陶競(jìng) 李嬋娟 盧山 孫煥志

（1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院，湖北 武漢 430000；2.湖北省中山醫(yī)院，湖北 武漢 430033；3.武漢晟輝生物醫(yī)藥科技有限公司，湖北 武漢 430079；4.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150081）

在目前治療心血管疾病的臨床方法中，藥物仍是主要治療手段［1～3］。但由于藥物一般都具有副作用，因此在臨床應(yīng)用中往往需要考慮用藥風(fēng)險(xiǎn)，只有當(dāng)用藥治療對(duì)主要癥狀治療作用的優(yōu)點(diǎn)明顯高于用藥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可以在臨床中推廣應(yīng)用。治療該類(lèi)疾病，臨床醫(yī)生往往會(huì)根據(jù)患者個(gè)人病情的不同，有針對(duì)性地用藥，既要做到對(duì)癥有效性，也要兼顧用藥風(fēng)險(xiǎn)性［4～6］。腫瘤是一類(lèi)常見(jiàn)病多發(fā)病，近年來(lái)發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)。有關(guān)調(diào)查研究顯示，一部分治療心血管疾病的常用藥與發(fā)生各類(lèi)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［7］。本研究對(duì)目前臨床應(yīng)用心血管藥物治療疾病過(guò)程中，部分心血管治療藥物可能引起腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行探討，以供臨床用藥參考，減少不合理用藥，降低發(fā)生腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 參與此研究的15512例心血管病患者均來(lái)自我市5家綜合醫(yī)院或?qū)？漆t(yī)院，患者均簽署了知情同意書(shū)，并積極配合本次調(diào)查研究。這些患者均為病情程度相似的患者，入院治療前經(jīng)過(guò)醫(yī)院內(nèi)全身檢查均未發(fā)現(xiàn)合并有腫瘤的相關(guān)跡象或癥狀?；颊咭话闱闆r為：血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑組患者中男性1745例，女性1512例，年齡20～60 歲，平均（44.6±5.1）歲；伊澤替米類(lèi)藥物組患者中男性1241例，女性1123例，年齡21～65 歲，平均（43.7±6.2）歲；他汀類(lèi)藥物組患者中男性1573例，女性1259例，年齡23～64 歲，平均（45.2±6.4）歲；利尿劑類(lèi)藥物組男性1327例，女性1244例，年齡21～64 歲，平均（43.8±5.4）歲；普拉格雷藥物組患者中男性1315例，女性1189例，年齡23～65 歲，平均（46.1±5.2）歲；安慰劑組患者中男性1124 例，女性860 例，年齡22～65歲，平均（44.6±5.2）歲。各組患者在性別、年齡、病程、病理分型等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其可比性良好。

1.2 用藥及分組方法 根據(jù)患者心血管病實(shí)際病情用藥，其中服用血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑類(lèi)藥物治療的有3257例患者，服用伊澤替米［3］類(lèi)降血脂藥物治療的有2364 例患者，服用他汀類(lèi)藥物治療的有2832例患者，服用利尿劑類(lèi)藥物治療的有2571例患者，服用噻吩并吡啶類(lèi)（普拉格雷）藥物治療的有2504例患者，服用安慰劑的有1984 例患者。根據(jù)其用藥不同分為6 組，并對(duì)各組患者行meta分析心血管類(lèi)藥物與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性，比較各組腫瘤發(fā)病率與安慰劑組患者腫瘤發(fā)病率。

1.3 觀察指標(biāo) 分別比較各不同用藥組患者在1、2及3年后發(fā)生腫瘤的患者占比與服用安慰劑組患者發(fā)生腫瘤的占比，計(jì)算其腫瘤發(fā)病率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑組與安慰劑組患者腫瘤發(fā)病率比較及meta分析結(jié)果 AngⅡ1 型受體阻滯劑組患者3年末發(fā)生腫瘤的例數(shù)分別為78、135和231例，安慰劑組分別為21、52和83例，提示服用AngⅡ1型受體阻滯劑組腫瘤發(fā)生率明顯高于安慰劑組（7.09% vs 4.18%），其相對(duì)危險(xiǎn)性即RR＝1.21，95%CI為1.14～1.28，組間差異有顯著性（P＝0.001），見(jiàn)表1。

表1 AngⅡ與安慰劑患者腫瘤發(fā)生率比較［n（×10－2）］Table 1 Comparison of occurrence rate of tumor between patients treated with AngⅡand placebo

2.2 伊澤替米類(lèi)藥物組與安慰劑組患者腫瘤發(fā)病率比較及meta分析結(jié)果 伊澤替米類(lèi)藥物組患者3年末發(fā)生腫瘤的例數(shù)分別為53、112和185例，安慰劑組分別為21、52和83例，提示服用伊澤替米類(lèi)藥物組腫瘤發(fā)生率明顯高于安慰劑組（7.83%vs 4.18%），其相對(duì)危險(xiǎn)性即RR＝1.25，95%CI 為1.19～1.31，組間差異有顯著性（P＝0.001），見(jiàn)表2。

表2 伊澤替米組與安慰劑組患者腫瘤發(fā)生率比較［n（×10－2）］Table 2 Comparison of occurrence rate of tumor between patients treated with Ezetimibe and placebo

2.3 他汀類(lèi)組與安慰劑組患者腫瘤發(fā)病率比較及meta分析結(jié)果 他汀類(lèi)組患者3年末發(fā)生腫瘤的例數(shù)分別為22、46 和79 例，安慰劑組分別為21、52 和83例，服用他汀類(lèi)藥物組腫瘤發(fā)生率明顯低于安慰劑組（2.79%vs 4.18%），其相對(duì)危險(xiǎn)性即RR＝0.84，95%CI 為0.79～0.93，組間差異 有顯著性（P ＝0.001），見(jiàn)表3。

