張楚辭，趙玉巖，溫晶

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110001）

·論著·

利拉魯肽與艾塞那肽治療2型糖尿病降低體質(zhì)量指標(biāo)的meta分析

張楚辭，趙玉巖，溫晶

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110001）

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)類胰高血糖素樣肽1類似物利拉魯肽與艾塞那肽治療2型糖尿病降低體質(zhì)量指標(biāo)情況。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBASE、CNKI、CBM、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并用Stata11.0軟件對(duì)提取的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。結(jié)果共納入31個(gè)RCT，共計(jì)7 036例患者，對(duì)其體質(zhì)量降低情況進(jìn)行了meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽與對(duì)照組相比，當(dāng)注射劑量為1.8 mg時(shí)，能有效降低體質(zhì)量（WMD=-0.45，95%CI：-0.59，-0.31）；與陽性對(duì)照相比，當(dāng)注射劑量為1.2 mg和1.8 mg時(shí)，均能有效降低體質(zhì)量（WMD=-0.91，95%CI：-1.07，-0.75；WMD=-0.78，95%CI：-1.02，-0.54）。艾塞那肽與對(duì)照組相比，當(dāng)注射劑量為5 μg和10 μg時(shí)，均能有效降低體質(zhì)量（WMD=-0.36，95%CI：-0.64，-0.09；WMD=-0.99，95%CI：-1.27，-0.72）；與陽性對(duì)照相比，當(dāng)注射劑量為10 μg時(shí)，能有效降低體質(zhì)量（WMD=-1.14，95%CI：-1.46，-0.82）。結(jié)論利拉魯肽和艾塞那肽作為新的腸促胰島激素類似物，均能夠減輕體質(zhì)量，為2型糖尿病患者提供了新的降糖藥選擇。

糖尿病；類胰高血糖素樣肽1；艾塞那肽；利拉魯肽；meta分析

類胰高血糖素樣肽1（glucagon like peptide-1，GLP-1）是一種腸促胰島素，由末段空腸、回腸、結(jié)腸的L細(xì)胞產(chǎn)生。體內(nèi)葡萄糖水平的高低對(duì)胰島素分泌和胰高血糖素的產(chǎn)生均起決定性的作用，同時(shí)也可以通過抑制胃排空和增加飽腹感來減少食物的攝入，并對(duì)β細(xì)胞新生的增加和β細(xì)胞的凋亡均有影響。近年來，腸促胰島素與2型糖尿?。╰ype 2 diabe-tes mellitus，T2DM）病理生理機(jī)制間的重要作用已被廣泛認(rèn)識(shí)。研究顯示，腸促胰島素通路在T2DM患者中減弱，故可以此通路為靶點(diǎn)開發(fā)新的降糖藥物［1］。因天然GLP-1易被二肽基肽酶（second dipeptidyl peptidase，DPP）Ⅳ降解并被腎清除，且半衰期很短（＜2 min），需要持續(xù)皮下注射才能發(fā)揮藥理效應(yīng)［2］，因此，GLP-1的開發(fā)價(jià)值受到明顯的限制。與DPP-Ⅳ抑制劑相比，GLP-1受體激動(dòng)劑或類似物能夠更好地通過促進(jìn)胰島素的分泌來控制血糖，降低體質(zhì)量；而DPP-Ⅳ抑制劑的有益作用有賴于機(jī)體內(nèi)源性GLP-1的水平，因而它的藥理作用較GLP-1類似物的作用弱［3］。綜上所述，GLP-1類似物理論上可能是治療糖尿病的首選藥物。

首個(gè)獲得食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的GLP-1類似物藥物為艾塞那肽。它具有多種生理活性，如刺激胰島B細(xì)胞的增殖與分化、降低胃排空速率、促進(jìn)飽食感等；利拉魯肽是長效GLP-1類似物，已開始應(yīng)用于臨床。目前尚無利拉魯肽和艾塞那肽治療T2DM降低體質(zhì)量方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，而現(xiàn)有的國內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究對(duì)于利拉魯肽和艾塞那肽在治療T2DM降低體質(zhì)量方面是否存在差異結(jié)果不一。故本研究擬采用meta分析方法，評(píng)價(jià)利拉魯肽和艾塞那肽在治療T2DM降低體質(zhì)量方面的療效，旨在為T2DM患者提供降糖藥選擇的參考。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

