王曉良 黃晶晶 王飚 李華芳

非典型抗精神病藥物致肝損害研究進展*

王曉良 黃晶晶 王飚 李華芳

非典型抗精神病藥物是目前治療精神分裂癥的一線用藥，隨著其在臨床日益廣泛的應(yīng)用，藥物性肝損害(drug－induced liver injury，DILI)的發(fā)生率逐年上升，甚至在個別藥物治療中出現(xiàn)了嚴重藥物性肝損害的病例報道。本文將對非典型抗精神病藥物性肝損害的診斷、發(fā)生機制、常用非典型抗精神病藥物對肝功能的影響、治療與預(yù)防的研究進展作簡要綜述。

非典型抗精神病藥物藥物性肝損害

抗精神病藥物是目前治療精神分裂癥應(yīng)用最為廣泛、療效相對肯定的治療方式，可分為典型與非典型兩類。其中，非典型抗精神病藥物因其較高的有效性和安全性而成為一線用藥，主要包括氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、帕利哌酮、氨磺必利等。在美國，非典型抗精神病藥物的處方量約占精神分裂癥總處方量的95%，德國和法國約為70%［1］。雖然非典型抗精神病藥物在療效、安全性、耐受性、錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率等諸多方面優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，但是仍然不可避免地存在一些不良反應(yīng)［2］。中斷治療的主要原因有兩個:一是療效不明顯或無效，另一個則是因不良反應(yīng)而不能耐受藥物［3］。不良反應(yīng)對患者生活質(zhì)量、治療依從性和預(yù)后產(chǎn)生重要影響。非典型抗精神病藥所致的不良反應(yīng)涉及多個系統(tǒng)，最常見的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的錐體外系不良反應(yīng)，其次則是消化系統(tǒng)中的藥物性肝損害(drug－induced liver injury，DILI)［4］。DILI是由于藥物本身和/或其代謝產(chǎn)物所引發(fā)或因為特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性、耐受性降低所導(dǎo)致的肝損害，可以發(fā)生在治療的任何時期，主要臨床表現(xiàn)為納差、惡心、乏力、上腹不適，重者甚至可以引起嚴重肝中毒和過敏性肝炎［5，6］。非典型抗精神病藥物對于肝臟的影響較小，常引起無癥狀性、一過性肝酶升高，罕見引起嚴重肝中毒［7］和過敏性肝炎［8］。不同國家報告的非典型抗精神病藥物性肝損害發(fā)生率從16%到67．2%不等，這種差異可能與用藥種類、研究者使用的DILI的診斷標準、種族、社會經(jīng)濟狀況等因素相關(guān)［9］。

1 藥物性肝損害國內(nèi)診斷標準

1．1 國內(nèi)常用標準［10］該診斷標準為我國2007年前采用，主要包括以下7點:(1)肝損害多在用藥后1～4周內(nèi)出現(xiàn);(2)初發(fā)癥狀可表現(xiàn)為過敏征象:如瘙癢、發(fā)熱、皮疹等;(3)臨床征象、病理表現(xiàn)為肝實質(zhì)細胞損害或肝內(nèi)膽汁淤積;(4)靜脈血嗜酸性粒細胞比例＞6%;(5)巨噬細胞抑制或淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗(+);(6)排除病毒性肝炎所致肝損害;(7)既往有DILI病史，使用同種藥物后再次出現(xiàn)肝損害。符合(1)，再滿足(2)～(7)中任意2條，即可診斷為藥物性肝病。

1．2 國內(nèi)新標準［11］2007年，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組在參考了國際標準，結(jié)合國內(nèi)實際情況，制定了國內(nèi)新標準，即《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》［12］，分為診斷標準、排除標準、疑似病例3部分。診斷標準及排除標準采用條目式，對于疑似病例或再評價病例則應(yīng)用RUCAM方案［13］進行量化評估。

