崔煒

.專家論壇.

心力衰竭患者利尿劑抵抗的處理策略

崔煒

心力衰竭； 利尿劑； 治療

心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿。隨著治療技術(shù)和治療水平的持續(xù)改善，越來越多的心血管病患者得以存活下來，從而使得心力衰竭的發(fā)生機(jī)會越來越大。

利尿劑是心力衰竭治療的基礎(chǔ)用藥，臨床上常常遇到在應(yīng)用利尿劑的過程中出現(xiàn)利尿效果降低，多稱之為利尿劑抵抗。利尿劑抵抗的定義目前尚未統(tǒng)一，但多數(shù)學(xué)者同意利尿劑抵抗是指每日靜脈呋塞米劑量≥80 mg或相當(dāng)于上述呋塞米的日劑量，但仍不能達(dá)到合適的尿量（0.5～1.0 ml.kg-1. h-1）。也有學(xué)者認(rèn)為利尿劑抵抗是指在適宜的劑量下，體質(zhì)量減少不能達(dá)到每天0.5～1 kg。還有學(xué)者進(jìn)一步將利尿劑抵抗區(qū)分為短期抵抗和長期抵抗。有研究表明，利尿劑抵抗的發(fā)生率可達(dá)20%～35%［1-3］；并且利尿劑抵抗患者近期及遠(yuǎn)期死亡率均會明顯增高［4-6］。

1　利尿劑抵抗發(fā)生的可能原因［2］

（1）腎功能不全：包括心腎綜合征、低血容量、呋塞米的直接腎臟損傷，合并應(yīng)用其他藥物所致的急性腎損傷（尤其要注意抗生素所致的急性腎損傷）。（2）利尿劑到達(dá)腎小管障礙：包括腸道吸收利尿劑障礙、腎小球?yàn)V過率降低、嚴(yán)重的腎小管病變及低蛋白血癥致利尿劑分泌入腎小管減少。（3）藥物相互作用：如阿司匹林及非甾體類抗炎藥可降低利尿劑的利尿效果。（4）遠(yuǎn)端腎小管對鈉重吸收增加。（5）利尿后鈉潴留。（6）腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統(tǒng)激活。（7）低鈉及低蛋白血癥。（8）低血壓。（9）食物影響（利尿劑需空腹服用，如與食物同服將影響吸收）及用藥依從性差。

2　常見的處理策略

（1）針對具體原因處理急性腎損傷。

（2）停用可能與利尿劑產(chǎn)生相互作用的藥物如非甾體類抗炎藥。

（3）聯(lián)合應(yīng)用不同種類的利尿劑或換用其他袢利尿劑。當(dāng)單獨(dú)應(yīng)用袢利尿劑效果不好時，可以在袢利尿劑的基礎(chǔ)上加用噻嗪類利尿劑和（或）螺內(nèi)酯。噻嗪類利尿劑是最常與袢利尿劑聯(lián)合應(yīng)用的藥物，包括氫氯噻嗪（25～100 mg/d）、氯噻酮（500～1 000 mg/d）、美托拉宗（2.5～10 mg/d）等，袢利尿劑聯(lián)合噻嗪類利尿劑的效果可能優(yōu)于袢利尿劑劑量翻倍。噻嗪類利尿劑的劑量可以快速調(diào)整，每日劑量可以翻倍以達(dá)到良好的利尿效果。有學(xué)者建議噻嗪類利尿劑應(yīng)至少在袢利尿劑應(yīng)用前半小時應(yīng)用，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。即使在合并明顯腎功能不全的患者，噻嗪類藥物也有增強(qiáng)袢利尿劑利尿效果的作用［7-8］。聯(lián)合阿米洛利的劑量為5～10 mg/d，聯(lián)合螺內(nèi)酯時應(yīng)采用其利尿劑量（100～200 mg/d）［9］。目前沒有證據(jù)表明哪一種噻嗪類利尿劑與袢利尿劑聯(lián)合應(yīng)用時效果更優(yōu)。此外，將呋塞米換為布美他尼或托拉塞米也有一定的效果。值得注意的是，如果袢利尿劑的某一個劑量不能達(dá)到有效的利尿效果，通常不是增加應(yīng)用的頻次，而是需要增加單次用藥的劑量［10］。

