蛛網(wǎng)膜下腔出血炎癥反應(yīng)與血管痙攣和腦損傷的關(guān)系

張曉席羅耀欽王運(yùn)良△

解放軍第148中心醫(yī)院淄博255300

【關(guān)鍵詞】蛛網(wǎng)膜下腔出血；炎癥反應(yīng)；血管痙攣；腦損傷

【中圖分類號(hào)】R743.35

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)可引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，但用于并發(fā)癥治療的藥物有限。研究提示炎癥是引起SAH后病理改變的始動(dòng)因素，炎癥直接引起血管痙攣和損傷，損傷和血管痙攣反過(guò)來(lái)導(dǎo)致缺血性腦損害。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)出血的早期損傷與晚期炎癥反應(yīng)之間關(guān)系復(fù)雜，抗炎治療的不盡人意提示SAH的炎癥反應(yīng)受遺傳和環(huán)境因素的影響，此外，SAH后的全身炎癥反應(yīng)也能誘發(fā)腦損傷和血管痙攣，本文就SAH后的炎癥反應(yīng)與血管痙攣和腦損傷的關(guān)系做一綜述。

1SAH后的急性炎癥反應(yīng)

1.1腦脊液炎癥介質(zhì)檢查多數(shù)研究證實(shí)SAH后腦脊液(CSF)炎癥介質(zhì)增高，但炎癥介質(zhì)與血管痙攣和神經(jīng)損傷之間的關(guān)系缺乏明確結(jié)論。SAH血管痙攣病人的CSF中E-選擇素升高，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的黏附素增多加重缺血性改變和腦損傷。但有人提出某些SAH病人的CSF未發(fā)現(xiàn)E-選擇素，而是其他炎癥分子如白細(xì)胞相容蛋白-1(MCP-1)升高。也有研究發(fā)現(xiàn)SAH后白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)明顯升高，腫瘤壞死因子α(TNFα)升高或正常。最近研究證實(shí)僅30%SAH病人CSF內(nèi) TNFα升高，提示SAH后炎癥反應(yīng)具有多樣性[1]。研究結(jié)果的不一致可能受SAH后CSF收集時(shí)間、不同的檢測(cè)方法或人群差異的影響，但對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血量是否影響CSF細(xì)胞因子則很少考慮，因?yàn)镃SF細(xì)胞因子濃度主要反映SAH出血量而不是腦內(nèi)炎癥。對(duì)SAH研究最多的是內(nèi)皮素-1(ET-1)，是一種由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管收縮物質(zhì)，與其他促炎分子一樣，ET-1表達(dá)變化較大。46%SAH病人CSF可測(cè)出ET-1濃度，而且SAH病人之間ET-1濃度不同，說(shuō)明并非所有的SAH病人都經(jīng)歷相同的炎癥反應(yīng)，只有那些伴嚴(yán)重并發(fā)癥如血管痙攣和腦水腫病人可能受嚴(yán)重影響。

1.2血液炎癥介質(zhì)檢查除SAH病人CSF發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子外，血液炎癥介質(zhì)也有升高，全身性炎癥細(xì)胞因子升高提示預(yù)后不良，導(dǎo)致晚期炎癥反應(yīng)。其他全身炎癥的標(biāo)志如體溫升高、白細(xì)胞增多也與SAH的預(yù)后不良有關(guān)。但有關(guān)周圍炎癥與腦內(nèi)病理學(xué)的因果關(guān)系不明，缺乏前瞻性的研究，不清楚血漿炎癥細(xì)胞因子是由于顱內(nèi)壓變化還是由于其濃度改變與腦內(nèi)炎癥有關(guān)。明確的是炎癥細(xì)胞因子是全身炎癥反應(yīng)的指征，是SAH病人病情嚴(yán)重的標(biāo)志，可用于SAH病人的結(jié)果預(yù)測(cè)。也許是SAH后的血腦屏障破壞炎癥細(xì)胞因子進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)引起腦損傷，有研究證實(shí)出血后24 h內(nèi)某些炎癥分子達(dá)高峰，也有研究發(fā)現(xiàn)SAH后第6天IL-6達(dá)高峰，結(jié)果的不同可能由多種因素引起，包括SAH病人之間炎癥反應(yīng)的高度多樣性[2]。

