余 翔 綜述 喻春釗 審校

南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 普外科，江蘇南京 210000

核心蛋白聚糖發(fā)揮抑癌作用的分子機制

Tumor suppressing molecular mechanism of decorin

余 翔 綜述 喻春釗 審校

南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 普外科，江蘇南京 210000

核心蛋白聚糖(decorin，DCN)是由糖胺聚糖鏈共價連接于核心蛋白所組成的大分子復合物，能夠與多種細胞因子結(jié)合并發(fā)揮抗腫瘤、抑制炎癌轉(zhuǎn)化等生物學功能。它的代謝異常或結(jié)構(gòu)改變與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)?；贒CN的抗腫瘤活性，重組產(chǎn)品用于人體的免疫原性低，用以抗腫瘤藥物的研究具有較好的應(yīng)用前景。本文結(jié)合我們的工作對DCN抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制進行綜述。

核心蛋白聚糖；抗腫瘤；分子機制

核心蛋白聚糖(decorin，DCN)是糖胺聚糖鏈共價連接于核心蛋白所組成的大分子復合物，1978年由美國國立衛(wèi)生研究院骨科研究所Fisher教授首次分離純化而成[1]，主要由成纖維細胞和肌成纖維細胞合成并分泌，是富含亮氨酸的小分子蛋白多糖家族的成員之一[2]。DCN作為細胞外基質(zhì)的功能組分，可以通過上調(diào)p21基因發(fā)揮調(diào)節(jié)膠原纖維形成和控制細胞增殖的生物學功能[3-4]。DCN在體內(nèi)可以與Ⅰ，Ⅱ和Ⅳ型膠原結(jié)合，通過增強膠原纖維的穩(wěn)定性和改變其溶解性來促進膠原纖維的形成[5-6]。已有多項研究表明DCN能夠抑制腫瘤細胞的生長和增殖，促進腫瘤細胞凋亡，從而發(fā)揮抑癌的作用。而它的代謝異?；蚪Y(jié)構(gòu)改變與人類腫瘤的發(fā)生過程密切相關(guān)[6]。Bi等[7]研究報道DCN在人結(jié)腸癌中表達顯著降低。研究表明在結(jié)腸癌[8]，乳腺癌[9]，鱗癌[10]，肺癌[11]等細胞系中通過上調(diào)DCN的表達可以抑制腫瘤細胞的生長和增殖。相反，使用腺病毒介導的DCN轉(zhuǎn)染裸鼠或使用重組人核心蛋白聚糖處理可以減少乳腺癌細胞的生長，并抑制其肺部轉(zhuǎn)移[12-13]。DCN基因敲除的小鼠形成腸道腫瘤的風險明顯增加[14]。

1 DCN的分子結(jié)構(gòu)和功能

DCN由一個富含12個亮氨酸重復序列的核蛋白和一條含硫酸軟骨素/硫酸皮膚素和葡糖胺聚糖的側(cè)鏈組成，主要由成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞合成。DCN結(jié)構(gòu)中富含10 ～12個亮氨酸的重復序列，是富含亮氨酸的小分子蛋白多糖家族的成員之一。起初，因其能夠與膠原纖維高度親和以及調(diào)節(jié)膠原纖維形成而被命名核心蛋白。其相對分子量為92.5 kU，其中核心蛋白的分子量為40 kU。DCN基因定位于12號染色體q21～22，在人類為雙拷貝，長度為1 080 bp。

DCN與轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1，直接拮抗受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinse，RTK)家族中的多個成員，包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、胰島素樣生長因子受體Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰreceptor，IGF-IR)、肝細胞生長因子受體等[15]。它在細胞外基質(zhì)中通過阻斷促進細胞生存、遷移侵襲、增殖和血管形成的信號通路而發(fā)揮抑制腫瘤的功能[16]，某些腫瘤可以使DCN啟動序列發(fā)生甲基化而沉默DCN的表達，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[16-17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，DCN結(jié)合toll樣受體而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[18]。通過這篇綜述，我們提出，細胞外基質(zhì)中的DCN能有效地抑制腫瘤的發(fā)生、生長并抑制腫瘤血管形成。

