意書，并逐一指出口頭交流的信息在知情同意書中相應(yīng)的文字，根據(jù)知情同意書補(bǔ)充口頭交流內(nèi)容。

2.4 給予受試者足夠的時(shí)間閱讀知情同意書，并確保其能充分知情 研究者向受試者提供書面知情同意書副本，請受試者閱讀知情同意書，還要給予他們足夠的時(shí)間和機(jī)會閱讀和詢問研究的細(xì)節(jié)，以及詢問其他任何問題，以便自主決定是否愿意參加研究。此外，還要確定受試者是否真正知情，可通過問答形式檢測以確認(rèn)其是否真正理解所提供的信息，以避免有些患者盲目服從或過度抗拒而不能正確判斷。

2.5 研究者獲取受試者的知情同意簽名 得到受試者同意后，應(yīng)由受試者或其法定監(jiān)護(hù)人在知情同意書上簽字并注明日期，知情同意的實(shí)施者也需在知情同意書上簽名并注明日期。一式兩份簽署后，向每一受試者提供一份雙方都簽過字的知情同意書［2］。

3 臨床研究中知情同意的實(shí)施建議

在知情同意的實(shí)施過程中，無論從患者角度或醫(yī)生角度都有自己的顧慮和需求，在保證患者利益的基礎(chǔ)上，技術(shù)上如何更好的實(shí)施這個(gè)過程，一直是臨床研究者探索的目標(biāo)。我們通過對臨床醫(yī)生、研究者及倫理委員會成員的專家訪談總結(jié)出在臨床研究中知情同意實(shí)施的難點(diǎn)和建議，中醫(yī)藥臨床研究在此具有共通性和特殊性。

3.1 高資歷醫(yī)師參與的知情過程會相對更加順利

知情同意需盡量由了解試驗(yàn)和患者的專人執(zhí)行（如科研護(hù)士），如果實(shí)際情況不能夠達(dá)到要求，也要盡量做到對臨床醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)和管理，要求其達(dá)到熟悉試驗(yàn)方案，具備較強(qiáng)的專業(yè)知識，與患者溝通的能力，態(tài)度和藹可親等。通常，高年資的主管醫(yī)生為最佳人選，如果能夠得到主治及以上資歷的醫(yī)生參與進(jìn)行要點(diǎn)的知情，由主管醫(yī)生進(jìn)行細(xì)節(jié)知情，那么可在患者充分知情的情況下，更易得到患者的信任，提高患者同意的可能性。

3.2 適當(dāng)?shù)囊敕绞?，可向受試者提供更多的信息，使其做出更好的決定 首先，作為談話過程的開始，要循序漸進(jìn)引入話題，可向知情同意對象交代受試者的目前病情，說明其病情及研究目的的一致性和意義。然后，詳述研究方案的細(xì)節(jié)，以及在關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行必要的解釋，說明試驗(yàn)所需占用的時(shí)間，以及需要受試者如何配合。接著，基于實(shí)際情況說明患者在試驗(yàn)中的獲益之處，同時(shí)也要說明試驗(yàn)存在的風(fēng)險(xiǎn)及不良事件的解決辦法。最后，根據(jù)試驗(yàn)情況提及患者可以退出條件，以減少患者顧慮。

3.3 注意知情同意的執(zhí)行細(xì)節(jié)可增加受試者受尊重感 與患者交流往往“細(xì)節(jié)決定成敗”，注重細(xì)節(jié)可以增加“同意”的成功率。作為醫(yī)者，面對的患者無論是否接受臨床研究，都要與其保持友好的醫(yī)患關(guān)系，因?yàn)榛颊叩男湃我欢ǔ潭壬蠜Q定了其面對臨床試驗(yàn)的利弊時(shí)能否持有公正認(rèn)真的態(tài)度。在整個(gè)談話過程中，研究者最好避免直接念讀知情同意書，應(yīng)與知情對象更多的直面交流，同時(shí)須注意使用患者能理解的語言，既要保持嚴(yán)肅認(rèn)真的態(tài)度，還要樹立醫(yī)護(hù)人員應(yīng)有的權(quán)威和自信，對于態(tài)度不同的對象要有應(yīng)變能力，以更好的處理他們對試驗(yàn)的質(zhì)疑或要求。但不能不適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)或影響患者參加或繼續(xù)參加研究，也不可以包括推脫責(zé)任性語言。更重要的一點(diǎn)，研究者應(yīng)表現(xiàn)出對受試者充分的尊重，時(shí)刻記得他們對這個(gè)領(lǐng)域毫無所知，誠實(shí)而充分的告知方式才可使雙方權(quán)利義務(wù)最大化。

