mTOR信號(hào)通路對(duì)T淋巴細(xì)胞調(diào)控的研究進(jìn)展

胡貴綜述 趙陰環(huán)審校

綜 述

mTOR信號(hào)通路對(duì)T淋巴細(xì)胞調(diào)控的研究進(jìn)展

胡貴綜述 趙陰環(huán)審校

mTOR信號(hào)通路；細(xì)胞代謝；T淋巴細(xì)胞；調(diào)節(jié)

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種重要的細(xì)胞能量代謝信號(hào)通路。此通路能夠整合來自細(xì)胞內(nèi)外能量、營養(yǎng)及各種生長因子信號(hào)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、代謝和存活等，是細(xì)胞生長的中心調(diào)控因子。雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，為此信號(hào)通路的主要抑制劑。經(jīng)抗原識(shí)別，初始T細(xì)胞進(jìn)行快速擴(kuò)增和活化。這種擴(kuò)增所需求的能量是巨大的，且T細(xì)胞激活伴隨著細(xì)胞代謝的變化。而mTOR信號(hào)調(diào)控多種代謝過程，因此其在誘導(dǎo)T細(xì)胞功能和分化中起到關(guān)鍵作用。本文通過具體的分子機(jī)制來討論mTOR在T細(xì)胞增殖、分化及激活中的作用。

1 mTOR與 T細(xì)胞代謝的關(guān)系

在有氧條件下，細(xì)胞通常采用三羧酸(TCA)循環(huán)和線粒體呼吸，因?yàn)榇送緩绞且訟TP形式產(chǎn)生能量最有效的方式。然而，對(duì)于淋巴細(xì)胞情況則相反，淋巴細(xì)胞利用氧化酵解，所謂Warburg效應(yīng)，以產(chǎn)生三磷酸腺苷。淋巴細(xì)胞的活化需要明顯增加蛋白質(zhì)、核苷酸和脂類合成[1]。研究人員已經(jīng)提出，盡管糖酵解生成ATP低，但此代謝途徑產(chǎn)生的副產(chǎn)物是生物合成所必需的。mTOR在調(diào)節(jié)這一代謝活動(dòng)中起核心作用 ，使得它成為代謝和免疫功能調(diào)節(jié)的重要紐帶 。在靜息狀態(tài)下，淋巴細(xì)胞采用自噬方式進(jìn)行分解代謝，而mTOR是自噬發(fā)生的重要抑制性通路，且淋巴細(xì)胞的生存需要眾多的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子參與。例如，kruppel-like factor 2(KLF2)和FOXOs通過mTORC2活化被抑制產(chǎn)生，且促進(jìn)抑制蛋白表達(dá)。在活化后，T細(xì)胞切換到糖酵解以獲得能量并合成底物，從而轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣纱x。也就是說，從靜息T細(xì)胞到活化T細(xì)胞的過渡需要上調(diào)代謝機(jī)制，涉及參與營養(yǎng)物質(zhì)的攝取和糖酵解[2]。此代謝啟動(dòng)的關(guān)鍵與免疫衍生激活信號(hào)密切相關(guān)。例如，CD28-誘導(dǎo)型PI3K活化誘導(dǎo)Akt活化，反過來又促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)表面表達(dá)。此外，在糖酵解和葡萄糖攝取中， 活化的mTORC1通路通過HIF促進(jìn)相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)，而SREBP的mTORC1依賴性激活導(dǎo)致戊糖磷酸途徑和脂肪酸酸以及甾醇合成關(guān)鍵蛋白上調(diào)。阻斷這些途徑可抑制T細(xì)胞活化。例如，二甲雙胍和AICAR，通過模仿能源枯竭和激活A(yù)MPK(mTORC1的抑制劑)從而抑制IL-2產(chǎn)生并促進(jìn)T細(xì)胞失活[3]。同樣，葡萄糖類似物和mTORC1抑制劑2-脫氧葡萄糖(2-DG)也阻斷T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子并促使其失活。即使生長因子刺激充足，mTORC1活化仍需氨基酸的存在。細(xì)胞內(nèi)亮氨酸濃度與mTOR通路促進(jìn)Th1細(xì)胞 、Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)。即使在 mTORC1活化的存在，亮氨酸拮抗劑N-乙?；?leucineamide 也能抑制mTORC1的活性。而T細(xì)胞的活化可通過APCs進(jìn)行調(diào)節(jié)色氨酸。因此，免疫細(xì)胞代謝抑制可以導(dǎo)致其免疫功能的抑制[4, 5]。