2SAH動(dòng)物模型的炎癥表現(xiàn)

SAH動(dòng)物模型的建立有其自身的優(yōu)勢(shì)和缺陷，常用動(dòng)物模型包括腦池注血和動(dòng)脈穿刺等使動(dòng)物產(chǎn)生血管痙攣和炎癥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)各部如CSF、腦實(shí)質(zhì)和血管系統(tǒng)都有炎癥表現(xiàn)。炎癥與腦水腫和細(xì)胞死亡的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷能減少TNFα產(chǎn)生，降低白細(xì)胞黏附分子表達(dá)和血腦屏障通透性，但受影響的腦組織TNFα濃度無(wú)改變，提示TNFα對(duì)神經(jīng)元有直接損害作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，阻滯TNFα表達(dá)能減少SAH后海馬細(xì)胞凋亡，但對(duì)TNFα阻滯劑的抗凋亡作用還不清楚，對(duì)SAH神經(jīng)元死亡的原因還無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。有研究報(bào)道SAH后不發(fā)生神經(jīng)元凋亡，而某些研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)神經(jīng)元死亡，無(wú)論有無(wú)神經(jīng)元死亡，病理學(xué)研究能夠解釋SAH后的神經(jīng)功能障礙，如突觸損傷、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)喪失和白質(zhì)損害，但對(duì)炎癥介導(dǎo)突觸喪失和白質(zhì)損害的證據(jù)需要進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，也發(fā)現(xiàn)炎癥對(duì)SAH動(dòng)物腦部以外器官的損傷作用，如全身抗炎治療能減少SAH引起的肺損傷，在治療SAH過(guò)程中發(fā)現(xiàn)多數(shù)病人有心肺并發(fā)癥，也可能使全身炎癥反應(yīng)的一部分，由此說(shuō)明SAH后炎癥對(duì)血管痙攣具有至關(guān)重要的作用[3]。

3炎癥對(duì)SAH后血管痙攣的作用

3.1血管痙攣與促炎物質(zhì)早期研究顯示血管痙攣與非感染性發(fā)熱有明顯聯(lián)系，某些促炎物質(zhì)如滑石粉、乳膠、聚苯乙烯、葡聚糖珠、脂多糖、肌糖蛋白-C等在缺血情況下可發(fā)生血管痙攣。研究的證據(jù)提示這種血管痙攣不依賴于紅細(xì)胞和血紅蛋白的影響，說(shuō)明炎癥對(duì)血管痙攣的發(fā)生有促進(jìn)作用。

3.2炎癥分子與血管痙攣?zhàn)钤缪芯康呐c腦血管痙攣有關(guān)的炎癥分子是選擇素家族：如E-選擇素、血小板(P)選擇素和白細(xì)胞(L)選擇素，促進(jìn)白細(xì)胞黏附并通過(guò)血管內(nèi)皮向損傷部位遷移。SAH后中、重度血管痙攣病人CSF中E-選擇素濃度明顯升高，嚙齒類SAH模型給予E選擇素抑制劑能明顯降低血管痙攣的發(fā)生。P-選擇素濃度增高腦缺血發(fā)生率增加，而L-選擇素與遲發(fā)性腦缺血無(wú)關(guān)[4]。整合素是細(xì)胞表面蛋白，能促進(jìn)細(xì)胞間黏附和相互作用，引起白細(xì)胞黏附和遷移的整合素主要是淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原1(LFA-1)和Mac-1整合素。SAH模型全身應(yīng)用LFA-1和Mac-1單克隆抗體能減少血管痙攣的發(fā)生。免疫球蛋白超家族成員如細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)血管痙攣病人明顯上調(diào)，抗ICAM-1單克隆抗體能減少股動(dòng)脈痙攣，抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向血管外膜遷移，并減少SAH動(dòng)物發(fā)生血管痙攣。其他與血管痙攣有關(guān)的促炎細(xì)胞因子包括IL-1B、IL-6、IL-8、TNFα和MCP-1，細(xì)胞因子抑制劑如CN1-1493、抗IL-6、抗IL-8抗體以及TNFα抑制劑都能明顯減輕血管痙攣。