3.4 知情同意過程中需根據(jù)受試者的態(tài)度做到“隨機(jī)應(yīng)變” 由于文化水平、知識結(jié)構(gòu)、心理素質(zhì)［9］、以及對醫(yī)生的信任程度等不同，受試者對于臨床試驗(yàn)的態(tài)度會有很大差別。一是長期的家長式醫(yī)患關(guān)系，片面的認(rèn)為醫(yī)生所做的一切都是必要的；對于這樣的患者，知情同意的過程中要努力做到讓受試者充分了解試驗(yàn)的利與弊，主動表達(dá)自己對試驗(yàn)的態(tài)度，若患者有顧慮而勉強(qiáng)說出愿意參加試驗(yàn)，那么這樣的知情同意過程是不成功的。二是由于種種原因，對試驗(yàn)嚴(yán)重不信任，不愿成為試驗(yàn)的“小白鼠”；對于此類患者，醫(yī)務(wù)工作者務(wù)必保持和藹的態(tài)度，斟酌對于患者的利弊，可在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)進(jìn)行多次溝通，絕對不能強(qiáng)迫患者或不經(jīng)同意而納入試驗(yàn)。三是患者猶豫不決，無法明確表態(tài)；醫(yī)者可主動引導(dǎo)其說出其遲疑之處，并加以解釋，甚至需要給予更多時(shí)間去充分思考，或可讓家屬參與交流，最后關(guān)鍵要看患者自己的態(tài)度，不可加以誘導(dǎo)。

3.5 實(shí)施者在知情同意過程中應(yīng)避免不合規(guī)行為

臨床工作繁重復(fù)雜，如臨床醫(yī)生作為知情同意的實(shí)施者，那么以下行為需要避免：如為了節(jié)約時(shí)間，減少工作量等原因，指派低年資的醫(yī)生、研究生或甚至由不太了解情況的實(shí)習(xí)生去實(shí)施知情同意，以便盡快地收集和納入受試者，使科研課題能夠順利進(jìn)行并完成［10-11］；或者實(shí)施過程忽視知情的互動，僅要求受試者自己閱讀知情同意書后簽字，要么根據(jù)自己對知情同意書的理解而簡單解答受試者的問題［11］；再者因擔(dān)心受試者了解藥物可能有如此多的不良反應(yīng)而拒絕參加臨床試驗(yàn)，在知情同意過程中，對藥物的不良反應(yīng)不提或簡單帶過［12］。這些情況下進(jìn)行的知情同意都是不充分、不成功的，導(dǎo)致患者在被告知后仍會認(rèn)為“不知情”甚至“知情不同意”，造成受試者對研究者的不信任，認(rèn)為研究者“蒙騙”別人，誤解藥物臨床試驗(yàn)。為醫(yī)患雙方帶來嚴(yán)重的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)［13］。

3.6 中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)知情同意時(shí)可能遇到的特殊問題 中藥臨床試驗(yàn)可以大致分為新藥試驗(yàn)和科研項(xiàng)目兩種。新藥研究在開始臨床試驗(yàn)之前，都經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室研究階段，對于藥物藥理、毒理、療效和不良反應(yīng)等有一定的前期研究基礎(chǔ)。其研究方案和知情同意書中，對于上述內(nèi)容的交代往往相對較為清楚。相比之下，部分科研項(xiàng)目中所使用的中藥，特別是個(gè)體化辨證論治湯藥，往往是以醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)或者專家共識為基礎(chǔ)的，在實(shí)驗(yàn)室研究基礎(chǔ)方面可能缺乏支持。因此，其研究方案和知情同意書中，對于藥物作用機(jī)理的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋及聯(lián)合用藥的交互作用等方面可能存在不足。由此，可能會給知情同意的實(shí)施過程帶來困難。此外，中醫(yī)臨床試驗(yàn)中還包括有中藥以外的其他干預(yù)類型，比如針灸、推拿、氣功等等，由于這些干預(yù)措施屬于非藥物療法，強(qiáng)調(diào)施術(shù)醫(yī)生的臨床操作技能，其臨床研究方案和知情同意書中可能會包括關(guān)于技術(shù)操作和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的解釋。知情同意實(shí)施過程中應(yīng)該注意這些研究方案的特殊之處。此外，若研究方案設(shè)計(jì)不合理或可行性不好，如在中醫(yī)醫(yī)院或是西醫(yī)醫(yī)院的中醫(yī)科室進(jìn)行的研究，患者可能不太會接受被分到安慰劑組或是無中醫(yī)藥治療的分組的結(jié)果，此時(shí)的知情同意過程就會有更大的難度。

