楊永慧，肖海峰，孫緒德 (陜西省西安市新城區(qū)中醫(yī)醫(yī)院;陜西省第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院麻醉科，陜西西安70038)

0 引言

1975年，Savarese等［1］提出了理想肌松藥的概念，米庫氯銨符合理想肌松藥的要求，自20世紀90年代上市以來，將短效肌松藥的發(fā)展向前推進了一步.目前，臨床使用的肌松藥主要為非去極化肌松藥，我國以中時效肌松藥為主.對于短小手術，以短效肌松藥作為首選.日間手術在歐美國家發(fā)展迅速，在我國發(fā)展緩慢，但隨著醫(yī)療技術進步及觀念的轉變，日間手術在國內也具有廣闊前景，未來幾年必然呈現(xiàn)增長的態(tài)勢［2］.短效肌松藥的出現(xiàn)為日間手術的發(fā)展注入了新的活力.現(xiàn)將米庫氯銨的特點、臨床使用以及日間手術的發(fā)展做以概述.

1 米庫氯銨的藥代動力學、藥效動力學、副作用

1.1 米庫氯銨的基本特點 米庫氯銨是目前臨床上最短效的芐異喹啉類非去極化肌松藥［3］，主要被血漿膽堿酯酶(plasma cholinesterase，PchE)水解，消除半衰期為2.6～3 min，在體內無蓄積［4］，單次給藥或長時間輸注在體內不產生快速耐受［5］，術后無需拮抗，可避免因使用拮抗藥帶來的惡心、嘔吐等癥狀.大量研究證實，米庫氯銨的恢復指數在5～9 min之間，恢復時間具有良好的可預見性.目前使用的米庫氯銨為三種同分異構體的混合物，分別為反式-反式(50%～60%)、順式-反式(35%～40%)、順式-順式(4%～8%)，其中順式-順式被PchE水解的速度較其他兩種異構體慢，其消除半衰期約為53 min，肌松強度為其他兩種異構體的1/10左右，但在總體中所占比例很小，所以米庫氯銨仍屬于超短效肌松藥.米庫氯銨的水解速度與PchE活性具有相關性，肝腎功能異常者水解速度明顯較慢.因PchE缺陷引起肌松恢復時間延長的現(xiàn)象國外報道較多，國內未見報道.

1.2 米庫氯銨的給藥劑量 米庫氯銨的ED95(神經肌肉反應95%被抑制的劑量)為0.08 mg/kg，Savarese 等［6］在文獻中描述劑量為 0.07 mg/kg，最大肌松效應劑量為0.25 mg/kg.由于米庫氯銨神經肌肉阻滯時間短，麻醉維持期適合泵注，維持90%～99%肌顫抑制效應的輸注劑量應為5～15 ug·kg-1·min-1;如采用間斷給藥維持肌松，每隔10～12 min需單次靜注0.1 mg·kg-1［7］.吸入麻醉藥加強非去極化肌松藥的作用已得到公認，有研究表明，吸人1 MAC異氟醚維持麻醉時，米庫氯銨輸注速率下降30%，用量明顯減少.也有研究［8］表明，低溫、體外循環(huán)的情況下，米庫氯銨肌松時效會延長近1倍以上.

1.3 米庫氯銨副作用的預防 米庫氯銨因其獨特的化學結構，常見不良反應為組胺釋放，可能的機制為米庫氯銨作用于肥大細胞和嗜堿性粒細胞，使其脫顆粒，導致組胺釋放，其組胺釋放與藥物濃度、注藥速度、患者狀況以及靶器官的敏感性等有關［9］.若合并支氣管哮喘、嚴重缺血性心臟病或嚴重低血容量狀態(tài)，或長期使用β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑，或者妊娠合并高血壓并用硫酸鎂治療后，大量快速靜注米庫氯銨繼發(fā)的組胺釋放將會引起嚴重的低血壓現(xiàn)象.組胺釋放具有自限性，可通過小劑量預注、減慢靜注速度、預先使用抗組胺藥物等措施削弱或避免心血管副作用.

2 米庫氯銨的臨床應用及研究

王敏等［10］在米庫氯銨與羅庫溴銨的對比研究中發(fā)現(xiàn)，米庫氯銨和羅庫溴銨均為氣管內插管的理想肌松劑.米庫氯銨因時效短，更適合應用于短小手術.目前國內主要用于腹腔鏡膽囊切除、氣管異物取出、聲帶息肉摘除、小兒手術等短小手術中.藍英平等［11］研究了米庫氯銨在無抽搐電休克治療中的應用，取得了良好效果，在無琥珀膽堿或琥珀膽堿禁忌的情況下，米庫氯銨是進行無抽搐電休克治療的較好肌松劑.在德國一項3000余家醫(yī)院和急救中心參加的問卷調查中發(fā)現(xiàn)［5］，米庫氯銨因其短效的藥理學特性已逐步取代琥珀膽堿，成為小兒氣管插管的首選肌松藥.

