胡鳳琪，鞏建華，秦永芳，袁 海

（襄陽(yáng)市中心醫(yī)院腎內(nèi)科湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北 襄陽(yáng) 441021）

維持性血液透析患者不對(duì)稱性二甲基精氨酸與左室肥厚的相關(guān)性研究

胡鳳琪，鞏建華，秦永芳，袁 海

（襄陽(yáng)市中心醫(yī)院腎內(nèi)科湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北 襄陽(yáng) 441021）

目的探討尿毒癥維持性血液透析患者血清不對(duì)稱性二甲基精氨酸(ADMA)與左室肥厚的相關(guān)性。方法選擇35例維持性血液透析的尿毒癥患者(A組)，應(yīng)用多普勒超聲檢測(cè)超聲心動(dòng)圖及內(nèi)皮舒張功能，根據(jù)有無(wú)左室肥厚將A組患者分為左室肥厚組(A1組)及非肥厚組(A2組)。同時(shí)選取正常健康人20例為健康對(duì)照組，檢測(cè)各組血清ADMA及各項(xiàng)生化指標(biāo)水平。結(jié)果A1組和A2組患者的ADMA水平分別為(1.65±0.26)μmol/L和(1.31±0.24)μmol/L，明顯高于健康對(duì)照組的(0.78±0.19)μmol/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能和非依賴性舒張功能均較健康對(duì)照組顯著下降；與A1組比較，A2組動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能顯著升高。相關(guān)及回歸分析顯示，ADMA水平、收縮壓、動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能是維持性血液透析患者左室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論尿毒癥維持性血液透析患者血清ADMA明顯升高，且ADMA升高和左室肥厚密切相關(guān)。

尿毒癥；不對(duì)稱性二甲基精氨酸；左室肥厚；內(nèi)皮功能

心血管疾病是維持性血液透析患者最重要的死亡原因，而血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)是導(dǎo)致血液透析患者心血管疾病發(fā)生的主要原因之一。不對(duì)稱性二甲基精氨酸(Asymmetric dimethylarginine，ADMA）通過(guò)抑制一氧化氮的合成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、血管收縮及血壓升高，從而加重心血管病變。我們前期研究表明，在維持性血液透析患者體內(nèi)ADMA水平升高，且其與血管內(nèi)皮功能損傷密切相關(guān)[1]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，ADMA水平可作為慢性腎臟病患者全因死亡率、主要心腦血管事件發(fā)生及腎臟疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子[2]。維持性血液透析患者左室肥厚的發(fā)生率很高，左室肥厚也是血液透析患者發(fā)生心血管事件的重要危險(xiǎn)因素[3]，而血液透析患者ADMA水平與左室肥厚的關(guān)系，目前尚不明確，值得進(jìn)一步研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2012年6月至2013年12月期間血液透析中心收治的維持性血液透析患者35例(A組)，男性17例，女性18例，平均年齡(52.1±12.5)歲，維持性血液透析時(shí)間大于3個(gè)月，每周血液透析3次及以上，每次透析時(shí)間4 h；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎15例、糖尿病腎病10例、高血壓腎硬化4例、多囊腎1例、病因不明5例。所有患者無(wú)先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、惡性腫瘤及嚴(yán)重感染。另選擇20例健康體檢者為健康對(duì)照組，男性12例，女性8例，平均年齡(51.5±11.5)歲。所有入選者均簽署知情同意書。

1.2 標(biāo)本采集 抽取參試者晨間空腹靜脈血10 ml(透析組在透析前抽取)，2 000 r/min離心10 min，分離血清，凍存于-70℃冰箱備用。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.3.1 一般指標(biāo)檢測(cè) 采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)以下生化指標(biāo)：血紅蛋白(Hb）、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、白蛋白(ALB）、血鈣(Ca）、血磷(P）；校正鈣根據(jù)公式：校正鈣(mg/dL)=測(cè)定鈣+(4.0-血清白蛋白)×0.8。

1.3.2 血管內(nèi)皮舒張功能檢測(cè) 具體方法參照文獻(xiàn)[1，4]，使用GE-LOGIQ7彩色超聲系統(tǒng)，探頭頻率為7.0 MHz。選定非動(dòng)靜脈內(nèi)瘺側(cè)腕關(guān)節(jié)上2～15 cm范圍內(nèi)的橈動(dòng)脈，同步記錄心電圖。測(cè)試前每位受試者在前臂縛血壓計(jì)，靜息狀態(tài)10 min后測(cè)橈動(dòng)脈內(nèi)徑、血流量，然后血壓計(jì)加壓至280 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa)，維持4 min，放氣后15 s測(cè)血流量；60 s時(shí)測(cè)反應(yīng)性充血后內(nèi)徑。休息15 min，舌下含服硝酸甘油，3 min后測(cè)量血管內(nèi)徑和血流量。計(jì)算內(nèi)皮依賴性舒張功能(Endothelium dependent dilation，EDD)和非內(nèi)皮依賴性舒張功能(Endothelium independent dilation，EID)。