2 藥物性肝損害發(fā)生機制

藥物性肝損害的機制尚未完全闡明，但是至少存在6種損傷機制［14］:(1)鈣平衡破壞和細胞膜損傷; (2)膽汁淤積和膽小管損傷;(3)經(jīng)細胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP450)代謝激活;(4)自身免疫激活;(5)細胞凋亡激活;(6)線粒體損傷。

近年來DILI的研究取得了長足的進展，目前普遍認為藥物性肝損害的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果［15］。Kaplwitz N［16］于2005年提出的新概念，即藥物特異性的“上游”事件引起初始肝細胞損害以及非特異的“下游”事件?！跋掠巍笔录褐赴l(fā)生在線粒體中的細胞損害途徑和細胞保護途徑間的平衡。新概念即定義DILI發(fā)病機制的3個主要連續(xù)的步驟: (1)藥物及其代謝產(chǎn)物首先引起直接的細胞應(yīng)激(內(nèi)源性途徑);(2)觸發(fā)免疫反應(yīng)(外源性途徑);(3)直接損傷線粒體功能。

抗精神病藥物所致肝損害的發(fā)生機理通常與該藥物代謝過程中的毒性傳遞有關(guān)［17］，與藥物的種類、用藥時間有關(guān)，且差異有顯著意義［18］。非典型抗精神病藥物性肝損害的機制可能有兩種［8］:(1)肝中毒:藥物引起攝食增加，導(dǎo)致罹患高膽固醇血癥和高不飽和脂肪酸血癥的風險顯著增加。高膽固醇血癥通過抑制膜流動性及細胞攝取過程，從而破壞細胞骨架，引起毛細膽管擴張，導(dǎo)致肝小葉淤膽，損害肝細胞;高不飽和脂肪酸血癥則通過不飽和脂肪酸結(jié)合肝細胞膜上的蛋白，引起脂質(zhì)過氧化，進而出現(xiàn)肝損害;(2)過敏反應(yīng):非典型抗精神病藥及其代謝物可引起一系列過敏反應(yīng)。

3 常用非典型抗精神病藥物對肝功能的影響

3．1 氯氮平非典型抗精神病藥中，國內(nèi)最常用的為氯氮平［2］，與其相關(guān)的肝臟不良反應(yīng)報道也越來越多［19，20］。服用氯氮平出現(xiàn)的肝功異常最常見者為ALT升高，繼而出現(xiàn)AST升高，一般為良性，轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率約2%～31%，變動較大［21］。國內(nèi)學(xué)者姜良華等［22］回顧性分析了4 536例服用氯氮平治療的病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由氯氮平引起的肝功能異常的發(fā)生率為15%。齊鋼橋等［23］分析了415例服用氯氮平治療的患者，得出了與姜良華等相似的結(jié)果，有62例(14．94%)出現(xiàn)肝功能異常。然而在氯氮平所致肝功能異常與其用藥劑量相關(guān)性方面，兩批學(xué)者觀點有分歧。姜良華等［22］提出肝功能異常與氯氮平用藥劑量有關(guān)，且多為無癥狀性的，經(jīng)停藥或保肝支持對癥等治療能夠很快恢復(fù)。齊鋼橋等［23］則認為兩者之間無明顯相關(guān)性，其中85%的患者在護肝治療的基礎(chǔ)上，仍繼續(xù)維持初始劑量，亦能恢復(fù)正常。國外學(xué)者對服用氯氮平治療的患者肝功能也進行了相關(guān)研究，得出的結(jié)論卻是:氯氮平所致肝功能異常的發(fā)生率明顯高于國內(nèi)報道。Hummer M等［24］研究了167例病患，其中有37．3%的患者出現(xiàn)肝功能異常。Chang A等［25］則報道了1例合并多種疾病的50歲病患，經(jīng)氯氮平治療后出現(xiàn)急性肝功能衰竭。由此可見，肝功能異常是氯氮平常見的不良反應(yīng)［20］。出現(xiàn)肝功能異常時應(yīng)減少氯氮平劑量，必要時進行保肝治療;對于軀體情況不佳者應(yīng)慎用氯氮平，對于罹患嚴重肝臟疾病者應(yīng)禁用氯氮平治療。