2 DCN激活抗腫瘤形成相關(guān)信號通路

DCN與相關(guān)受體結(jié)合并內(nèi)化分解致RTK抵抗，在結(jié)合之后，通過抑制增殖、生存以及血管生成等多條途徑來抑制腫瘤。c-Met介導的HGF增強β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定性有兩種不同的方式，包括β-連環(huán)蛋白的直接磷酸化以及糖原合成酶激酶3β磷酸化抑制，RTK介導不依賴經(jīng)典的Wnt信號通路增強β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定性的途徑。β-連環(huán)蛋白的核轉(zhuǎn)運增強進而促進了促存活及促腫瘤形成基因的轉(zhuǎn)錄[19]。Myc及HGF/Met作為β-連環(huán)蛋白的靶向在下游共同起促增長及增殖作用[20]。而DCN介導的c-Met抵抗產(chǎn)生的β-連環(huán)蛋白及c-Myc的抑制也是阻斷這一途徑而達到抑制腫瘤的作用[21]。在c-Myc家族中，起β-連環(huán)蛋白靶向作用的是抑制p21基因轉(zhuǎn)錄的AP4[22]，p21基因是一種細胞周期調(diào)節(jié)蛋白依賴性激酶抑制劑家族成員，而DCN在多種腫瘤細胞中促進p21基因的表達[20]，這也是DCN抗腫瘤的主要作用機制。外源性DCN可以持續(xù)抑制β-連環(huán)蛋白及c-Myc蛋白，進一步抑制Met介導的包括遷移、增殖、生存以及播散等多種途徑。這是通過c-Myc特異位點的磷酸化而釋放RTK的GSK3β的抑制起作用[21]。我們知道GSK3β引起Thr58的磷酸化進而通過蛋白酶體引起c-Myc蛋白的分解，這個部位的磷酸化被DCN的蛋白核心誘導，同時發(fā)生核轉(zhuǎn)運以及26S蛋白酶體降解[21]。我們推測蛋白磷酸酶2A、絲氨酸-蘇氨酸酸酶拮抗GSK3b，從而促進β-連環(huán)蛋白和c-Myc蛋白的降解以消除對p21的抑制并誘導其產(chǎn)生停止生長活性。另外，DCN還能夠抑制β-連環(huán)蛋白的促細胞周期蛋白D1表達作用[21]，現(xiàn)在普遍認為在β-連環(huán)蛋白和FoxM1的分叉頭結(jié)構(gòu)域之間存在相互作用，并被認為是Wnt3a指向的β-連環(huán)蛋白的核轉(zhuǎn)運以及在靶基因啟動子上的三元配合體的組裝的重要途徑[23]。FoxM1超活化最早在各種胃腸道腫瘤中發(fā)現(xiàn)[24]，并被認為能夠使β-連環(huán)蛋白異常活化。DCN敲除小鼠小腸腫瘤形成并伴有-連環(huán)蛋白的高表達[14]。以上這些證據(jù)證實了DCN在腸道中通過對抗FoxM1/β-連環(huán)蛋白的異?；罨档湍[瘤發(fā)生的風險。

印跡基因Peg3被認為是連接DCN和基因組印跡腫瘤抑制基因之間的樞紐。在斑馬魚模型中DCN消除了嗎啉基誘導產(chǎn)生的生長發(fā)育障礙，這充分說明了DCN在調(diào)節(jié)集中延伸中的重要作用[25]，β-連環(huán)蛋白通過平面細胞極性信號通路介導基本發(fā)育過程的調(diào)節(jié)。另外，Peg3下調(diào)β-連環(huán)蛋白表達，進而抑制Wnt依賴的斑馬魚尾部的生長[26]，這也揭示了DCN與Peg3之間的作用關(guān)系。在Peg3的氮末端區(qū)域和β-連環(huán)蛋白之間的聯(lián)系是非依賴GSK3β的連環(huán)蛋白抵抗的基礎(chǔ)[26]。這類似于DCN通過c-Met調(diào)節(jié)GSK3β和非依賴Wnt的β-連環(huán)蛋白的抵抗。在腫瘤進展的背景下，DCN與衰減的β-連環(huán)蛋白之間的潛在聯(lián)系很難實驗證實，因為在Peg3 mRNA表達的下調(diào)和膠質(zhì)母細胞瘤進展與分級之間存在穩(wěn)定的關(guān)聯(lián)[26]。

