劉 菲 ，魏繼福 ，孟 玲 ，龔曉健 ，王永慶 **

1中國藥科大學(xué)藥理教研室，南京 210009；

2江蘇省人民醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥理實驗室，南京 210029

FK506結(jié) 合蛋 白 （FK506 binding proteins，F(xiàn)KBPs）最早在免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，具有肽基脯氨?；樂串悩?gòu)酶（peptidyl-prolylcis-trans isomerase，PPI-ases）活性。FKBPs在人類中已發(fā)現(xiàn)15個成員[1]，其中FKBP12以其分子量12 kD而得名，是目前發(fā)現(xiàn)的分子量最小的、也是研究最多的FKBPs[2]。

微生物酵解產(chǎn)物他克莫司、雷帕霉素和子囊霉素是FKBPs的配體，且對FKBP12均有較高親和力，屬于免疫抑制劑。目前他克莫司和雷帕霉素已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于器官移植排斥反應(yīng)的治療中，兩者的免疫抑制機制都與FKBPs密切相關(guān)[3]。他克莫司，雷帕霉素和子囊霉素及其衍生物都是FKBP12重要的配體，不僅具有免疫抑制作用，還可應(yīng)用在其他疾病的治療上。有些小分子化合物也能與FKBP12結(jié)合發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[4]。本文就FKBP12配體及其多種的生理功能進(jìn)行綜述，為一些疾病的治療提供新的策略。

1 他克莫司及其衍生物

1.1 他克莫司

1.1.1 他克莫司的免疫抑制作用他克莫司（FK506，tacrolimus） 是一種從筑波鏈霉菌（Streptomyces tsuknbaenis）發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來的23元大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑（如圖1.1）。他克莫司進(jìn)入細(xì)胞 后 ， 首 先 與 FKBPs （FKBP12、FKBP12.6 和FKBP51）結(jié)合成FK506-FKBP復(fù)合物，然后再與鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin，CaN）結(jié)合，從而抑制 CaN的活性。CaN的一個重要作用是引起活化 T細(xì)胞核因 子 家 族 （nuclear factor of activated T cells，NFATs）的去磷酸化。CaN抑制劑可干擾去磷酸化的NFATs轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，從而抑制白介素-2（IL-2）的基因表達(dá)及T細(xì)胞的早期活化（G0～G1期）[5]。

在發(fā)現(xiàn)他克莫司之前，臨床上常用環(huán)孢素A（CsA）作為免疫抑制劑來治療器官移植后的排斥反應(yīng)。CsA也是一種CaN抑制劑，免疫抑制機制與他克莫司類似，但他克莫司的作用效果是CsA的100倍左右[6]。心血管疾病是CsA治療中易引發(fā)的不良反應(yīng)，而他克莫司有可能加重這一不良反應(yīng)。主要原因在于他克莫司的結(jié)合蛋白FKBP12具有peptidyl-prolyl isomerases（PPIases）活性，可穩(wěn)定蘭尼堿受體（RyRs）和 1，4，5-三磷酸肌醇受體（IP3R）的構(gòu)象。RyRs和IP3R是細(xì)胞內(nèi)兩個主要的鈣離子釋放通道。他克莫司與FKBP12的結(jié)合導(dǎo)致FKBP12與RyRs和IP3R的分離，引起鈣離子從鈣通道上過度釋放，對心血管系統(tǒng)有一定影響[7]。而近期Szabó等[8]發(fā)現(xiàn)治療濃度的他克莫司對犬類心肌細(xì)胞的離子通道并無直接影響。還有報道稱，他克莫司可降低心血管疾病的風(fēng)險。器官移植后的患者在由CsA治療轉(zhuǎn)變?yōu)樗四局委熀?，高血壓和高血脂的癥狀都有所緩解，但是服用他克莫司的患者的高血糖發(fā)生率仍然很高[9]。

他克莫司的免疫抑制活性還體現(xiàn)在自身免疫性疾病的治療上。重癥肌無力 （myasthenia gravis，MG）是一種主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AchR）的自身免疫性疾病。在日本，他克莫司已被用作治療MG[10]。