某些研究證實(shí)炎癥時(shí)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路活化與血管痙攣有關(guān)，有絲分裂活化蛋白激酶(MAPK)和核因子κ-B信號(hào)通路是產(chǎn)生炎癥免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。氨基末端激酶1(JNK1)和2(JNK2)是MAPK家族成員，SAH后在腦血管激活，JNK抑制劑能逆轉(zhuǎn)肌糖蛋白C引起的血管收縮。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是調(diào)節(jié)炎癥時(shí)黏附分子表達(dá)和中性粒細(xì)胞聚集的關(guān)鍵物質(zhì)，SAH動(dòng)物血管平滑肌和動(dòng)脈外膜PARP活化，PARP抑制劑能降低嚴(yán)重的血管痙攣?？咕鞍籽a(bǔ)體通路也能影響SAH血管痙攣，攻擊復(fù)合物(MAC)表達(dá)增高預(yù)示SAH的溶菌作用和血紅蛋白釋放增加[5]。

內(nèi)皮素是血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)的具有血管收縮和促炎作用的物質(zhì)，能存進(jìn)組織炎癥和腦水腫。某些研究證實(shí)，伴有癥狀性血管痙攣的SAH病人ET-1濃度增高，腦池中出血量與CSF中ET-1濃度相關(guān)，而其他研究未證實(shí)SAH后ET-1明顯升高及ET-1濃度與血管痙攣之間的相關(guān)性。抑制ET-1和應(yīng)用抗ET-1單克隆抗體、抗ET-1受體抗體、ET-1活化酶抑制劑左西孟旦能減輕部分血管痙攣和腦水腫[6]。

3.3抗炎藥物對(duì)血管痙攣的作用SAH后血液刺激能產(chǎn)生急性炎癥，及時(shí)清除血液能明顯改善預(yù)后結(jié)果，鞘內(nèi)應(yīng)用溶栓藥物可減少血管痙攣和改善臨床結(jié)果。最近研究提示動(dòng)脈瘤夾閉后腦池內(nèi)應(yīng)用tPA血液炎癥標(biāo)志物降低，減少了缺血性損傷的發(fā)生率[7]。Kim等證實(shí)腦池灌注磷酸二酯酶抑制劑和血管擴(kuò)張物質(zhì)-罌粟堿，與尿激酶溶栓有類似效果，明顯減少血管痙攣的發(fā)生。皮質(zhì)激素的的抗炎作用已用于某些人類SAH試驗(yàn)，研究顯示大劑量甲強(qiáng)龍治療能改善神經(jīng)功能、減少病死率和遲發(fā)性腦缺血。靜脈注射氫化可的松的多中心研究證實(shí)，治療1個(gè)月能改善病人精神狀態(tài)、言語(yǔ)和運(yùn)動(dòng)功能。另外，氫化可的松對(duì)高容量治療有益，降低尿鈉排泄和改善高容治療的效果，但也有研究應(yīng)用甲強(qiáng)龍治療SAH，1 a后臨床結(jié)果改善但血管痙攣無(wú)明顯影響。非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)的抗炎特性部分由環(huán)氧化酶抑制劑介導(dǎo)，減少前列腺素的合成。NSAIDs明顯減輕SAH動(dòng)物血管痙攣的嚴(yán)重性。布洛芬能抑制SAH動(dòng)物的股動(dòng)脈痙攣、減少外周單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，增加腦血管直徑。帕瑞昔布和塞來(lái)昔布也為血管痙攣的治療提供前景，藥物的安全性適于臨床血管痙攣的治療。