3 DCN通過調(diào)節(jié)炎-癌轉(zhuǎn)化抑制腫瘤發(fā)生的分子機制

炎癥在腫瘤形成過程中扮演重要角色，研究表明，DCN通過調(diào)節(jié)MCP-1來改變單核細胞的趨化作用[27]、抑制巨噬細胞凋亡[28]、調(diào)節(jié)過敏原誘發(fā)的哮喘[29]。最近關(guān)于DCN與炎癥-癌轉(zhuǎn)化的相互作用關(guān)系已明確：DCN結(jié)合巨噬細胞toll樣受體2和4，促進程序性細胞死亡4(programmed cell death factor 4，PDCD4)和Oncomir miR-21的表達，提高PDCD4蛋白的產(chǎn)生，進而抑制抗炎細胞因子如白細胞介素-10的產(chǎn)生[18]。作為內(nèi)源性TGFβ1抑制劑，DCN的能夠阻遏TGFβ1介導的信號傳導通路而抑制炎癥過程和腫瘤的生長[18]。綜上所述，DCN通過拮抗TGFβ1、降低PDCD4蛋白轉(zhuǎn)錄而抑制腫瘤細胞產(chǎn)生促炎性腫瘤微環(huán)境。同時，DCN還通過誘導合成促炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(如TNFα，IL12b)來抑制瘤形成。并且DCN可結(jié)合于TNFα而進一步修飾TNFα的活性。Seidler等[30]也通過DCN基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)DCN的缺乏伴隨著TNFα水平的降低及白細胞黏附分子上調(diào)，并促進白細胞黏附于內(nèi)皮，這證明了DCN能夠抑制促炎性腫瘤微環(huán)境的形成。

4 DCN調(diào)節(jié)結(jié)締組織增生反應(yīng)以及腫瘤基質(zhì)中的結(jié)構(gòu)形成

在鼠肝纖維化模型中，DCN與TGF-β超家族(TGF-β1、TGF-β2)和筒箭毒堿相結(jié)合后可以抑制其下游信號通路調(diào)節(jié)受體[31]。并發(fā)現(xiàn)DCN可以消除筒箭毒堿對肌細胞的生長抑制作用，直接隔離血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)，進而抑制PDGF依賴的PDGF受體磷酸化作用并且減弱PDGF誘發(fā)的細胞遷移[32]。這也是DCN抑制腫瘤細胞遷移的相關(guān)機制，但是在骨組織中發(fā)現(xiàn)DCN能夠增強的TGFβ活性[33]。DCN結(jié)合于低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP-1)并喚起細胞內(nèi)吞，活化磷脂酰肌醇-3激酶通過Smad蛋白2/3/7干擾TGFβ信號通路[34]。雖然DCN與LRP-1之間的相互作用方式并沒有在腫瘤模型中被證實，但它對我們研究腫瘤細胞的生物功能仍具有啟發(fā)意義。

DCN與Wnt-1介導的分泌蛋白1(WISP-1)結(jié)合而抑制結(jié)腸腫瘤的發(fā)生[35]。但DCN與WISP-1結(jié)合是否能更為廣泛地調(diào)節(jié)或抑制Wnt-1依賴性/非依賴性結(jié)腸癌腫瘤生長并不清楚。DCN與c-Met蛋白結(jié)合后下調(diào)β-連環(huán)蛋白的表達[36]，DCN基因敲除小鼠的腸上皮細胞高表達β-連環(huán)蛋白[14]也證實了這一點。