2 mTOR和T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的聯(lián)系

3 mTOR調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖、分化、激活及功能

雷帕霉素是一種具有強(qiáng)效免疫抑制作用的低效抗生素。類似FK506，雷帕霉素作用取決于其結(jié)合免疫親和素FKBP12能力。與FK506(環(huán)孢霉素A，其中結(jié)合了免疫親環(huán)素)不同的是雷帕霉素并不抑制鈣調(diào)磷酸酶，因而不抑制由T細(xì)胞受體(TCR)誘導(dǎo)的NF-AT活性。因此，雷帕霉素不能快速抑制許多TCR誘導(dǎo)基因表達(dá)。這包括一些細(xì)胞因子基因如IL-2、IFN-γ和TNF-α，以及所述NF-AT依賴型抑制蛋白質(zhì)基因如CBL-B、GRAIL、DGK-α和轉(zhuǎn)錄因子Egr2、EGR-3等[9]。最初，研究人員認(rèn)為， 雷帕霉素的免疫抑制作用是由于其抑制T細(xì)胞增殖能力。mTOR活性導(dǎo)致細(xì)胞周期抑制劑p27蛋白降解， 以及細(xì)胞周期蛋白D3表達(dá)增加。在不存在增殖時(shí)，初始模型顯示，無反應(yīng)性T細(xì)胞是由于TCR的參與，IL-2誘導(dǎo)型T細(xì)胞增生并使其無能。 事實(shí)上，即使在共刺激的情況下，雷帕霉素也能促使T細(xì)胞無反應(yīng)。進(jìn)一步的研究表明 ，不存在mTOR信號(hào)通路抑制時(shí)，細(xì)胞周期阻滯在G1期，但不能誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞失能。這些研究表明，雷帕霉素促進(jìn)T細(xì)胞失能是通過抑制mTOR，而不是通過抑制增殖[10]。

3.4 mTOR調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞 mTOR信號(hào)通路被認(rèn)為是一個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞生長的信號(hào)匯聚(convergence)，在自噬中起中心調(diào)控點(diǎn)作用[33]。mTOR通路通過影響白細(xì)胞介素(IL-10和IL-1)、血小板源性生長因子(PDGF)及集落刺激因子等分子的穩(wěn)定性來影響Th17炎性細(xì)胞因子表達(dá)[33]，TH17通過p38MAPK有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)途徑致炎[34]，體內(nèi)存在動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)控制Th17細(xì)胞[35]。絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt (the serine/threonine kinase Akt) 對(duì)調(diào)節(jié)天然型Th17(nTH17)細(xì)胞發(fā)育有重要作用，盡管誘導(dǎo)型Th17(iTH17)的產(chǎn)生需要。Akt和mTORC1-ARNT-HIFa 軸下游通路調(diào)節(jié)nTH17，且nTH17的發(fā)育為mTORC1非依賴性。相反，mTORC2 和 Foxo 蛋白抑制劑對(duì)(nTH17)細(xì)胞發(fā)育重要，而且Akt的不同表型控制TH17亞群產(chǎn)生，刪除Akt2而保留Akt1導(dǎo)致iTH17缺陷[36]。

4 小結(jié)與展望

T淋巴細(xì)胞是人體重要的免疫細(xì)胞，其不僅參與抗病毒、寄生蟲等細(xì)胞免疫，在以抗體介導(dǎo)的體液免疫中仍有重要作用。隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，細(xì)胞自噬產(chǎn)生的代謝微環(huán)境對(duì)細(xì)胞本身及對(duì)其他細(xì)胞的影響越來越受重視。mTOR信號(hào)通路在T淋巴細(xì)胞活化、增殖、分化已經(jīng)有了一定的基礎(chǔ)研究，但在具體疾病中，細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境差異所產(chǎn)生不同內(nèi)外環(huán)境時(shí)，mTOR信號(hào)通路在T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)中的作用有待于進(jìn)一步深入研究。

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《疑難病雜志》述評(píng)欄目征稿

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2014-07-04)