新型催眠藥的臨床應用

朱蘭鄧麗影

(南昌大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西南昌330006)

關鍵詞〔〕非苯二氮類；GABA受體；催眠藥

中圖分類號〔〕R741.05〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：南昌市科技支撐項目(洪財企52012737，社會發(fā)展-1-5)

通訊作者：鄧麗影(1951-)，女，教授，主任醫(yī)師，碩士，博士生導師，主要從事腦血管病與睡眠障礙研究。

第一作者：朱蘭(1988-)，女，碩士在讀，主要從事腦血管病與睡眠障礙研究。

世界衛(wèi)生組織報告，在14個國家15個地區(qū)的25 916例在基層醫(yī)療就診的病人中27%有睡眠問題。2002年全球10個國家流行病學研究〔1〕顯示45.4%的中國人在過去1個月曾經(jīng)有過不同程度的失眠。2006年中國6座城市普通人群失眠狀況調(diào)查報告顯示成年人在過去12個月中失眠患病率為57%，最主要的失眠癥狀為睡眠維持困難(44%)，其次為入睡困難(33%)，39%的患者日間功能受損，僅13%就診〔2〕。近年研究顯示，失眠不僅影響正常工作和生活，而且是精神心理疾病、高血壓、心腦血管病、糖尿病、免疫功能低下、超重或肥胖的重要危險因素，因此，防治失眠尤為重要〔3〕。在臨床上失眠的干預主要分為藥物治療和非藥物治療，本文重點介紹第三代睡眠藥，即非苯二氮類藥的作用機制及臨床應用。

1失眠的定義與分型

失眠通常指患者對睡眠時間和(或)質(zhì)量不滿足，并影響白天社會功能的一種主觀體驗。按臨床常見的失眠形式有：①睡眠潛伏期延長：入睡時間超過30 min；②睡眠維持障礙：夜間覺醒次數(shù)≥2次或凌晨早醒；③睡眠質(zhì)量下降：睡眠淺、多夢；④總睡眠時間縮短：通常<6 h；⑤日間功能受損：次晨感到頭昏、精神不振、嗜睡、乏力等。2012中國成人失眠診斷與治療指南根據(jù)病程，將失眠分為急性失眠(病程<1個月)、亞急性失眠(病程≥1個月，<6個月)、慢性失眠(病程≥6個月)。根據(jù)病因又分為原發(fā)性失眠、繼發(fā)性失眠和共病性失眠〔1〕。

2催眠藥的發(fā)展過程

從19世紀50年代以來，臨床治療失眠的主流藥物經(jīng)歷了(NBDZs)〔3〕的發(fā)展。第一、二代的溴化物及巴比妥類藥，由于療效及安全性問題已退出臨床。BDZs催眠藥物的使用始于20世紀60年代，其非選擇性激動γ-氨基丁酸(GABA)受體上不同的亞基，雖具有明顯鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用，但是可發(fā)生日間困倦、頭昏、認知功能減退、肌張力低，易跌倒等。中短效藥或長期使用易發(fā)生反跳性失眠，耐受、依賴及停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，且禁用于妊娠或泌乳期的婦女、肝腎功能損害者、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者，屬二類精神管理藥品。20世紀80年代后期，人們開發(fā)了第三代NBDZs催眠藥，由于藥物治療指數(shù)高，安全性高，基本不改變正常的生理睡眠結(jié)構(gòu)，不易產(chǎn)生耐受性、依賴性，很快在臨床得到廣泛應用。第三代催眠藥又稱為Z-藥，主要有唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆〔4，5〕。

3NBDZs催眠藥研究進展

3.1藥物作用機制GABA是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，分布在大腦皮質(zhì)、海馬、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和小腦并對機體的多種功能具有調(diào)節(jié)作用〔4〕。GABA受體是一種多組分跨膜蛋白復合物，具有很多配體結(jié)合部位，根據(jù)結(jié)合位點不同的藥理研究結(jié)果，可分為GABAA受體、GABAB受體和GABAC受體。GABAA受體是細胞膜上的化學門控通道，由19 個亞單位組成，屬促離子型受體。神經(jīng)元細胞膜上GABAA受體與GABA 結(jié)合后，導致氯通道開放，使氯離子(Cl-)內(nèi)流增加，Cl-的跨膜流動使膜產(chǎn)生抑制性突觸后電位(IPSP)，進而引起神經(jīng)元的抑制。GABAB受體是一種G-蛋白耦聯(lián)受體，屬于代謝型受體家族。GABAB受體存在于某些興奮性和抑制性神經(jīng)元的突觸前和突觸后部位。突觸前GABAB受體激活后，抑制鈣離子(Ca2+)內(nèi)流，在突觸前抑制興奮性遞質(zhì)的釋放而產(chǎn)生抑制性效應；位于突觸后膜的GABAB受體被激活后，可通過G蛋白耦聯(lián)增強鉀電導，增加鉀離子(K+)外流，產(chǎn)生突觸后抑制效應。GABAC受體是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型GABA 受體，主要存在于視覺的神經(jīng)通路中，可能在視網(wǎng)膜中視桿通路的信息傳遞和調(diào)控中起重要作用〔6~10〕。