（4）將呋塞米用藥方式由靜脈注射改為持續(xù)靜脈滴注。當(dāng)利尿劑達(dá)到最大利尿劑量的時候，即使再增大單次劑量也不會增加利尿效果，此時應(yīng)該增加給藥頻次［10］。這是將袢利尿劑由靜脈注射改為持續(xù)靜脈滴注的主要理由。多個研究及薈萃分析表明，與間歇靜脈注射相比，持續(xù)靜脈滴注呋塞米能獲得更好的利尿效果、降低平均住院日、降低腎功能不全的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及病死率［11］。通常，呋塞米持續(xù)靜脈滴注的劑量為0.1～0.75 mg.kg-1.h-1；靜脈滴注呋塞米的劑量可根據(jù)腎功能水平進(jìn)行調(diào)整。DOSE試驗(yàn)表明，當(dāng)發(fā)生急性失代償心力衰竭時，每日靜脈應(yīng)用呋塞米的劑量應(yīng)該是患者平日口服呋塞米（或相當(dāng)劑量）劑量的1～2.5倍；這一日劑量的呋塞米可以分為每12 h靜脈注射，也可以在24 h內(nèi)持續(xù)靜脈滴注［12］。DOSE試驗(yàn)結(jié)果為臨床應(yīng)用呋塞米提供了靈活的用藥劑量和給藥方案：當(dāng)需使用的呋塞米劑量較大時，為減少呋塞米的毒性反應(yīng)，可以采用持續(xù)靜脈滴注的方式；如果劑量不大，則可以采用每12 h靜脈注射的給藥方式。低白蛋白血癥（≤3 g/L）并不影響持續(xù)靜脈滴注呋塞米的利尿效果。除持續(xù)靜脈滴注呋塞米外，連續(xù)皮下注射呋塞米也是可選擇的用藥途徑，但需要專用設(shè)備。如果持續(xù)靜脈滴注呋塞米效果不明顯時，亦可嘗試靜脈滴注布美他尼。

（5）換用或在使用袢利尿劑的基礎(chǔ)上加用新型利尿劑，如精氨酸加壓素受體拮抗劑托伐普坦。該藥不但可單獨(dú)應(yīng)用，亦可與袢利尿劑合用。研究表明，此藥加用后第1天即可見到明顯利尿效果；其劑量以7.5～30 mg/d為宜，一般療程為7～14 d。但與袢利尿劑聯(lián)合應(yīng)用時，超過15 mg/d的劑量則沒有必要［13］。此藥尤其適合于合并低鈉血癥的利尿劑抵抗患者，即使在合并明顯腎功能不全的患者亦可有效［13］。

（6）聯(lián)合靜脈滴注呋塞米和小劑量的多巴胺。這一策略尤其適合于伴有血壓偏低的左室收縮功能降低的心力衰竭患者。有研究表明，小劑量多巴胺靜脈滴注聯(lián)合呋塞米靜脈滴注的利尿效果優(yōu)于小劑量多巴胺靜脈滴注聯(lián)合口服呋塞米［1］。

（7）提高血漿滲透壓（包括膠體和晶體滲透壓）。提高膠體滲透壓可通過靜脈輸注白蛋白或血漿實(shí)現(xiàn)，也可輸注血漿代用品。薈萃分析表明，聯(lián)合應(yīng)用呋塞米和輸注白蛋白確實(shí)可有效增加尿量和尿鈉的排泄，但這種利尿作用僅持續(xù)24 h。Turagam等［14］介紹了一種在頑固性心力衰竭存在利尿劑抵抗時的簡單方案，即聯(lián)合應(yīng)用呋塞米及甘露醇靜脈滴注。該方案的起始劑量為20%甘露醇250 ml+呋塞米100 mg持續(xù)靜脈滴注，以使尿量達(dá)到30 ml/h以上，必要時可劑量加倍。初步研究結(jié)果表明，這一方案利尿效果確切，且不易導(dǎo)致腎功能損害及低鈉血癥。靜脈輸注高滲鹽水是提高晶體滲透壓的有效方法。Paterna等［15］提出一種靜脈輸注高滲鹽水的治療方案，治療組給予每日2次的1.4%～4.6%的高滲鹽水150 ml+呋塞米250 mg靜脈滴注，對照組僅給予相同劑量的呋塞米。高滲鹽水的濃度在血鈉濃度＜125、126～135、＞135 mEq/L患者分別為4.6%、3.5%及1.4%～2.4%，但總?cè)萘坎蛔儭＝Y(jié)果表明，高滲鹽水組尿量明顯增加、血鈉水平升高、住院時間縮短，且無明顯血肌酐水平升高及肌酐清除率降低；遠(yuǎn)期死亡率在高滲鹽水組也明顯降低（12.9%比23.8%，P＜0.0001）。給予高滲鹽水后，可以降低心臟后負(fù)荷及腎血管阻力、增加腎血流量、抑制RAS系統(tǒng)及交感神經(jīng)激活，從而克服利尿劑抵抗。采用以上方案時，需要注意輸液速度。