米庫氯銨的代謝受多種因素的影響，但主要受PchE活性的影響，欒愛平等［12］觀察了米庫氯銨在腎功能衰竭患者中的應用，結果發(fā)現(xiàn)米庫氯銨可用于腎功能正常與腎衰患者的氣管內插管，反復追加無明顯蓄積作用，但腎衰組的肌松阻滯深度增強，原因為腎衰患者PchE活性下降所致.分子藥理學家對肌松藥的神經毒性進行研究后發(fā)現(xiàn)［13］，米庫氯銨的神經毒性明顯低于順式阿曲庫銨，這也為米庫氯銨在各類全麻手術中的應用奠定了理論基礎，應用前景較好.趙琳等［14］研究后發(fā)現(xiàn)，預防性使用組胺受體拮抗劑，在米庫氯銨臨床誘導劑量(3倍ED95)作用下無明顯組胺釋放作用，對血流動力學亦無明顯影響，氣管插管條件優(yōu)良.在許明星等［15］實施的腹腔鏡手術圍拔管期的臨床觀察中，發(fā)現(xiàn)經閉環(huán)肌松注射系統(tǒng)給予米庫氯銨，術后肌松恢復快，發(fā)生肌松殘余者少且不良反應輕微，和順苯磺酸阿曲庫銨相比，更適合于腹腔鏡手術.

3 日間手術的特點及發(fā)展

3.1 日間手術特點 日間手術即“門診手術”，患者當日來院接受手術，術后在麻醉恢復室觀察，如無特殊情況，24 h內即可回家.日間手術可解決患者看病貴、住院難的問題，還可提高醫(yī)療設備的利用率，減少院內交叉感染的機會.從涉及科室看，有普外、骨科、眼科、耳鼻喉、消化、泌尿、婦科;涉及手術有腹腔鏡膽囊切除術、疝修補術、白內障摘除術、支撐喉鏡下聲帶息肉切除術、大隱靜脈曲張結扎術、關節(jié)鏡檢查治療術、包塊切除等.以麻醉方式分類，可分為局麻、全麻、椎管內麻醉手術.近年來，日間腹腔鏡膽囊切除術(ambulatory laparoscopic cholecystectomy，ALC)在歐美國家悄然興起［16］，部分歐洲國家的膽囊切除術有50%以上是在日間手術室完成的［17］.微創(chuàng)手術和麻醉技術的發(fā)展以及醫(yī)生觀念的轉變，使越來越多的手術得以通過日間手術這一模式完成，日間手術的開展具有其客觀可行性.

3.2 日間手術在國內外的發(fā)展 20世紀初，蘇格蘭的詹姆斯醫(yī)生最早報道了他的“日間手術”經驗，但在隨后數十年里，由于未受到同行肯定，發(fā)展緩慢.直到20世紀60年代，美國部分醫(yī)院開始嘗試成立日間手術中心，加拿大、英國、澳大利亞等國家也相繼進行了日間手術的實踐.1995年，由12個國家的日間手術協(xié)會共同組建了國際日間手術協(xié)會(international association of ambulatory surgery，IAAS)，日間手術有了長足的發(fā)展.近些年來，日間手術量在歐美國家穩(wěn)步增長，在很多國家已經占其手術量的60%以上.在新加坡中央醫(yī)院，日間手術病種基本包括了醫(yī)院的所有科室，其中骨科大約有80%～85%的患者實施了日間手術，整個過程管理有序［18］，該醫(yī)院麻醉前評估門診于2003年建立［19］，保障了患者的生命安全，值得借鑒.國內日間手術發(fā)展滯后，只在較少的大醫(yī)院開展了日間手術，而且手術量不大.但自2005年開始，在上海、天津、武漢、成都等地陸續(xù)開展了日間手術.西南醫(yī)院近40%的科室已開展了相關業(yè)務，手術量約占全院手術量的40%.華西醫(yī)院于2009年成立了日間手術中心，涉及十幾個科室，手術種類十幾種.上海松江區(qū)中心醫(yī)院日間手術中心可能是目前全國最大的日間手術中心，其手術種類、手術量也走在全國前列.總體來講，我國的日間手術模式提升的空間還很大［20］，未來幾年必然呈現(xiàn)出明顯增長的態(tài)勢.

3.3 日間手術快速發(fā)展的保障 微創(chuàng)技術和麻醉復蘇技術的快速發(fā)展為日間手術的發(fā)展提供了技術上的保證，日間手術的發(fā)展得益于麻醉技術、麻醉設備、麻醉藥物的發(fā)展.近年來出現(xiàn)的快速顯效、能精確預測作用時間、無蓄積和不良反應小的麻醉藥、肌松藥及鎮(zhèn)靜藥，用于門診手術，更加安全方便，有利于患者術后快速恢復清醒，使全麻能應用在無須住院的患者，其可靠性和安全系數不斷加大.丙泊酚是目前應用最多的靜脈麻醉藥之一，它誘導迅速、持續(xù)時間短、恢復快.七氟醚目前在臨床上使用廣泛，有研究表明，很適合日間手術.瑞芬太尼半衰期為3～5 min，體內無蓄積，鎮(zhèn)痛強度大，非常適合日間手術.米庫氯銨為短效肌松藥，肌松恢復時間具有可預見性，術后無需拮抗，還可避免因使用新斯的明帶來的惡心、嘔吐等癥狀，為日間手術的首選肌松藥.