BDZs均為苯二氮受體激動劑，又稱為GABA受體激動劑。與傳統(tǒng)的BDZs藥物不同的是NBDZs選擇性地作用于BDZ1(ω1)受體亞型，對BDZ2(ω2)的親和力很低，BDZ1的主要與睡眠-覺醒、鎮(zhèn)靜有關，而BDZ2主要與肌肉張力、認知記憶、感覺有關，在與苯二氮受體結(jié)合后又選擇性激動GABA受體上的不同α亞基，致氯通道開放頻率增加，Cl-順濃度差跨細胞膜內(nèi)流，使突觸后神經(jīng)元電位下降，細胞膜超極化，細胞膜興奮性減低，產(chǎn)生抑制作用〔11，12〕。

3.2常用藥物藥代動力學及應用

3.2.1唑吡坦唑吡坦，1988年在法國上市，商品名為思渃思。唑吡坦是一種咪唑吡啶類衍生物，口服吸收迅速，服藥后5~2 h后血漿濃度就達峰值，作用時間短，半衰期約為2.6 h，體內(nèi)無蓄積，不產(chǎn)生殘余反應。該藥具有較強的鎮(zhèn)靜、催眠和輕微抗焦慮作用。通常在用藥20~30 min內(nèi)誘發(fā)睡眠，使入睡時間縮短，不影響睡眠結(jié)構(gòu)，同時增強總睡眠時間，減少覺醒次數(shù)和改善睡眠質(zhì)量。主要用于入睡難，近有緩釋劑上市可用于睡眠維持障礙，該藥為二類精神管理藥品。在2個為期3 w的針對老年(≥65歲)失眠患者的雙盲隨機安慰劑對照試驗〔13〕的結(jié)果顯示，唑吡坦可以有效縮短入睡時間，使用8 h后未發(fā)生活動能力降低和殘留效應。成人推薦劑量為10 mg，65歲以上患者及虛弱病人起始5 mg，可根據(jù)病情增至10 mg。服用本藥后應避免駕駛車輛和飲酒；肺功能不全患者慎用，肝功能不全者應減少服用量，小兒、孕婦、哺乳期婦女禁用。主要不良反應為頭痛、嗜睡、頭昏，國內(nèi)亦有服用唑吡坦誘發(fā)夢游癥的報道〔13~16〕。

3.2.2扎來普隆扎來普隆1999年上市，屬吡唑并嘧啶類化合物〔17〕，其作用機制類似于唑吡坦，對ω1受體亞型親和力強，亦對ω2受體亞型有親和力〔18〕，通過作用于GABAA受體產(chǎn)生中樞性抑制作用而具有改善睡眠的作用?？诜杆傥?，1 h血藥濃度達到峰值，半衰期(1~1.5 h)極短，代謝產(chǎn)物無藥理活性，主要從尿和糞便中排泄。扎來普隆能減少睡眠潛伏期，增加睡眠時間，提高睡眠質(zhì)量，尤其對入睡困難者效果更佳。有研究表明〔19〕，5 mg與10 mg扎來普隆均能明顯縮短睡眠潛伏期，5 mg組起效較10 mg組緩慢，但對總睡眠時間和覺醒次數(shù)均無明顯改善，撤藥后未見明顯的失眠反彈。服用扎來普隆對睡眠結(jié)構(gòu)的影響，由于缺乏客觀研究〔多導睡眠監(jiān)測(PSG)監(jiān)測〕，目前尚無明確結(jié)論。推薦劑量成人每次10 mg，>65歲的老年人，每次5 mg，通常在睡前30 min或深夜難以入睡時服用。主要不良反應為口干、頭昏、嗜睡。對扎來普隆過敏者，嚴重肝、腎功能不全者，重癥肌無力及嚴重呼吸困難、<18歲患者、孕婦、喂乳婦女禁用〔20〕。

3.2.3佐匹克隆佐匹克隆是第3代環(huán)吡咯酮類催眠藥，主要作用于GABAA-C1-通道復合體中BDZ1受體亞型?？诜鹦а杆?，平均0.25~0.5 h，0.5~2 h血藥濃度達峰，半衰期4.5~5.8 h，作用持續(xù)時間約8 h，生物利用度約80%〔21〕。本藥不僅縮短睡眠潛伏期、增加睡眠持續(xù)時間、減少夜間覺醒次數(shù)、還可以增加3期和4期睡眠傾向和改善睡眠質(zhì)量等，對入睡困難患者療效較好。臨床療效與BDZs藥物相當，亦有抗焦慮和抗驚厥作用，肌肉松弛作用較BDZs類藥物低。主要經(jīng)尿液排出，也可進入唾液及乳汁。最常見不良反應是口干、口苦、眼花，少數(shù)出現(xiàn)便秘、惡心等；有報道〔22，23〕長期用藥后突然停藥可能發(fā)生反跳現(xiàn)象，一般使用不應超過4 w，間斷使用。哺乳期婦女及心肺功能不全者禁用，老年人及肝功不全者慎用或減量。