1.3.3 心臟超聲檢查 采用飛利浦Sonos5500型彩色多普勒超聲儀，探頭3.5 M，測(cè)量左室舒張末徑(LVDd)、舒張期左室壁厚度(PWT)及室間隔厚度(IVST)，根據(jù)Devereux校正公式計(jì)算左心室質(zhì)量(LVM)和左心室重量指數(shù)(LVMI)，計(jì)算公式為：LVM (g)=0.8×1.04[(IVST+PWT+LVDd)3-LVDd3]+0.6；LVMI(g/m2)=LVM/BSA；BSA(體表面積，m2)=0.006 1×身高(cm)+0.013×體重(kg)-0.152 9。根據(jù)美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)推薦超聲心動(dòng)圖診斷左室肥厚的標(biāo)準(zhǔn)：①IVST≥12 mm；②PWT≥12 mm；③LVMI≥125 g/m2(男)、110 g/m2(女)，A組患者中左室肥厚組人數(shù)為19例(A1組），非左室肥厚組人數(shù)為16例(A2組）。

1.3.4 血ADMA測(cè)定 采用ELISA法測(cè)定血清ADMA，人ADMA檢測(cè)ELISA試劑盒購(gòu)自BioVendor Laboratory Medicine。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有計(jì)量數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，正態(tài)分布資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)。非參數(shù)檢驗(yàn)(Spearman秩相關(guān))分析血管鈣化積分與各指標(biāo)之間的相關(guān)性。采用單因素直線相關(guān)及多元線性回歸分析左室肥厚與各指標(biāo)之間的相關(guān)性。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般生化指標(biāo)比較 三組間性別、年齡構(gòu)成比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對(duì)照組比較，A1、A2組患者的Scr、BUN、P、收縮壓、舒張壓均顯著升高，Hb、ALB、EDD和EID均顯著降低；A2組患者EDD較A1組顯著增加。各組間TG、TC水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 各組受試者一般生化指標(biāo)比較()

表1 各組受試者一般生化指標(biāo)比較()

注：與對(duì)照B組相比較，aP＜0.05;與A1組相比較，bP＜0.05。

組別P A1組(n=19) A2組(n=16)對(duì)照組(n=20) Hb (g/L) 100.5±23.2a99.4±25.6a137.6±8.3 TG (mmol/L) 1.1±0.6 1.2±0.5 1.3±0.6 TC (mmol/L) 3.9±0.7 3.9±0.6 4.1±0.3 Scr (μmol/L) 755.1±104.2a732.4±132.7a69.3±10.8 BUN (mmol/L) 24.3±8.2a23.5±7.8a5.5±0.9 ALB (g/L) 34.7±5.4a35.3±6.5a42.5±3.2收縮壓(mmHg) 158.5±27.2a156.4±24.5a117.6±9.3舒張壓(mmHg) 89.2±10.3a87.8±11.5a82.5±6.6 Ca (mmol/L) 2.12±0.6 2.14±0.5 2.21±0.3 (μmolL) 1.43±0.5a1.45±0.4a1.05±0.2 EDD (%) 8.32±0.94a9.53±1.06ab13.52±1.73 EID (%) 9.31±2.01a9.28±1.69a14.45±1.85

2.2 血清ADMA的變化 與對(duì)照組[(0.78± 0.19)μmol/L]比較，A1組[(1.65±0.26)μmol/L]、A2組[(1.31±0.24)μmol/L]患者血清ADMA含量均顯著升高(P均＜0.05)。與A1組比較，A2組患者血清ADMA顯著降低(P＜0.05)。

2.3 左心室肥厚影響因素的相關(guān)性分析及多元回歸 左室質(zhì)量指數(shù)與收縮壓(r=0.413，P=0.005)、舒張壓(r=0.351，P=0.034)、ADMA(r=0.432，P=0.017)、ALB(r=0.308，P=0.041)呈正相關(guān)，與EDD(r=-0.369，P=0.026)呈負(fù)相關(guān)。與Scr、BUN、TG、TC、Ca、P、Hb無(wú)相關(guān)。以左室肥厚為因變量，以所選擇研究指標(biāo)為自變量，多元線性回歸分析顯示，收縮壓、血清ADMA和EDD進(jìn)入回歸方程，三者為影響左室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

本研究組既往的研究已發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者血清ADMA顯著升高，且ADMA水平與動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張功能呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明血清ADMA可作為尿毒癥患者血管內(nèi)皮損傷的重要預(yù)測(cè)因子。而左室肥厚是慢性腎臟病及血液透析患者死亡的重要心血管危險(xiǎn)因素，且與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)[5]，但其與ADMA水平的關(guān)系，目前尚不明確；在本研究中發(fā)現(xiàn)，血清ADMA與左室肥厚呈正相關(guān)，并為影響左室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