4 展望

米庫氯銨單次給藥或長時間輸注不產生快速耐受，無明顯蓄積，PchE正常時肌松恢復快，雖有組胺釋放作用，但通過預注法或減慢靜注速度均可大幅降低避免，離體實驗證明無神經毒性.上述優(yōu)點決定了其在日間手術麻醉等領域具有廣闊的應用前景.順式阿曲庫銨為阿曲庫銨十幾種同分異構體中的一種，幾乎無組胺釋放作用.同理，如對米庫氯銨三種同分異構體進行改進，或許能減輕組胺釋放，使其在臨床使用中發(fā)揮更好的作用.對于短小手術，如能開發(fā)作用時間超短的反式米庫氯銨，則更有助于日間手術患者術后肌松的迅速恢復.

［1］Savarese JJ，Kitz RJ.Does clinical anesthesia need new neuromuscular blocking agents［J］.Anesthesiology，1975，42(3):236-239.

［2］孔慶健，朱新偉，周 璞，等.日間手術中心管理模式的實踐［J］.中國衛(wèi)生質量管理，2009，16(1):26-29.

［3］Frampton JE，McTavish D.Mivacurium.A review of its pharmacology and therapeutic potential in general anaesthesia［J］.Drugs，1993，45(6):1066-1089.

［4］Ezzine S，Donati F，Varin F.Mivacurium arteriovenous gradient during steady state infusion in anesthetized patients［J］.Anesthesiology，2002，97(3):622-629.

［5］Nauheimer D，F(xiàn)ink H，F(xiàn)uchs-Buder T，et al.Muscle relaxant use for tracheal intubation in pediatric anaesthesia:a survey of clinical practice in Germany［J］.Paediatr Anaesth，2009，19(3):225-231.

［6］Savarese JJ，Ali HH，Basta SJ，et al.The clinical neuromuscular pharmacology of mivacurium chloride(BW B1090U).A short acting nondepolarizing ester neuromuscular blocking drug［J］.Anesthesiology，1988，68(5):723-732.

［7］魯顯福，曾因明.米庫氯銨的過去、現(xiàn)在與未來［J］.國際麻醉學與復蘇雜志，2010，31(5):423-426.

［8］Gan TJ，Quill TJ，Pressley C，et al.A comparison of mivacurium dosage requirements during isoflurane and desflurane anesthesia［J］.J Clin Anesth，1996，8(4):301-306.

［9］馬亞利，郭慶奪，李 睿，等.靜脈注射順式阿曲庫銨對全麻患者的組胺釋放作用［J］.中華麻醉學雜志，2009，29(1):89-90.

［10］王 敏，劉 毅，米衛(wèi)東.米庫氯銨與羅庫溴銨用于麻醉誘導時插管條件及安全性比較［J］.解放軍醫(yī)學院學報，2013，34(7):729-731.

［11］藍英平，梁天北，王毅偉.米庫氯銨在無抽搐電休克治療中的應用［J］.臨床麻醉學雜志，2014，30(6):584-585.

［12］欒愛平，莊心良，屈桂蓮，等.美維松在終末期腎功能衰竭患者的臨床應用［J］.中華麻醉學雜志，1995，15(3):114-116.

［13］Lirk P，Longato S，Rieder J，et al.Cisatracurium，but not mivacurium，inhibits survival and axonal growth of neonatal and adult rat peripheral neurons in vitro［J］.Neurosci Lett，2004，365(2):153-155.

［14］趙 琳，韓如泉，崔偉華.抗組胺藥預防米庫氯銨引起組胺釋放反應的臨床研究［J］.世界中西醫(yī)結合雜志，2013，8(12):1239-1242.

［15］許明星，閔 鑫，方立群，等.米庫氯銨靜脈注射與閉環(huán)靶控輸注的藥效學比較［J］.臨床麻醉學雜志，2013，29(6):529-531.

［16］徐 靖，王西墨.日間腹腔鏡膽囊切除術進展［J］.中華腔鏡外科雜志，2012，5(1):58-61.

［17］Voitk AJ.Is outpatient cholecystectomy safe for the higher-risk elective patient?［J］.Surg Endosc，1997，11(12):1147-1149.

［18］宋琳琳，蔡明輝，王東信，等.新加坡中央醫(yī)院麻醉前評估門診實施概況［J］.臨床麻醉學雜志，2010，26(4):366-367.

［19］孔慶建.我眼中的新加坡日間手術中心［J］.中國醫(yī)院院長，2007，6:28-30.

［20］馬洪升，戴 燕.日間手術治療模式國內外發(fā)展簡述［J］.中國醫(yī)院管理，2012，32(1):47-48.