1.1.2 其他功能CaN可使神經(jīng)元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）和 Bcl-2家族促凋亡蛋白BAD去磷酸化，引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡[11]。FK506-FKBPs可抑制CaN的活性，防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用。此外，他克莫司還具有抗炎的作用。目前外用他克莫司軟膏已用于治療皮膚病，其中特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis）是其主要適應(yīng)癥[12]。

1.2 他克莫司衍生物

他克莫司衍生物是一類與其結(jié)構(gòu)相似的化合物，也具有結(jié)合FKBP12的能力。其中506BD的結(jié)構(gòu)（如圖1.2）與他克莫司相比，同樣包含F(xiàn)KBP12結(jié)合域[13]。另一個他克莫司衍生物是L-685，818（如圖1.3），與他克莫司的區(qū)別在于第18位、第21位和第24位碳上[14]。這兩種化合物都能結(jié)合FKBP12，但都不能抑制CaN的活性。506BD和L-685，818可與他克莫司競爭與FKBP12結(jié)合，從而他克莫司引起的降低免疫抑制作用。因此，在研究他克莫司的作用機制時，506BD和L-685，818常用作他克莫司競爭性拮抗劑。

2 雷帕霉素及其衍生物

2.1 雷帕霉素

2.1.1 雷帕霉素的免疫抑制作用雷帕霉素（rapamycin）最初是從放線菌（Streptomyces hygroscopicus）培養(yǎng)液中分離出的35元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，又稱西羅莫司（如圖2.1）。雷帕霉素雖然和他克莫司一樣都能與FKBP12結(jié)合，但是其免疫抑制機制卻不同。雷帕霉素與FKBP12結(jié)合成rapamycin-FKBP復(fù)合物并不能影響CaN的活性，而是通過阻斷哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）的活性來發(fā)揮免疫抑制作用。mTOR是一種分子量為289-kDa的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。mTOR對CD4+T細(xì)胞，記憶性CD8+T細(xì)胞，抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）及B細(xì)胞的分化有促進(jìn)作用[15-16]。當(dāng)mTOR活性被雷帕霉素抑制時，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-regulatory cells）大量增殖，對機體免疫反應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié)增加[17]。還有文獻(xiàn)報道[16]，雷帕霉素可阻斷樹突細(xì)胞（dendritic cells，DCs）對T細(xì)胞免疫應(yīng)答的刺激作用。

圖1 他克莫司（Tacrolimus）及其衍生物的結(jié)構(gòu)式

雷帕霉素同他克莫司在治療器官移植后排斥反應(yīng)的效果上相似，但是雷帕霉素可降低患者移植術(shù)后高血糖的發(fā)生率。Veroux等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，將治療排斥反應(yīng)的免疫抑制劑由CsA或他克莫司轉(zhuǎn)變成雷帕霉素后，移植患者的高血糖發(fā)生率明顯降低。這表明，mTOR在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和葡萄糖代謝過程中扮演重要角色。

2.1.2 其他功能近年來，雷帕霉素的抗腫瘤功能越來越受到學(xué)者的關(guān)注。FKBP12可與TGF-β受體I（TGF-βreceptor，TGF-βRI）結(jié)合來穩(wěn)定 TGF-βRI構(gòu)象。雷帕霉素可與TGF-βRI競爭性結(jié)合FKBP12，使TGF-βRI從復(fù)合物TGF-βRI-FKBP12中釋放出來，從而加強TGF-β介導(dǎo)的small mothers against decapentaplegic（Smad）信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞的生長[19]。有報道稱，雷帕霉素與轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）存在協(xié)同作用，可使細(xì)胞周期停留在G1期，可能與雷帕霉素導(dǎo)致TGF-βRI的釋放有關(guān)[20]。

mTOR存在于兩種復(fù)合物中，即mTORC1和mTORC2[21]。雷帕霉素主要是對mTORC1有抑制作用，對mTORC2不敏感。mTORC1活化后，可作用于兩種蛋白合成相關(guān)因子4E-BP1和S6K1。雷帕霉素可抑制4E-BP1和S6K1的磷酸化來阻斷蛋白合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。4E-BP1是調(diào)節(jié)mRNA翻譯的關(guān)鍵分子，磷酸化的S6K1可激活核糖體生物合成過程，因此4E-BP1的激活對蛋白合成更為重要。然而，雷帕霉素對4E-BP1的作用比對S6K1要弱的多[22]。雷帕霉素抑制mTORC1會引發(fā)負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致蛋白激酶B（又稱AKT）的激活，減弱雷帕霉素的抗腫瘤作用[23]。所以，雖然雷帕霉素及其衍生物在治療腫瘤上已展現(xiàn)出較好的療效[24]，但是由于以上這些原因，它們的抗腫瘤作用還是受到一些限制。