ADMA是內(nèi)源性一氧化氮合成抑制劑，在慢性腎臟病及終末期腎病患者中表達(dá)增高，被認(rèn)為是一種尿毒癥毒素[6]。研究發(fā)現(xiàn)，ADMA也是血液透析患者全因死亡率及心血管事件發(fā)生較強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子之一[7]。血液透析患者ADMA與心血管事件相關(guān)的機(jī)制與其影響交感神經(jīng)張力有關(guān)，ADMA增加可引起內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成減少，進(jìn)而干擾一氧化氮調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮選擇通透性及血管舒縮節(jié)律。我們先前的研究表明血液透析可部分清除尿毒癥患者血液中ADMA，但血液透析患者體內(nèi)ADMA水平仍然較正常水平高[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者左室肥厚的發(fā)生率很高，這與既往報(bào)道相符。左室質(zhì)量指數(shù)不僅和血壓、白蛋白水平及EDD相關(guān)，而且還與患者血清ADMA水平相關(guān)；左室肥厚組ADMA水平明顯高于非肥厚組，且ADMA水平為影響左室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，維持性血液透析患者EDD和EID均顯著降低，提示維持性血液透析患者血管舒張功能受損。而左室肥厚的透析患者EDD較非左室肥厚組也顯著降低，且EDD也可作為影響左室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這說(shuō)明發(fā)生左室肥厚的透析患者較非左室肥厚透析患者血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和功能損傷更為嚴(yán)重。而既往的研究已表明，左室肥厚與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)[5]，ADMA作為血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物之一，其表達(dá)水平在左室肥厚的患者中也更高，提示這部分患者血管內(nèi)皮的損傷更嚴(yán)重，ADMA升高和左室肥厚密切相關(guān)。

綜上所述，維持性血液透析患者血清ADMA水平明顯升高，且ADMA升高和左室肥厚密切相關(guān)。因此，ADMA不僅可作為內(nèi)皮損傷的標(biāo)記物，還可能作為預(yù)測(cè)維持性血液透析患者心血管風(fēng)險(xiǎn)特別是左室肥厚的標(biāo)志物。血液透析可以部分清除ADMA，至于各種不同透析方式對(duì)ADMA清除及左室肥厚的影響，值得進(jìn)一步研究。

[1]高 丹,胡鳳琪,秦永芳,等.尿毒癥患者血清不對(duì)稱性二甲基精氨酸與內(nèi)皮損傷的相關(guān)性 [J].中國(guó)醫(yī)師雜志,2013,25(4): 479-481.

[2]Schwedhelm E,B?ger RH.The role of asymmetric and symmetric dimethylarginines in renal disease[J].Nat Rev Nephrol,2011,7(5): 275-285.

[3]London GM,Pannier B,Guerin AP,et al.Alterations of left ventricular hypertrophy in and survival of patients receiving hemodialysis：follow-up of an interventional study[J].J Am Soc Nephrol,2001, 12:2759-2767．

[4]傅 朝,周啟昌,范 平,等.超聲檢測(cè)慢性腎功能不全患者血管內(nèi)皮功能[J].中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志,2002,8(ll):841-844.

[5]Zizek B,Poredos P.Increased left ventricular mass and diastolic dysfunction are associated with endothelial dysfunction in normotensive offspring of subjects with essential hypertension[J].Blood Press,2007,16(1):36-44.

[6]Dobrian AD.ADMA and NOS regulation in chronic renal disease: beyond the old rivalry for l-arginine[J].Kidney Int,2012,81(8): 722-724.

[7]Oner-Iyidogan Y,Oner P,Kocak H,et al.Dimethylarginines and inflammation markers in patients with chronic kidney disease undergoing dialysis[J].Clin Exp Med,2009,9:235-241.

Correlation between asymmetric dimethylarginine and left ventricular hypertrophy in patients with maintenancehemodialysis.

HU Feng-qi,GONG Jian-hua,QIN Yong-fang,YUAN Hai.

Department of Nephrology,XiangyangCentral Hospital,Affiliated Hospital of Hubei University of Arts and Science,Xiangyang 441021,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the correlation between asymmetric dimethylarginine(ADMA)and left ventricular hypertrophy in patients with maintenance hemodialysis.MethodsThirty-five uremic patients who had received maintenance hemodialysis(group A)and 20 healthy people(group B)were enrolled in this study.Group A were further divided into left ventricular hypertrophy group(A1)and non-left ventricular hypertrophy group(A2)according to the echocardiogram and endothelial diastolic function by Doppler ultrasound.The levels of ADMA and biochemical indices were tested.ResultsCompared with group B[(0.78±0.19)μmol/L],the level of ADMA in group A1[(1.31±0.24)μmol/L]and A2[(1.31±0.24)μmol/L]were significantly increased,the differences were statistically significant.The endothelium dependent and independent diastolic function in artery(EDD and EID)were decreased significantly in group A when compared with group B.The EDD of group A1 was significantly lower than that of group A2.Correlation and regression analysis revealed that ADMA,EDD and systolic pressure were the independent factors influencing left ventricular hypertrophy in maintenance hemodialysis patients.ConclusionThe ADMA level is significantly increased in uremia patients with maintenance hemodialysis,and the increase of ADMA is closely correlated with left ventricular hypertrophy.

Uremia;Asymmetric dimethylarginine(ADMA);Left ventricular hypertrophy;Endothelial function

R459.5

A

1003—6350（2014）24—3600—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.24.1406

2014-06-10)

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81300617)

袁 海。E-mail:yh122@hotmail.com