3.2.4艾司佐匹克隆艾司佐匹克隆，亦為右佐匹克隆，國外名為Lunesta。由美國Sepracor公司開發(fā)2005年上市，艾司佐匹克隆是佐匹克隆的右旋異構(gòu)體，對GABAA受體異構(gòu)調(diào)控功能明顯強于BDZs，對GABAA受體亞型的親和力超過BDZs 50%以上，被稱為受體超激動劑，國外臨床研究〔24〕報告顯示，與佐匹克隆比較，鎮(zhèn)靜催眠作用強50倍，半數(shù)致死量為1 500 mg/kg，而佐匹克隆為300 mg/kg，且無鎮(zhèn)靜催眠藥常見的日間“宿醉”、失眠反跳、耐受和依賴等不良反應?？诜?.15~0.4 h起效，0.5~2 h達峰，持續(xù)時間約8 h，生物利用度75~80%，半衰期6~9 h。艾司佐匹克隆不但可以延長總睡眠時間，縮短入睡潛伏期、減少覺醒時間及覺醒次數(shù)，提高睡眠效率，還可以延長慢波睡眠時間百分比，對非快速動眼期(NREM)2期睡眠時間百分比及快速動眼期(REM)睡眠時間百分比沒有明顯影響。該藥為美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)第一個批準上市用于慢性失眠(6~12個月)的藥物，臨床主要用于入睡困難和睡眠維持障礙〔24~27〕。

4NBDZs鎮(zhèn)靜催眠藥的臨床評價

與BDZs藥比較，NBDZs鎮(zhèn)靜催眠藥的共同特點是血藥濃度達峰快，血漿半衰期短，生物利用度高，排泄迅速，能快速誘導入睡，清醒后日間宿醉反應少，不易產(chǎn)生耐受性，對記憶不良影響少，停藥后反彈性失眠少，較少濫用。

一項唑吡坦與扎來普隆治療失眠癥的多中心隨機雙盲對照比較〔23〕發(fā)現(xiàn)，扎來普隆在維持正常睡眠階段的同時，對REM睡眠無影響，對縮短睡眠潛伏期有明顯療效，但不明顯影響睡眠總時間和覺醒次數(shù)，主要用于入睡困難；而唑吡坦能顯著縮短入睡時間，并能延長總睡眠時間和減少覺醒次數(shù)，兩者療效類似，不良反應亦相似。

一項右佐匹克隆與唑吡坦的隨機雙盲對照實驗中〔28〕，兩類藥物治療失眠癥療效與安全性相當，但前者主觀滿意度更高，可能與該藥在我國為新藥上市的心理暗示效應有關。右佐匹克隆較佐匹克隆達峰時間更短，活性成分半衰期更短，因此在服用劑量降低的情況下，能夠保持原有療效，且起效更快，宿醉效應更低。在另一項研究〔29〕中，將右佐匹克隆與常用BDZs藥物阿普唑侖/氯硝西泮進行療效比較，結(jié)果顯示佐匹克隆與傳統(tǒng)藥物療效相似，但不良反應程度低于后者。

5合理、規(guī)范用藥建議

NBDZs藥物自上市以來，一直在市場上被介紹成為一種能夠有效治療失眠癥而又沒有成癮性和戒斷癥狀的藥物，這使得他迅速趕超了BDZs成為治療失眠癥的新的一線藥物。NBDZs藥物對于治療失眠的高選擇性、高效性及少副作用、少殘余效應在實踐中得到了廣泛驗證，但這類藥物的濫用和成癮性卻一直是爭論的話題。迄今在不同的國家，有越來越多的濫用、成癮和戒斷癥狀的個案報道〔30〕。國內(nèi)也報道過服用佐匹克隆驟停后致癲癇和嚴重戒斷癥狀的案例〔31，32〕。

根據(jù)國外及2012年中國成人失眠診斷及治療指南〔1，33〕，對任一失眠者，應在病因治療、健康教育及行為治療的同時開始對癥的藥物治療，首選藥物為NBDZs藥物，還可選用褪黑素受體激動劑，每4 w評估1次，對于有抑郁的患者可選具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥。慢性失眠者應按需給藥，每周3~5次。按需的指征：①預期入睡難；②上床30 min未入睡；③夜醒無法再入睡且距起床>5 h；④次日有重要事務。在臨床上所有Z-藥均可用于入睡困難，但僅右旋佐匹克隆及唑吡坦緩釋片可用于睡眠維持障礙。

綜上，NBDZs鎮(zhèn)靜催眠藥雖然以其高效性和低副作用而備受關注，但也不應忽視其很少的不良反應。在臨床用藥過程中應嚴格遵循藥物的適應證與禁忌證，合理地根據(jù)失眠的不同病因及類型個體化用藥，同時加強對失眠患者睡眠衛(wèi)生習慣的宣教，注重心理行為療法的推廣，安全、有效地為失眠患者解除痛苦。

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〔2014-02-19修回〕

(編輯趙慧玲/張慧)