3．2 利培酮利培酮由氟哌啶醇發(fā)展而來，是繼氯氮平之后第二個非典型抗精神病藥，現(xiàn)已成為發(fā)達國家使用較多的抗精神病藥。黃建飛等［26］及包和華等［27］分別對近200例服用利培酮的患者進行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利培酮所致肝功能異常的比例分別高達27．32%和26．8%。國外學(xué)者Krebs S等［28］、Paulzen M等［29］分別報道了有患者經(jīng)利培酮治療后出現(xiàn)藥物性肝損害的案例，通過停藥、換藥，保肝對癥等治療后其肝功能逐步恢復(fù)正常。綜上所述，利培酮對肝功能有一定影響，但由于其所致的多為輕中度的肝功能異常，經(jīng)保肝治療或停藥或換成對肝功能影響較小的藥物如帕利哌酮治療，肝功能可恢復(fù)正常［20］。

3．3 奧氮平奧氮平是20世紀90年代問世的新型非典型抗精神病，由氯氮平分子結(jié)構(gòu)改造發(fā)展而來，療效與氯氮平相當而無明顯的粒細胞缺乏，目前為香港最常用的非典型抗精神病藥物［2，21］。奧氮平對肝功能的影響主要表現(xiàn)為早期一過性的ALT/AST升高?？讘c梅等［30］在治療中發(fā)現(xiàn)奧氮平對肝功能有一定影響。Mortimer A等［31］在一項多中心隨機雙盲的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，奧氮平可致17%的患者出現(xiàn)ALT升高;這一比例在Atasoy N等［32］的臨床研究中為18．8%。Egon MH等［33］報道有患者口服奧氮平10mg/d后出現(xiàn)ALT、AST輕度升高伴有膽固醇、甘油三酯升高及體質(zhì)量增加，影像學(xué)檢查提示為肝腫大、光亮肝。此外，有文獻報道一首發(fā)精神病的男性患者服用奧氮平后出現(xiàn)肝炎、膽汁淤積以及脾腫大［20，34］。因此，雖然由奧氮平所引起的肝功能異常比較輕微，但仍需定期監(jiān)測肝功能、B超等;如若發(fā)生DILI，應(yīng)根據(jù)情況減少或停用奧氮平，并及時行保肝對癥治療。

3．4 喹硫平喹硫平是第4個問世的非典型抗精神病藥物。其所致肝損害的機制可能與患者的易感體質(zhì)有關(guān)［20］。根據(jù)阿斯利康制藥公司的資料顯示喹硫平的ALT及AST升高發(fā)生率分別為6．1%和3．5%，且與藥物劑量無明顯相關(guān)性［35］。這與余琳等［36］的研究結(jié)果相一致:在喹硫平用藥劑量大等于或小于600 mg/d的情況下，肝功能異常率無顯著性差異。張維健等［37］對單用喹硫平治療的患者進行臨床研究后發(fā)現(xiàn)肝功能異常的發(fā)生率為7．9%;國外學(xué)者Naharci MI等［38］、Shpaner A等［39］分別報道了1例服用喹硫平后出現(xiàn)急性肝損害的個案并推測喹硫平致肝功能異常與其劑量無關(guān)。因此，在喹硫平的治療中，無論劑量大或小都需密切關(guān)注患者肝功能，不能因為小劑量用藥而放松警惕;對易感體質(zhì)者更需謹慎用藥。