（8）降低腹內(nèi)壓。腹內(nèi)壓增高是利尿劑抵抗的重要原因之一。即使沒有腹水，也有約60%的心力衰竭患者存在輕度的腹內(nèi)壓升高。研究表明，抽除足夠量的腹水可以有效地緩解利尿劑抵抗［1］。

（9）如果采用上述方法仍不能有效增加尿量，則可以靜脈輸注重組人腦利鈉肽（rhBNP）。該藥與內(nèi)源性腦鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性，因此具有相同的作用機(jī)制。該藥具有多種有益于心力衰竭治療的作用，可以降低肺動脈楔壓、降低外周循環(huán)阻力、增加腎小球?yàn)V過率、抑制腎小管重吸收，從而可以迅速緩解心力衰竭的癥狀、增加尿量；但該藥不增加交感神經(jīng)張力，并有抑制RAS系統(tǒng)的作用。rhBNP可增加呋塞米的利尿作用，短期應(yīng)用對腎功能及電解質(zhì)無影響。對于急性失代償性心力衰竭患者，首先按1.5～2.0 μg/kg給予緩慢靜脈沖擊（推注時間最好＞1 min），之后按0.0075～0.0100 μg.kg-1.min-1劑量靜脈滴注。對于血壓偏低者可以不給予負(fù)荷量；最大維持量可以達(dá)到0.015～0.030 μg.kg-1.min-1；連續(xù)用藥可視情況達(dá)5～7 d。

（10）對于利尿劑抵抗患者，如果時間允許，還可以給予糖皮質(zhì)激素。需要指出的是，對糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)的患者，利尿效果多出現(xiàn)于3 d以后，以10 d以后效果最為明顯［16］。

（11）超濾是利尿劑抵抗的最后殺手锏，2012年歐洲心力衰竭治療指南及2013年美國心力衰竭治療指南均將超濾列為心力衰竭治療的Ⅱb類適應(yīng)證，而2014年中國心力衰竭診治指南則將超濾列為Ⅱa類適應(yīng)證，認(rèn)為對于有容量負(fù)荷過重且對利尿劑無反應(yīng)或抵抗的患者可以采用超濾的方法移除過多的潴留液體。超濾不但可以有效地移除潴留的液體、迅速改善患者心力衰竭相關(guān)的癥狀，還可以改善患者對利尿劑的反應(yīng)［5］。對于部分患者，腹膜透析也是可做的選擇；尤其適用于長期利尿劑抵抗或合并慢性腎功能不全的患者。遺憾的是，腹膜透析目前也缺乏堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

盡管以上列舉了多種改善利尿劑抵抗的策略，但具體采用哪種措施應(yīng)根據(jù)患者的具體情況及主要原因靈活進(jìn)行選擇，并可聯(lián)合應(yīng)用多種措施。此外，還應(yīng)該注意患者服藥的依從性、食物對口服藥物吸收的影響以及患者鈉鹽的攝入情況。多數(shù)干預(yù)措施應(yīng)該在早期就應(yīng)采用，這樣才能夠保證較好的臨床效果。

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Treatment strategies on diuretic resistance in patients with heart failure

Cui Wei.Department of Cardiology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China

Cui Wei，Email：cuiwei@medmail.com.cn

Heart failure； Diuretic； Therapeutics

2014-12-15）

（本文編輯：周白瑜）

10.3969/j.issn.1007-5410.2015.01.001

050000河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院河北省心腦血管病研究所心內(nèi)一科

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