以中文關(guān)鍵詞“利拉魯肽”、“艾塞那肽”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”、“2型糖尿病”，英文關(guān)鍵詞“Liraglutide”、“Exenatide”、“Random control trial”、“Type 2 Diabetes”檢索1987-2014年P(guān)ubMed、Cochrane Database of Systematic Review、Embase、知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫；與作者和生產(chǎn)廠家聯(lián)系，收集未發(fā)表的文獻(xiàn)（灰色文獻(xiàn)）。文獻(xiàn)檢索包括4個(gè)步驟：（1）檢索各數(shù)據(jù)庫中相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析；（2）在各中英文數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)的演示論文，并對(duì)所獲文獻(xiàn)文題、摘要、所用的關(guān)鍵詞以及主題詞進(jìn)行分析，以進(jìn)一步確定文獻(xiàn)檢索的關(guān)鍵詞；（3）運(yùn)用所有相關(guān)的主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行數(shù)據(jù)檢索，如果摘要初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)一步查找并閱讀全文；（4）發(fā)表語種不限；（5）通過所獲文獻(xiàn)后附參考文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）利拉魯肽和艾塞那肽治療T2DM的RCT；（2）對(duì)樣本大小有明確規(guī)定；（3）資料有原始數(shù)據(jù)、均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差或者可以轉(zhuǎn)化為均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差；（4）匯總的結(jié)果可以用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)表達(dá)；（5）年齡18～80歲，以1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)確診為T2DM患者，非妊娠，無心、肝、腎功能異常；（6）不包括職業(yè)人群的研究資料；（7）由2名評(píng)價(jià)員采用統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)對(duì)所選文獻(xiàn)進(jìn)行納入，如遇分歧通過討論由第3位研究者協(xié)助解決；（8）干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用利拉魯肽，對(duì)照組使用安慰劑，陽性對(duì)照組采用口服降糖藥物（oral hypoglycemic drugs，OAD），其他治療措施完全相同。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）排除質(zhì)量差、重復(fù)報(bào)告、報(bào)告信息太少以及數(shù)據(jù)描述不詳?shù)奈墨I(xiàn)；（2）排除未進(jìn)行比較、未報(bào)道具體臨床結(jié)果的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理

按meta分析的要求整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫并核對(duì)數(shù)據(jù)。對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若同質(zhì)則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（D-L法）進(jìn)行合并分析，然后計(jì)算出其加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95% CI，做出森林圖。最后進(jìn)行敏感性分析，做倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。由2名評(píng)價(jià)員采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表格，同時(shí)獨(dú)立提取資料數(shù)據(jù)，如遇分歧通過討論由第3位研究者協(xié)助解決。以上所有過程均采用Stata 11.0軟件進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究初檢出相關(guān)文獻(xiàn)384篇，其中，英文文獻(xiàn)103篇，中文文獻(xiàn)281篇。根據(jù)以上文獻(xiàn)資料的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)篩選并納入本次meta分析的文獻(xiàn)共31篇［4～34］，其中，英文文獻(xiàn)25篇，中文文獻(xiàn)6篇。

2.2 納入研究一般特征

上述文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究，且民族與職業(yè)不限；對(duì)照組與病例組在同一地區(qū)。文獻(xiàn)的篩選納入?yún)⒄誂MSTAR質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每篇病例對(duì)照研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 利拉魯肽vs安慰劑：共納入5個(gè)RCT［14，24，25，27，30］比較了1.8 mg利拉魯肽與安慰劑治療T2DM。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：利拉魯肽治療T2DM在降低體質(zhì)量方面優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.45，95%CI：0.59～-0.31）。

2.3.2 利拉魯肽vs OAD

2.3.2.1 1.2 mg利拉魯肽共納入3個(gè)RCT［5，22，28］比較了利拉魯肽與OAD治療T2DM。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：利拉魯肽治療T2DM在降低體質(zhì)量方面優(yōu)于OAD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.91，95%CI：-1.07～-0.75）。

2.3.2.2 1.8 mg利拉魯肽共納入4個(gè)RCT［4,22,27,28］比較了利拉魯肽與OAD治療T2DM。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：利拉魯肽治療T2DM在降低體質(zhì)量方面優(yōu)于OAD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.78，95%CI：-1.02～-0.54）。

2.3.3 艾塞那肽vs安慰劑

2.3.3.1 5 μg艾塞那肽共納入4個(gè)RCT［12,20,21,23］比較了艾塞那肽與安慰劑治療T2DM。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：艾塞那肽治療T2DM在降低體質(zhì)量方面優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.36，95%CI：-0.64～-0.09）。

2.3.3.2 10 μg艾塞那肽共納入20個(gè)RCT比較了艾塞那肽與安慰劑治療T2DM［6，7，9～14，16，17，19～24，29，31～33］。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：艾塞那肽治療T2DM在降低體質(zhì)量方面優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.99，95%CI：-1.27～-0.72）。

2.3.4 艾塞那肽vs OAD：10 μg艾塞那肽共納入6個(gè) RCT［8,10,14,15,17,18］比較了艾塞那肽與 OAD治療T2DM。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta分析結(jié)果顯示：艾塞那肽治療T2DM在降低體質(zhì)量方面優(yōu)于OAD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-1.14，95%CI：-1.46～-0.82）。

2.4 敏感性分析

對(duì)研究資料采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分別計(jì)算，結(jié)果的一致程度可在一定水平上反映其合并結(jié)果的可靠性。本研究采用2種模型估計(jì)合并，2種模型所得結(jié)果WMD值以及95%CI結(jié)果非常接近，說明本研究的合并結(jié)果基本可靠，見表1。