免疫抑制劑如環(huán)孢霉素通過(guò)抑制IL-2轉(zhuǎn)錄引起T細(xì)胞功能障礙已得到證實(shí)，環(huán)孢霉素對(duì)嚴(yán)重SAH病人的臨床結(jié)果無(wú)明顯益處，但對(duì)SAH后早期動(dòng)脈瘤夾閉病人能改善預(yù)后。

他汀類具有降低促炎因子表達(dá)和抑制白細(xì)胞整合素發(fā)揮其潛在的抗炎活性，應(yīng)用阿托伐他汀預(yù)處理的動(dòng)物能減少ET-1濃度和減輕血管痙攣。SAH后早期給予辛伐他汀也能減輕腦血管痙攣和神經(jīng)殘疾，可能是喲與內(nèi)皮NO上調(diào)，減少血管周圍粒細(xì)胞遷移引起。而最近研究發(fā)現(xiàn)，SAH后給予他汀類藥物血管造影或臨床血管痙攣及神經(jīng)功能均無(wú)明顯改善。也有報(bào)道SAH后口服阿托伐他汀治療，1 a后能減輕血管痙攣和腦缺血，但神經(jīng)功能無(wú)改善。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，出血后72 h服用普伐他汀治療，血管痙攣的發(fā)生率下降32%，與血管痙攣有關(guān)的神經(jīng)缺失降低83%，病死率減少75%，治療6個(gè)月后神經(jīng)功能得到持續(xù)有效改善[8]。

NO耗竭是SAH后腦血管痙攣的發(fā)病機(jī)制，鞘內(nèi)補(bǔ)充NO控釋聚合物能預(yù)防SAH模型的血管痙攣。其他臨床研究也證實(shí)腦內(nèi)選擇性注射及全身應(yīng)用NO能減輕血管痙攣的嚴(yán)重性或減少其發(fā)生率。靜注硝酸鈉(NaNO2)也能減輕血管痙攣程度及降低CSF硝酸鹽、亞硝酸鹽和亞硝基硫醇濃度。L-瓜氨酸經(jīng)NO合酶轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-精氨酸增加NO產(chǎn)生，引起血管舒張，能預(yù)防SAH轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的腦血管痙攣，改善神經(jīng)功能的PAG(姿勢(shì)、梳理、移動(dòng))評(píng)分。除血管舒張外， NO通過(guò)調(diào)節(jié)急性炎癥反應(yīng)期白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用發(fā)揮抗炎效應(yīng)，抑制NO產(chǎn)生能增加白細(xì)胞黏附、氧化應(yīng)激增強(qiáng)和微血管通透性增加[9]。此外，NO供體包括瓜氨酸有助于與eNOS結(jié)合，減少炎癥浸潤(rùn)和神經(jīng)元凋亡。

克拉生坦是一種合成的內(nèi)皮素受體拮抗劑(ETRA)，用于SAH后血管痙攣的治療，Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靜注克拉生坦5 mg/h能減輕血管痙攣，但未觀察發(fā)病率和病死率。Ⅱ、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，出血后14 d注射克拉生坦沒(méi)有減少與血管痙攣相關(guān)的發(fā)病率和病死率，神經(jīng)功能也無(wú)明顯改善。Meta分析顯示ETRA能減少血管造影血管痙攣發(fā)病率，而不能改善與血管痙攣相關(guān)的腦梗死和病死率，需要進(jìn)一步研究評(píng)估。西洛地唑是選擇性磷酸酯酶Ⅲ抑制劑，用于治療缺血性周圍血管病，具有抗炎特性包括抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示西洛地唑能預(yù)防血管痙攣和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，臨床研究也證實(shí)能有效降低血管痙攣發(fā)病率和嚴(yán)重性，但不能改善6個(gè)月時(shí)臨床結(jié)果[10]。