表3 他汀類(lèi)組與安慰劑組患者腫瘤發(fā)生率比較［n（×10－2）］Table 3 Comparison of occurrence rate of tumor between patients treated with statins and placebo

2.4 普拉格雷組與安慰劑組患者腫瘤發(fā)病率比較及meta分析結(jié)果 普拉格雷組患者3年末發(fā)生腫瘤的例數(shù)分別為13、31和59例，安慰劑組分別為21、52和83例，服用普拉格雷組腫瘤發(fā)生率明顯低于安慰劑組（2.36% vs 4.18%），其相對(duì)危險(xiǎn)性即RR＝0.81，95%CI 為0.75～0.94，組間差異 有顯著性（P ＝0.000），見(jiàn)表4。

表4 普拉格雷組與安慰劑患者腫瘤發(fā)生率比較［n（×10－2）］Table 4 Comparison of occurrence rate of tumor between patients treated with Prasugrel and placebo

2.5 利尿劑類(lèi)藥物組與安慰劑組患者腫瘤發(fā)病率比較及meta分析結(jié)果 利尿劑類(lèi)藥物組患者3年末發(fā)生腫瘤的例數(shù)分別為25、61和112例，安慰劑組分別為22、52和83例，服用利尿劑類(lèi)藥物組腫瘤發(fā)生率與安慰劑組相近（4.36%vs 4.18%），其相對(duì)危險(xiǎn)性即RR＝1.01，95%CI 為1.00～1.03，組間差異無(wú)顯著性（P＝0.931），見(jiàn)表5。

表5 利尿劑類(lèi)與安慰劑患者腫瘤發(fā)生率比較［n（×10－2）］Table 5 Comparison of occurrence rate of tumor between patients treatedwith diuretic and placebo

3 討論

目前心血管疾病是造成我國(guó)普通人群死亡率較高的元兇之一，尤其是在老年人群中，其發(fā)病率遠(yuǎn)高于其他人群［8，9］。作為一種長(zhǎng)期慢性疾病，患者需要依靠藥物來(lái)維持治療。但由于使用每種藥物前都需要考慮用藥的有效性以及不良反應(yīng)，近來(lái)年有研究表明了長(zhǎng)期服用心血管類(lèi)藥物可能與發(fā)生腫瘤性疾病有一定關(guān)系。目前臨床中常見(jiàn)的治療藥物包括血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑、伊澤替米類(lèi)、他汀類(lèi)、噻吩并吡啶類(lèi)（普拉格雷）以及利尿劑類(lèi)藥物［10，11］。

血管緊張素Ⅱ1 型受體阻滯劑又稱(chēng)作沙坦類(lèi)藥物，是在高血壓疾病、心力衰竭以及糖尿病性腎病患者治療的常用藥。近來(lái)年也常用于心血管類(lèi)疾病的患者，以降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［12，13］。依澤替米類(lèi)藥物主要的作用機(jī)制則是阻斷膽固醇在小腸部位的吸收達(dá)到改善原發(fā)高膽固醇血癥等，降低患者體內(nèi)血脂含量以降低心血管疾病的犯病風(fēng)險(xiǎn)。他汀類(lèi)則是一種常見(jiàn)的調(diào)脂藥，是治療各種動(dòng)脈性粥樣硬化疾病的常規(guī)藥。噻吩并吡啶類(lèi)（普拉格雷）則是近年來(lái)興起的一種新藥，主要是通過(guò)抵抗血小板作用減少血栓形成［14，15］，降低心血管事件發(fā)生率，但其與腫瘤發(fā)生關(guān)系有待進(jìn)一步觀察。利尿劑則是一類(lèi)應(yīng)用更加廣泛的藥物，主要是通過(guò)排出體內(nèi)多余水以及其他小分子物質(zhì)，降低血管緊張性，減少心血管疾病。

在本次研究中，服用AngⅡ1型受體阻滯劑者腫瘤的發(fā)生率為7.09%，服用伊澤替米類(lèi)藥物腫瘤的發(fā)生率為7.83%，服用他汀類(lèi)藥物腫瘤的發(fā)生率為2.79%，服用普拉格雷腫瘤的發(fā)生率為2.36%，服用利尿劑類(lèi)藥物腫瘤的發(fā)生率為4.36%，而使用安慰劑的患者腫瘤發(fā)生率為4.18%。該結(jié)果顯示，血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑、伊澤替米類(lèi)藥物可增加腫瘤發(fā)生率，他汀類(lèi)、普拉格雷可減少腫瘤發(fā)生率，而利尿劑類(lèi)藥物使用則與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯關(guān)系。該結(jié)論與以前的研究報(bào)道有相似之處，但是也有區(qū)別。究其原因，可能在于某些報(bào)道中的研究對(duì)象在入選時(shí)未排除腫瘤家族史等相關(guān)性因素，最終影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；再則，無(wú)論是隊(duì)列研究、meta分析，還是病例對(duì)照研究，都會(huì)出現(xiàn)偶然性結(jié)果。因此，到目前為止有關(guān)心血管疾病藥物治療與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系機(jī)制還不是很清楚，為了明確這些藥物與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，需要設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)，還需要進(jìn)行嚴(yán)密的前瞻性長(zhǎng)期隨訪研究。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示，部分心血管病治療藥物與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在有相關(guān)性，建議醫(yī)生在臨床治療心血管疾病時(shí)應(yīng)充分考慮用藥合理性，盡量選擇合適藥物進(jìn)行治療，以降低心血管病患者繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

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