楊媛華，張 萌

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老年患者使用新型口服抗凝藥物治療時需要注意的問題

楊媛華*，張 萌

（首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京呼吸疾病研究所，北京市呼吸與肺循環(huán)疾病重點實驗室，北京 100020）

新型口服抗凝藥物（NOACs）的問世，為靜脈血栓栓塞癥患者帶來了治療上的便利。但是，對于老年患者，由于基礎疾病較多、可能同時服用多種藥物等原因，在使用NOACs時需要注意一些問題，如臟器功能不全時的藥物調整、如何實現(xiàn)抗凝藥物之間的相互轉換、進行有創(chuàng)性操作時抗凝藥物的使用以及發(fā)生出血時的處理等。本文主要針對老年患者在使用NOACs時需要注意的一些問題進行闡述，以利于更加合理地使用NOACs并減少由于藥物使用不當所造成的危害。

老年人；靜脈血栓栓塞癥；抗凝劑

老年人是靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的高發(fā)人群。一旦發(fā)生VTE，在治療上又存在出現(xiàn)高出血的風險，且由于老年人基礎疾病較多，經?？诜喾N藥物，故易導致藥物之間的相互作用，因此服用抗凝藥物時需要更加謹慎。近年來，多種新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulants，NOACs）陸續(xù)被應用于臨床，包括因子Ⅹa拮抗劑[如：利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）]以及因子Ⅱa拮抗劑[如：達比加群（dabigatran）]。這些藥物具有使用簡單、劑量固定、無需進行監(jiān)測、出血的發(fā)生率較華法林低等特點，因而更適合于老年人群。但老年人在使用NOACs時，仍有一些問題需要注意。

1 存在臟器功能不全時的藥物使用

1.1 腎功能不全

老年患者經常合并存在腎功能不全。在使用華法林時，由于是以國際標準化比值（international normalized ratio，INR）為目標進行劑量調整的，因而我們很少關注腎功能不全對華法林劑量的影響。而在使用NOACs時，由于常規(guī)不進行藥物濃度監(jiān)測，因而需要注意腎功能對藥物的影響問題。一般來說，所有NOACs均不建議用于肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）＜30ml/min的患者[1]。

薈萃分析表明，對于Ccr＜50ml/min者，大出血的發(fā)生風險與藥物的腎臟排泄率呈線性相關[2]。對于存在腎功能損害的老年患者，在使用NOACs時，需要根據(jù)Ccr的情況進行劑量調整。因子Ⅹa拮抗劑約有30%經腎排泄[3]，表明此類NOACs的半衰期受腎功能不全的影響較?。欢蜃英騛拮抗劑達比加群約有80%經腎代謝，表明其受腎功能不全的影響較大[4]。因而對于高齡（＞80歲）、低體質量患者，當Ccr＜50ml/min時，NOACs應酌情減量使用。

另外，對于使用NOACs的老年人，需要在應用過程中監(jiān)測患者的Ccr。一般如果患者腎功能正常，需要每年監(jiān)測1次腎功能；如果在服藥時就存在腎功能不全，應每年監(jiān)測2次腎功能，并據(jù)此調節(jié)抗凝藥物的劑量[5]。

1.2 肝功能異常

在各種NOACs的Ⅲ期臨床研究中，對于存在中重度肝功能損害的患者均未入選研究，故目前尚無對上述患者如何進行藥物劑量調整的方案。小樣本的研究資料顯示[6]，輕度肝功能受損的患者，在口服利伐沙班后，其藥代動力學和藥效學的變化與健康個體之間無顯著性差異；而中度肝功能損害的患者，利伐沙班的總體清除率減低，導致血漿濃度?時間曲線下面積增加。因而，在使用NOACs前應進行肝功能的檢查，對于存在輕度肝功能異常的患者，可按照正常劑量進行抗凝治療，而對于中重度肝功能損害的患者，目前尚無使用NOACs的推薦。

2 抗凝藥物之間的相互轉換

2.1 從普通肝素/低分子肝素轉換為NOACs

實現(xiàn)藥物之間相互轉換的原則是在整個轉換期間保證充分的抗凝且不導致抗凝過度。我們熟知肝素與華法林需要重疊使用≥5d，待2次INR＞2.0時方可停用肝素，單獨使用華法林治療。那么，如何實現(xiàn)從肝素轉換為NOACs呢？