4炎癥對(duì)SAH早期腦損傷和遲發(fā)性神經(jīng)功能惡化的作用

SAH后發(fā)生的炎癥反應(yīng)與不良結(jié)果有關(guān)，炎癥并非對(duì)血管痙攣起單一作用，同時(shí)參與SAH后的組織損傷、再生和恢復(fù)，另外，SAH后CSF和血液檢測(cè)的炎癥細(xì)胞因子可能是SAH腦損傷的結(jié)果，而不是誘發(fā)因素。缺血性卒中研究顯示，炎癥反應(yīng)與不利影響如水腫和神經(jīng)元喪失有關(guān)，多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)血腦屏障破壞是由炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)，抑制炎癥能減輕腦水腫和神經(jīng)學(xué)損害。盡管炎癥在缺血性卒中進(jìn)行大量研究，但無(wú)腦缺血后給予抗炎治療獲得成功的臨床報(bào)道。最近報(bào)道血管痙攣的是SAH神經(jīng)功能惡化的主要原因，但早期腦損傷包括細(xì)胞死亡、腦水腫和神經(jīng)功能障礙，血管痙攣更多的是與遲發(fā)性神經(jīng)功能障礙有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)尼莫地平能改善神經(jīng)功能，而對(duì)血管痙攣的發(fā)病率影響甚微。SAH后典型的腦血管痙攣7～14 d達(dá)高峰，這種亞急性神經(jīng)功能減退稱為“遲發(fā)性神經(jīng)功能障礙”，有多種因素引起，包括不伴血管痙攣的遲發(fā)性缺血、癲癇發(fā)作和發(fā)熱，遲發(fā)性腦缺血(DCI)是遲發(fā)性神經(jīng)功能障礙(DND)的原因之一，持續(xù)的DND引起的腦損傷有多種因素介導(dǎo)[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，SAH后細(xì)胞死亡、腦水腫和血管痙攣都能導(dǎo)致不良后果，MRI證實(shí)SAH后海馬神經(jīng)元。CSF檢查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)絲濃度升高提示軸突破壞預(yù)后不良。正如缺血性卒中那樣，促炎細(xì)胞因子作為SAH的生物學(xué)標(biāo)志應(yīng)引起重視，炎癥細(xì)胞因子表達(dá)和結(jié)合珠蛋白表型的遺傳差異也能預(yù)測(cè)SAH病人的結(jié)果，人類遺傳研究也證實(shí)SAH后降低TNFα表達(dá)有一定益處，提示炎癥可能在急性損傷和修復(fù)中起雙重作用，既能對(duì)腦組織造成損傷，也能促進(jìn)動(dòng)脈瘤修復(fù)。

5結(jié)論

臨床和動(dòng)物研究證實(shí)炎癥促進(jìn)動(dòng)脈瘤形成、SAH后腦損傷和血管痙攣，導(dǎo)致病人預(yù)后不良，但對(duì)SAH后不同炎癥分子在不同時(shí)間點(diǎn)的作用很難得出直接答案?？傮w來(lái)說(shuō)，人類和動(dòng)物研究提示高負(fù)荷的炎癥因子促進(jìn)SAH的病理生理改變，抗炎治療是SAH的一種有力措施，如阿司匹林能降低動(dòng)脈瘤壁的慢性炎癥和降低破裂風(fēng)險(xiǎn)，阿司匹林和他汀類對(duì)心血管具有保護(hù)作用，不幸的是，這種策略還無(wú)得出令人信服的證據(jù)，個(gè)別原因是由于動(dòng)物研究的同源性不能準(zhǔn)確模擬人類SAH，臨床結(jié)果的個(gè)體反映存在很大差異?？傊?，炎癥和SAH關(guān)系研究的增多將導(dǎo)致新的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物，有助于SAH的抗炎治療。雖然抗炎治療可能改善SAH病人的生存狀況，但同樣要了解炎癥的有益作用，也可能對(duì)SAH的修復(fù)起幫助作用。

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(收稿2015-06-11)