在目前較為緊張的醫(yī)患關(guān)系情況下，患者對于臨床試驗(yàn)的認(rèn)知程度還有待提高，這需要寄托于醫(yī)院和社會聯(lián)合開展廣泛的醫(yī)學(xué)知識科普宣傳活動［9］。同時(shí)，研究者也要考慮到一個(gè)臨床研究不僅要在方法學(xué)上具備合理性，同時(shí)也要在臨床實(shí)際運(yùn)行中具備可行性，只有好的方案才能從根本上保證順利的知情同意過程。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則. http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0058/55613.htm l.2010-11-2.

［2］田少雷，邵慶祥.藥物臨床試驗(yàn)與實(shí)用指南［S］.2版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2012：149-151.

［3］劉芳，熊寧寧，汪秀琴，等.臨床試驗(yàn)知情同意書的設(shè)計(jì)規(guī)程及范例［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2004，9（12）：1436-1440.

［4］The Nuremberg Code（1947）In：Mitscherlich A，Mielke F.Doctors of infamy：the story of the Nazimedical crimes［M］.New York：Schuman，1949：xxiii-xxv.

［5］World Medical Association.World Medical Association Declaration of Helsinki：Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects［J］.JAMA，2013，310（20）：2191-2194.doi：10.1001/jama. 2013.281053.

［6］International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects.The Council for International Organizations of Medical Sciences（CIOMS）.2002.http：//www.cioms.ch/index.php/publications/printable-publications？task＝view＆id＝48＆catid＝57.

［7］國家中醫(yī)藥管理局.國家中醫(yī)藥管理局關(guān)于印發(fā)《中醫(yī)藥臨床研究倫理審查管理規(guī)范》的通知.國中醫(yī)藥科技發(fā)〔2010〕40號.http：//www.satcm.gov.cn/web2010/zhengwugongkai/kejiguanli/gongzuodongtai/2010-10-11/10279.html.

［8］李斌，張堅(jiān)，李家蘭，等.醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)工作指南［S］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2011：96-98.

［9］陳發(fā)俊，樊嘉祿.知情同意的臨床實(shí)踐存在的問題及對策［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2003，24（260）：11-13.

［10］謝春燕.基于新醫(yī)改背景下醫(yī)療知情同意現(xiàn)狀及改進(jìn)策略研究——以廣州A醫(yī)院為例［D］.廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2012.

［11］張迅，蘭禮吉，鄒琴，等.解析臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中的知情同意問題與應(yīng)對［J］.中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2007，20（3）：73-74，80.

［12］歐陽櫻君.藥物臨床試驗(yàn)受試者知情同意的現(xiàn)狀及改進(jìn)措施［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2008，8（6）：116-117.

［13］姜賢飛，鄭尚維.臨床醫(yī)療中知情同意現(xiàn)狀與對策［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)：人文社會醫(yī)學(xué)版，2011，32（9）：21-22.

（2014-09-21收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

The key points and suggestions for im p lem enting informed consent in clinical research

Chai Qianyun1，F(xiàn)ei Yutong1，Wang Congcong1，Xia Yun2，Han Mei1，Liu jianping1
（1 Center for Evidence-Based Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China；2 Scientific Research Office，Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China）

With the widely development of Chinesemedicine clinical research，the ethic issue has been gradually concerned.Although the ethical review has been implemented according to some rules，there are stillmany problems and challenges on proceeding informed consent.According to the relevant laws and regulations，this article incorporates the characteristics of Chinesemedicine clinical research and the findings from an expert panel interview，to come up with some suggestions about how to proceed informed consent in Chinese clinical research.

Informed consent；Clinical study；TCM；Ethic

R-052

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.10.004

國家自然科學(xué)基金（編號：30901929）；新世紀(jì)人才計(jì)劃（NCET-10-0271）；北京市科技新星項(xiàng)目（2011071）；國家重大新藥創(chuàng)制“臨床評價(jià)研究標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程（SOP）”項(xiàng)目［編號：2011ZX09302-006-01-03（5）］

費(fèi)宇彤，副研究員，北三環(huán)東路11號逸夫科研樓812，Tel：（010）64286757