雷帕霉素還可應(yīng)用在心血管疾病的治療中。冠狀動脈介入術(shù)已用于修復(fù)冠狀動脈狹窄，但是術(shù)后復(fù)發(fā)的概率還是很高。雖然氣囊血管成形術(shù)（balloon angioplasty）已經(jīng)對復(fù)發(fā)的狀況有所改善，但由于血管平滑肌 （vascular smooth muscle，VSM）細(xì)胞的增殖效果仍不理想[25]。雷帕霉素可通過抑制mTOR的活性來減弱VSM細(xì)胞的增殖。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用冠狀動脈支架移植術(shù)的患者復(fù)發(fā)率比氣囊血管成形術(shù)要低，且將雷帕霉素涂抹在手術(shù)用的冠狀動脈支架上效果更佳[26]。

2.2 雷帕霉素衍生物

2.2.1 mTOR抑制劑雷帕霉素的衍生物依維莫司、替西羅莫司和地磷莫司均屬于mTOR抑制劑，抗腫瘤的機制與雷帕霉素類似，并且修正了雷帕霉素作為抗腫瘤藥物時水溶性和穩(wěn)定性不佳的缺點，且在臨床上已體現(xiàn)出較好的療效[25]。

依維莫司（everolimus，又稱 RAD001，如圖 2.2）是雷帕霉素的衍生物，也具有免疫抑制活性，臨床上已被用于治療器官移植后的排斥反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)其與CNI合用時可明顯減輕不良反應(yīng)[27]。依維莫司目前已被FDA批準(zhǔn)治療早期腎細(xì)胞癌和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，且是目前市場上銷售最成功的FKBP12配體藥物[24，28]。 替西羅莫司（temsirolimus，又稱 CCI-779，如圖2.3）是第一個FDA批準(zhǔn)的雷帕霉素衍生物，其適應(yīng)癥是腎細(xì)胞癌[29]。地磷莫司（ridaforolimus，又稱AP23573，如圖2.4）目前雖然尚未被FDA批準(zhǔn)治療腫瘤，但地磷莫司治療子宮內(nèi)膜癌已進(jìn)入2期臨床試驗[30]，治療肉瘤已進(jìn)入3期臨床試驗[31]，是未來非常有前景的抗腫瘤藥物。

2.2.2 非mTOR抑制劑WAY-124466（如圖2.5）、WYE-592（如圖 2.6）和 ILS-920（如圖 2.7）都是雷帕霉素的半合成衍生物，在雷帕霉素結(jié)構(gòu)的三烯的位置上發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致其失去抑制mTOR的能力，均無免疫抑制活性。細(xì)胞培養(yǎng)實驗表明，WAY-124466和WYE-592均有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長的作用[32]；惠氏公司研制的ILS-920治療缺血性腦卒中已進(jìn)入1期臨床試驗[33]。

圖2 雷帕霉素（Rapamycin）及其衍生物的結(jié)構(gòu)式

2.3 子囊霉素及其衍生物

2.3.1 子囊霉素子囊霉素 （asomycin， 又稱FK520，如圖3.1）為23元的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，是從吸水鏈霉菌（Streptomyces hygroscopicus）的土壤中分離出來的。以往只知道子囊霉素具有抗菌活性；直到它的類似物他克莫司的發(fā)現(xiàn)才推動了子囊霉素免疫抑制作用的研究。子囊霉素結(jié)合FKBP12的位點與他克莫司相同，其免疫抑制機制與他克莫司類似，對CaN有抑制作用[34]。