3．5 阿立哌唑阿立哌唑因其作用機制的不同，被認為是第3代新型抗精神病藥物而在臨床上廣泛使用。阿立哌唑?qū)Ω喂δ艿挠绊懮跷⑶乙谆謴?fù)，一般無需調(diào)整劑量［20］。印度學(xué)者Sarin A等［40］在126例口服阿立哌唑治療的患者中僅發(fā)現(xiàn)1例出現(xiàn)肝功能異常。朱覺明等［41］、左笑叢等［42］分別隨訪了50例和30例服用阿立哌唑的住院患者，發(fā)現(xiàn)有5例和1例肝功能異常，予保肝對癥治療后均獲痊愈。王家芳等［43］回顧性分析了102例服用抗精神病藥物性致肝損害患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)阿立哌唑在引起肝損害的各類抗精神病藥物中所占比例為7．8%(8/102)，略高于齊拉西酮5．9%(6/102)，低于其他抗精神病藥物。但是張紅燕等［44］也報道了一例服用阿立哌唑后出現(xiàn)嚴重肝損害的案例:該患者單用阿立哌唑10 mg/d治療，7 d后出現(xiàn)嚴重肝損害;停用后換用其他抗精神病藥物口服，并行保肝治療，14 d后癥狀基本緩解;再予阿立哌唑5 mg/d，3 d后又再次出現(xiàn)肝損害?？紤]可能與患者機體高度敏感有關(guān)，因此對該類患者使用阿立哌唑時需謹慎。

3．6 齊拉西酮齊拉西酮是五羥色胺與多巴胺拮抗劑，同時也是一種心境穩(wěn)定劑。孫付根等［45］及盧錦秀等［46］分別報道了有患者在服用齊拉西酮期間出現(xiàn)肝功能異常。王家芳等［43］研究發(fā)現(xiàn)齊拉西酮在各類引起肝損害的抗精神病藥物中所占比例最低(5．9%)。對于肝功能損害患者，不必調(diào)整齊拉西酮劑量［47］。

3．7 氨磺必利氨磺必利為苯胺替代物類精神抑制劑，可能是多巴胺穩(wěn)定劑或部分激動劑。Monimer A等［31］對氨磺必利研究發(fā)現(xiàn)其對肝功能影響很小，僅有3．7%的患者出現(xiàn)肝功能異常。對于肝功能損害患者，需謹慎使用氨磺必利，但是劑量調(diào)整并非是必須的［47］。

3．8 帕利哌酮帕利哌酮是一種新型的第2代抗精神病藥，主要通過腎臟代謝，因此對肝功能影響較小。有一項對183例16歲以下精神分裂癥患者使用5種非典型抗精神病藥(利培酮、喹硫平、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮)治療12周的研究顯示:5組患者肝功能檢查均有異常;肝功能異常發(fā)生率最低的是阿立哌唑組(8．00%)及帕利哌酮組(9．09%);利培酮組肝功能異常發(fā)生率最高，與其他4組相比均有顯著性差異(P＜0．05)［48］。與此結(jié)論相似的是，劉建君等［49］研究發(fā)現(xiàn):相較利培酮，帕利哌酮的錐體外系反應(yīng)和肝功能異常發(fā)生率更低。Boom S等［50］認為帕利哌酮對于伴有肝臟疾病的患者具有治療優(yōu)勢。但羅瑜［51］也報道了1例帕利哌酮緩釋片致肝功能重度損害的個案，因而對帕利哌酮高度敏感的患者臨床用藥時需謹慎。對于有輕到中度肝臟損傷的患者來說并不需要調(diào)整帕利哌酮的劑量;對于嚴重肝功能損害者，還未進行系統(tǒng)評價［47，50，51］。

3．9 長效注射抗精神病藥目前臨床上使用的非典型長效注射抗精神病藥有兩種，分別是利培酮及帕利哌酮長效針劑(奧氮平長效針劑尚處于研究中)。長效注射制劑繞過肝腸首過代謝，更多地到達中樞，故其總用藥劑量低［52，53］。目前國內(nèi)外鮮有此類藥物致肝損害的報道。