DCN不僅能夠與生長因子結(jié)合而產(chǎn)生活性，還能與部分細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)組分比如多種膠原分子、腱糖蛋白X以及彈性蛋白結(jié)合并發(fā)揮作用[37]。除與膠原纖維蛋白Ⅰ，Ⅱ及Ⅲ結(jié)合，DCN還能與膠原蛋白ⅩⅣ結(jié)合。DCN能夠間接地結(jié)合于原纖維形成膠原蛋白并影響膠原ⅩⅣ的生物學活性。DCN和細胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合于膠原蛋白Ⅵ并與軟骨聚集蛋白聚糖或Ⅱ型膠原纖維鏈接[38]。根據(jù)這些研究，我們確定DCN在調(diào)節(jié)結(jié)締組織增生反應(yīng)以及腫瘤基質(zhì)中的基質(zhì)結(jié)構(gòu)形成中起重要作用。

5 DCN在腫瘤血管網(wǎng)形成中的作用

惡性腫瘤進展的一個重要過程就是腫瘤血管生成。越來越多的學者關(guān)注這一過程的分子組成及機制。而關(guān)于DCN在腫瘤血管形成中的作用有很多爭議，有研究指出DCN能夠通過上調(diào)整連蛋白α2β1與Ⅰ型膠原的作用而增強內(nèi)皮細胞的遷移能力[39]。但在近期的研究明確揭示DCN與VEGF-R2結(jié)合并抑制其功能而抑制血管形成[40]。而COX-2上調(diào)VEGF的表達的機制則是通過合成前列腺素[41]。DCN在調(diào)節(jié)角膜血管生成方面的既有促血管形成也有抑制血管形成作用[42-43]。這些研究DCN促血管形成作用是有代表性的、標準的以及非腫設(shè)定腫瘤形成。但DCN作為內(nèi)源性或外源性介質(zhì)，在多種腫瘤細胞中發(fā)揮抵抗抑制腫瘤血管形成作用并與血管形成的范圍呈相反的關(guān)系[44]。

DCN能夠阻斷HGF/Met的信號軸而抑制VEGF介導的通過抑制缺氧誘導因子1α(HIF-1α)、β-連環(huán)蛋白、c-Myc基因以及常氧環(huán)境下SP1的轉(zhuǎn)錄，從而抑制HIF-1α蛋白。轉(zhuǎn)錄因子的抑制能夠損害HGF/MET驅(qū)動的VEGFA。而且，Sp1基因需要p42/44分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase，MAPK)依賴的局部磷酸化及活化被RTK抵抗而減弱的VEGF轉(zhuǎn)錄[21,45]。通過弱化基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)2和9的轉(zhuǎn)錄實現(xiàn)進一步的VEGF抑制，而這一過程是β-連環(huán)蛋白依賴的，而阻止基質(zhì)結(jié)合VEGFA于內(nèi)皮細胞表面的VEGFR2[45]。

HGF通過VEGF和凝血酶敏感蛋白調(diào)節(jié)促進血管生成[46]，與之相反的是DCN通過VEGF和凝血酶敏感蛋白調(diào)節(jié)抑制血管生成。DCN可以通過Met來實現(xiàn)HGF信號阻抑減少腫瘤血管形成的血管密度[45]。VEGF表達越高，患肺癌病人的預(yù)后越差[47]。DCN是已知的兩個c-Met的哺乳動物配體中的一個，第三個是一種內(nèi)化蛋白，它是細菌蛋白的一種[48]。同時DCN可以誘導內(nèi)源性的血管生成抑制因子，比如TIMP3、凝血酶敏感蛋白1，從而通過HGF/Met增強VEGF信號的衰減，與抑制Met活化而弱化凝血酶敏感蛋白1的作用相一致。HIF-1α常氧衰減的影響，可能在腫瘤發(fā)生發(fā)展的早期階段活化多個可能的相關(guān)通路，并抑制血管生成的激活。

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10.3969/j.issn.2095-5227.2014.02.027

2013-10-24 10:31

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131024.1031.003.html

2013-08-23

國家自然科學基金面上項目(30972910；81172269)

Supported by National Natural Science Foundation of China (30972910; 81172269)

余翔，在讀碩士。Email: yuxiang861120@163.com

喻春釗，副主任醫(yī)師，副教授。Email: chunzhaoyu@hotmail. com