2.3.2 匹美莫司匹美莫司（SDZ ASM 981，pimecrolimus，如圖3.2）是一種子囊霉素的衍生物，結(jié)構(gòu)上與子囊霉素的區(qū)別僅在于32位碳上的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)槁取Ｆッ滥臼且环N新型的CaN抑制劑，臨床上已被用于治療特應(yīng)性皮炎，美國市場上銷售的商品名為Elidel?[35]。匹美莫司和他克莫司的抗炎機制相同，都是通過抑制NFATs介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄來發(fā)揮抗炎作用的[36]。與他克莫司相比，匹美莫司有較好的皮膚選擇性，用藥后引起的全身性免疫應(yīng)答較輕微；且匹美莫司有更好的親脂性，對皮膚有更強的親和力[37]。雖然如此，匹美莫司抑制CaN的能力低于他克莫司3倍左右。因此，在美國，他克莫司被用于治療中度至重度特應(yīng)性皮炎，匹美莫司被用于治療輕度至中度特應(yīng)性皮炎[35]。

圖3 子囊霉素（Ascomycin）及其衍生物匹美莫司（Pimecrolimus）的結(jié)構(gòu)式

3 其他FKBP12天然配體

美立霉素（meridamycin，如圖4.1）是從吸水鏈霉菌（Streptomyces hygroscopicus）菌株中分離出的27元大環(huán)內(nèi)酯類化合物[38]。Antascomicins（如圖4.2）是從小單孢菌 （Micromonospora）中分離得到的[39]。Meridamycin和antascomicins均與FKBP12具有較高的親和力，但由于缺乏他克莫司或雷帕霉素上的效應(yīng)基團(tuán)，因此它們并沒有免疫抑制功能。Meridamycin和其衍生物雖然不是免疫抑制劑，但對神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)的作用[32]。

圖4 其他FKBP12天然配體Meridamycin和Antascomicins的結(jié)構(gòu)式

4 小分子配體

FKBP12小分子配體是指能與FKBP12結(jié)合、分子量低于800Da的化合物，它們是依照他克莫司或雷帕霉素的FKBP12結(jié)合域設(shè)計而成的，具有神經(jīng)保護(hù)功能[4]。他克莫司的神經(jīng)保護(hù)機制與CaN的抑制相關(guān)，而這些小分子配體只能結(jié)合FKBP12，卻不能抑制CaN。這表明，F(xiàn)KBP12配體可通過另外一種不依賴CaN的機制來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但這個機制尚未明確。福泰制藥公司（Vertex Pharmaceuticals）和吉爾福德制藥公司（Guilford Pharmaceuticals）研制出多種FKBP12的小分子配體。其中比較經(jīng)典的是由福泰團(tuán)隊研制的V-10367（如圖5.1），以及吉爾福德團(tuán)隊研制的GPI-1046（如圖5.2）和GPI-1485（如圖 5.3）[40]。

圖5 FKBP12小分子配體的結(jié)構(gòu)式

V-10367是迄今為止FKBP12的合成配體中親和力最高的[32]。體內(nèi)和體外實驗都報道了V-10367的神經(jīng)保護(hù)功能[41]。由于V-10367對CaN不敏感，常用來研究FKBP12配體神經(jīng)保護(hù)機制的非CaN依賴途徑[42]。Tanaka等研究發(fā)現(xiàn)，GPI-1046可導(dǎo)致黑質(zhì)中神經(jīng)營養(yǎng)因子GDNF（glial cell line-derived neurotrophic factor）水 平的顯著提高[43]；Sauer 等經(jīng)小鼠Morris水迷宮實驗發(fā)現(xiàn)，GPI-1046全身給藥有助于提升小鼠空間記憶力，可能是由于GPI-1046對膽堿能神經(jīng)元萎縮的修復(fù)[44]。而GPI-1485治療帕金森氏癥（Parkinson’s disease）已進(jìn)入 2期臨床試驗[45]。

5 結(jié) 語

本文針對功能蛋白FKBP12的幾種大環(huán)內(nèi)酯類配體及其生理功能進(jìn)行了綜述，且部分配體目前已開發(fā)成臨床上的治療藥物。新型FKBP12配體一般是依照他克莫司或雷帕霉素FKBP結(jié)合域設(shè)計而成的，其中FKBP12小分子配體由于其分子量較小更易于透過血腦屏障，神經(jīng)保護(hù)效果可能優(yōu)于神經(jīng)保護(hù)因子GDNF或BDNF，開發(fā)這類化合物為今后治療神經(jīng)失調(diào)類疾病提供了新的策略。

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