表1 隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型計(jì)算結(jié)果比較Tab.1 Results of comparison between random effect model and fixed effect model

3 討論

利拉魯肽和艾塞那肽均為GLP-1受體激動(dòng)劑，2藥雖為同類藥物，但在來源、分子結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)方面卻存在差異，國內(nèi)外對(duì)其降糖、減重等效應(yīng)也有廣泛研究。本研究通過meta分析的方法量化了利拉魯肽和艾塞那肽對(duì)T2DM患者體質(zhì)量的影響，并通過亞組分析的方法研究了2種藥物在使用不同劑量時(shí)對(duì)患者體質(zhì)量的影響。結(jié)果顯示：與服用安慰劑的患者相比，僅當(dāng)患者使用利拉魯肽1.2 mg時(shí)，不降低患者體質(zhì)量，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余各劑量組利拉魯肽均可顯著降低患者體質(zhì)量；除使用5 μg艾塞那肽治療與OAD比較沒有充分研究外，其余研究通過meta分析證實(shí)艾塞那肽比較其他治療均可顯著降低患者體質(zhì)量。

本研究中共納入8個(gè)研究（n=3 351），全部為RCT。從文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的結(jié)果來看，質(zhì)量等級(jí)多為moderated，大多數(shù)文獻(xiàn)均報(bào)告了如何產(chǎn)生隨機(jī)分配序列、隨機(jī)方案如何隱藏、盲法如何實(shí)施，提示納入研究存在選擇性偏倚的可能，但有些研究方法存在一定局限性。由于陰性結(jié)果文章往往無法發(fā)表，可能存在一定發(fā)表偏倚。由于幾乎所有試驗(yàn)的療程都少于30周，因而對(duì)利拉魯肽長期有效性和安全性的評(píng)價(jià)受到限制。從研究人群來看，7個(gè)研究主要為歐美白種人，1個(gè)研究主要為歐洲和亞洲人，6個(gè)研究主要為亞洲人，人種差異可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

利拉魯肽和艾塞那肽均采用皮下注射，部分患者不愿意接受，故在隨機(jī)選擇研究對(duì)象時(shí)可能存在選擇性偏倚。研究將＜18歲的青少年和＞80歲的老年人、妊娠或哺乳婦女排除在外，故結(jié)論可能不能應(yīng)用于以上人群。因納入研究主要由制藥企業(yè)提供贊助，潛在的經(jīng)濟(jì)利益可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

本研究納入的文獻(xiàn)均為多中心研究，文獻(xiàn)質(zhì)量高，雖然沒有實(shí)施盲法，但結(jié)局指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，故盲法的實(shí)施與否對(duì)研究結(jié)果的影響較小。綜上所述，利拉魯肽和艾塞那肽作為新的腸促胰島激素類似物，較對(duì)照組能顯著減輕體質(zhì)量，為T2DM患者提供了新的降糖藥選擇。因納入研究的樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，尚需要開展大樣本、高質(zhì)量的研究，進(jìn)一步論證其療效和安全性。

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（編輯 王又冬）

EffectsofExenatide and Liraglutide on Body Weight：AMeta-analysis

ZHANGChu-ci，ZHAOYu-yan，WENJing
（DepartmentofEndocrinology，The FirstHospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo systematically evaluate the effects of glucagon-like peptide-1（GLP-1）analogues exenatide and liraglutide on body weight in patients with type 2 diabetics mellitus.MethodsSuch databases as PubMed，Embase，CNKI and CMFD（1987-2014）were searched for randomized controlled trials.The meta-analysis was performed on the extracted related data using the software STATA 11.ResultsTotally 31 RCTs（7 036 patients）were included.The meta-analysis on body weight in these patients showed the following findings：compared to controls，liraglutide（1.8 mg）effectively decreased body weight（WMD=-0.45，95%CI：-0.59，-0.31）；compared to positive controls，liraglutide（1.2 mg and 1.8 mg）also effectively decreased body weight（WMD=-0.91.95%CI：-1.07，-0.75；WMD=-0.78，95%CI：-1.02，-0.54）.Compared to controls，exenatide（5 μg and 10 μg）effectively decreased body weight（WMD=-0.36，95%CI：-0.64，-0.09；WMD=-0.99，95%CI：-1.27，-0.72）；compared to positive controls，exenatide（10μg）also effectively decreased body weight（WMD=-1.14，95%CI：-1.46，-0.82）.ConclusionAs novelintestinal pancreatotropic hormone analogues，exenatide and liraglutide can effectively reduce body weight，providing new alternatives of hypoglycemic agentsforpatients with type 2 diabeticsmellitus.

diabetes；glucagon-like peptide-1；exenatide；liraglutide；meta-analysis

R587.1

A

0258-4646（2015）07-0591-05

國家自然科學(xué)基金（81071460，81470998）

張楚辭（1985-），女，醫(yī)師，碩士.

趙玉巖，E-mail：g572@sina.com

2014-10-27

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