為回答這個問題，我們需要了解NOACs的起效時間。針對藥代動力學的研究顯示[7]，在健康個體中，口服1劑利伐沙班，藥物達到最大濃度的時間為2h，與皮下注射低分子肝素的藥物相似。這表明NOACs可迅速起效，因而無需與普通肝素或低分子肝素重疊使用。如患者初始使用的是普通肝素，可以在停用普通肝素的同時口服NOACs；若患者初始使用的是低分子肝素，可在下一次注射低分子肝素的時間點，改用口服NOACs取代低分子肝素。需要注意的是，當患者存在腎功能不全時，則需要根據(jù)腎功能對藥物代謝半衰期的影響來調整開始口服NOACs的時間。

2.2 從華法林轉換為NOACs

口服華法林的患者，需要根據(jù)患者的INR值決定NOACs的使用時機[5]。如患者的INR≤2.5，可立即改為NOACs；但如患者的INR值＞2.5，則需要等待，直到INR≤2.5時方可開始使用NOACs。在轉換期間需密切監(jiān)測INR，尤其是對老年患者。由于使用低劑量華法林即可達到有效的INR強度，且華法林的作用需要更長時間才能清除，為避免在轉換期間發(fā)生出血的情況，更需要密切進行INR的監(jiān)測。

2.3 從NOACs轉換為華法林

有些患者在使用NOACs時出現(xiàn)了一些不適于再繼續(xù)使用的情況，而需要轉換為華法林抗凝治療。在這種情況下，華法林和NOACs需要重疊使用，直到INR＞2.0時，方可停用NOACs。需要注意的是，INR的抽血檢測時間應在口服下一劑NOACs之前進行，即應在NOACs藥物谷濃度時抽血。

3 用藥期間進行有創(chuàng)性操作時藥物的調整

在口服抗凝藥物期間，難免會進行有創(chuàng)性操作，使用華法林時，可采用普通肝素或低分子肝素進行橋接抗凝治療[8]，即在手術或操作前5d停用華法林，改用普通肝素或低分子肝素抗凝，在手術或操作前4～6h停用普通肝素，術前24h停用低分子肝素，術后12h再次使用肝素同時口服華法林，二者重疊5d后改為單獨使用華法林治療。而在使用NOACs時如何進行操作呢？

有創(chuàng)性操作可分為擇期手術和急診手術兩種情況。由于NOACs具有半衰期短的特點（約12h），因而在停藥后3～4個半衰期后即可進行有創(chuàng)性操作，即在擇期手術前2d停藥即可[9]。在有創(chuàng)性操作結束后，再評價患者的出血風險，待出血風險減低或消失后，繼續(xù)給予NOACs治療。對于存在腎功能損害的患者，則需要根據(jù)腎功能損害的程度，適當延長停藥時間。目前，所有NOACs均無特異性拮抗藥物。因而，對需進行緊急手術的患者，最好能盡量拖延開始進行手術的時間，待1～2個半衰期后（12～24h）再行手術，則出血的風險會大大降低。若患者發(fā)生急性膽囊炎而需要手術治療時，可先使用抗生素控制感染，待24h后再行手術治療。如在術中發(fā)生大出血，可使用凝血酶原復合物[10]，但不建議在術前補充凝血因子。

4 使用NOACs期間發(fā)生出血時的處理

對于NOACs的療效與安全性評價的研究發(fā)現(xiàn)[11]，其出血的發(fā)生率并不高于華法林。對于利伐沙班和阿哌沙班的臨床研究表明[12]，兩者大出血的發(fā)生率要明顯低于華法林。雖然NOACs在安全性上存在優(yōu)勢，但仍有些患者會發(fā)生出血的情況，且目前尚無針對NOACs的特異性拮抗劑。