4 非典型抗精神病藥物性肝損害治療與預(yù)防

4．1 非典型抗精神病藥物性肝損害的治療(1)調(diào)整治療方案:明確診斷后應(yīng)視患者情況減少或停止使用相關(guān)藥物，或換用其他對肝功能影響較小的抗精神病藥，如帕利哌酮替換利培酮。多數(shù)患者能在較短時間內(nèi)康復(fù)［54］。(2)營養(yǎng)支持治療:補充營養(yǎng)，注意作息，增加高熱量、高蛋白食物的攝入，維持水、電解質(zhì)平衡，穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境的同時密切監(jiān)測肝功能。(3)護肝及非特異性解毒治療:根據(jù)患者軀體情況及實驗室檢查結(jié)果，可酌情應(yīng)用護肝藥物及非特異性解毒治療［43］。常用藥物有茴三硫、護肝寧、葡醛內(nèi)酯片、甘利欣、門冬氨酸鉀鎂等。(4)特效解毒藥:谷胱甘肽是體內(nèi)最主要的抗氧化劑，可用于抗精神病藥物所致肝損害的輔助治療［54］。

4．2 非典型抗精神病藥物性肝損害的預(yù)防(1)嚴格掌握非典型抗精神病藥物的適應(yīng)癥，按照藥物說明書規(guī)范用藥。(2)對于特殊人群(如易感體質(zhì)者、妊娠婦女、老年人、兒童、營養(yǎng)不良者、肝腎功能不良者等)應(yīng)更謹慎選擇非典型抗精神病藥物的種類、劑量及給藥途徑，定期隨訪肝功能，降低DILI的發(fā)生率。(3)避免對曾出現(xiàn)DILI的患者再次使用同類藥物。(4)由于長效注射抗精神病藥的特殊性，其劑量與血漿濃度的關(guān)聯(lián)性較口服藥更密切［53］，故需在監(jiān)測血藥濃度、肝功能等情況下微調(diào)藥物劑量以達到療效及減少DILI發(fā)生率。

5 小結(jié)

非典型抗精神病藥物的治療中藥物性肝損(DILI)較為常見，大多程度輕，經(jīng)保肝藥治療后肝功能很快恢復(fù)。在DILI的診療中應(yīng)嚴格規(guī)范用藥，加強監(jiān)測，對于不同患者制定個體化治療方案，根據(jù)其病情變化及時調(diào)整治療方案或進行相應(yīng)治療。

Kaplwitz于2005年提出的DILI新概念是藥物基因關(guān)聯(lián)研究的新目標。隨著對肝毒性機制認識的不斷深入，人們認識到DILI的發(fā)病可能是顯示宿主對藥物及代謝產(chǎn)物可產(chǎn)生異常的免疫應(yīng)答，所以HLA系統(tǒng)基因成為DILI研究的焦點。在可能導(dǎo)致DILI的藥物中，對于抗精神病藥相關(guān)DILI的研究較少，與非典型抗精神病藥物相關(guān)的研究也鮮有報道。目前認為HLA系統(tǒng)基因為非典型抗精神病藥相關(guān)DILI的重要候選基因，采用限制性片段長度多態(tài)性－聚合酶鏈反應(yīng)(RFLP－PCR)或?qū)崟r定量PCR的方法，進行HLA相關(guān)基因上多態(tài)性位點與DILI的關(guān)聯(lián)研究，以期發(fā)現(xiàn)非典型抗精神病藥相關(guān)DILI的重要危險因素，進一步完善抗精神病藥相關(guān)DILI的藥物遺傳學(xué)機制研究，通過基因分型指導(dǎo)抗精神病藥物的臨床個體化治療，具有重要的理論意義和長遠的臨床價值。

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2014－03－17)

國家科技重大專項(編號:2012ZX09303－003);上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人培養(yǎng)計劃(編號:XBR2011049)

200030，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心

李華芳，E－mail:13816266162@163．com