使用NOACs的患者一旦發(fā)生出血時，應首先確定患者口服最后一劑藥物的時間，據(jù)此確定抗凝藥物在出血中所起的作用。另外，要全面評價患者相關出血的危險因素、合并癥、合并用藥以及患者的血流動力學、出血部位、腎功能等情況，采取相應的治療措施。如是可壓迫部位的出血，且出血量較小，則可使用物理壓迫的方法止血，同時權衡血栓與出血的風險效益比，延遲或停用下一劑抗凝藥物；如患者發(fā)生了中度或嚴重的出血，且壓迫止血不能達到止血目的時，可以采用手術止血，同時根據(jù)患者的血色素和血小板的情況酌情輸入紅細胞和血小板，使用新鮮冰凍血漿可補充體內的凝血因子，起到止血的作用。使用達比加群發(fā)生出血的患者可考慮使用血液透析的方法將藥物清除[13]。如果發(fā)生了危及生命的出血，則需要在維持患者血流動力學穩(wěn)定的同時，采取更積極的措施（如：輸注新鮮血漿、凝血酶原復合物或重組因子Ⅶa等）以達到快速止血的目的[5]。

在使用NOACs時，制定相應的預案積極處理出血固然重要，但采取積極的措施防止出血的發(fā)生則應是防止發(fā)生出血的關鍵。在使用任何抗凝藥物時，都應努力減少或降低可導致出血的危險因素（如：未控制的高血壓、合并阿司匹林/抗血小板劑和非甾體類抗炎藥、飲酒等），從而使發(fā)生出血的概率減少，保證患者的安全性。

5 藥物之間的相互作用

老年人由于基礎疾病和合并癥較多，經常會使用其他治療藥物。雖然NOACs與其他藥物之間的相互作用較小，但在聯(lián)合用藥時也需要注意，以免發(fā)生出血的情況。

抗血小板藥物是老年患者較常使用的藥物。在所有NOACs的Ⅲ期臨床研究中：均允許使用阿司匹林，但劑量要求≤100mg[11,12,14,15]；氯吡格雷需要避免使用。當與其他干擾凝血功能的藥物[如：非甾體類抗炎藥、纖維蛋白溶解劑、其他類型的抗栓藥（包括活血化瘀的中藥）]同時使用時，也需要密切觀察出血的情況，如可能，應避免使用上述藥物。

NOACs的代謝主要是通過細胞色素P450酶3A4（CYP3A4）進行，因而NOACs會與通過此途徑進行代謝的藥物之間發(fā)生相互作用，如：唑類抗真菌藥物、大環(huán)內酯類抗生素、胺碘酮（amiodarone）、維拉帕米（verapamil）等。這類藥物會導致NOACs的濃度增加、出血的風險增加。另外，CYP3A4的誘導劑（如：利福平、苯妥英、卡馬西平等）會使NOACs的藥物濃度降低，從而產生抗凝不足，導致血栓的復發(fā)。

由于安全性高和無需監(jiān)測等優(yōu)點，NOACs較為適用于老年患者。但由于這些藥物剛剛進入臨床，應用的經驗較少，故要在使用過程中不斷進行探索，總結經驗，以便更好地應用于患者。

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（編輯: 呂青遠）

Points needing attention in application of new oral anticoagulants in elderly patients

YANG Yuan-Hua*, ZHANG Meng

(Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Beijing Chaoyang Hospital, Beijing Institute of Respiratory Medicine, Beijing Key Laboratory of Respiratory and Pulmonary Circulation, Capital Medical University, Beijing 100020, China)

The development of new oral anticoagulants (NOACs) has brought more convenience in treatment of venous thromboembolism. However, with regard to the elderly, due to their co-existing comorbidities and multiple medication use, there are some points needing special attention in the use of NOACs, such as drug adjustment in the patients with organ dysfunctions, switch among different anticoagulants, use of anticoagulants in course of invasive manipulations, management during hemorrhages and so on. This article aimed to illustrate some points, to which attention should be paid in the use of NOACs in the elderly so as to obtain more rational NOACs use and reduce the damages caused the improper use.

elderly; venous thromboembolism; anticoagulants

(2011BAI11B17).

R973.2; R592

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.12.215

2015?09?16;

2015?10?08

國家“十二五”科技支撐計劃課題（2011BAI11B17）

楊媛華, E-mail: yyh1031@sina.com