第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 張?zhí)煲?葉小飛 張新佶 郭曉晶 張 筱 李 慧 于菲菲 賀 佳

邊緣結(jié)構(gòu)模型*
——一種控制時(shí)依性混雜的方法

第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 張?zhí)煲?葉小飛 張新佶 郭曉晶 張 筱 李 慧 于菲菲 賀 佳Δ

在觀察性研究中，暴露或處理因素常常會(huì)隨時(shí)間的變化而變化，在分析其對(duì)結(jié)局的效應(yīng)時(shí)，常會(huì)受到時(shí)依性混雜因素的影響。時(shí)依性混雜因素是指同時(shí)滿足以下三個(gè)條件的因素：（1）隨時(shí)間變化；（2）是結(jié)局的影響因素；（3）會(huì)影響到隨后的暴露／處理，同時(shí)又會(huì)受到前次暴露／處理的影響［1-2］?？梢?，時(shí)依性混雜因素既可以看作暴露／處理與結(jié)局的混雜因素，也可以當(dāng)成暴露／處理與結(jié)局之間的一個(gè)中間變量。在估計(jì)暴露／處理的效應(yīng)時(shí)，采用傳統(tǒng)的多因素回歸模型可以校正混雜因素的影響。然而，當(dāng)把中間變量納入模型時(shí)，則會(huì)產(chǎn)生有偏的估計(jì)。由于時(shí)依性混雜因素同時(shí)具有混雜因素和中間變量的性質(zhì)，因此傳統(tǒng)的回歸模型不能很好地解決縱向數(shù)據(jù)中時(shí)依性混雜的問題。針對(duì)傳統(tǒng)方法在處理時(shí)依性混雜時(shí)面臨的困境，Robins在1997年提出了邊緣結(jié)構(gòu)模型（marginal structural model，MSM）［3］這一新的方法。

方法概述

邊緣結(jié)構(gòu)模型的基本思想是：如果每個(gè)個(gè)體（i）都接受了暴露／處理的所有水平，則在不同水平上發(fā)生某一結(jié)局事件的概率分布差異就是暴露／處理的真實(shí)效應(yīng)（不受混雜因素的影響）。而在現(xiàn)實(shí)中，這種假設(shè)是不存在的，因此需要通過逆概率加權(quán)的方法（inverse probability weighting，IPW）將每個(gè)觀察個(gè)體都賦予相應(yīng)的權(quán)重ωi（即將每個(gè)個(gè)體i都復(fù)制ωi個(gè)），從而構(gòu)建出一個(gè)虛擬人群。在這個(gè)人群中，各暴露水平在不同協(xié)變量特征的亞組人群中具有相同的分布，從而消除了混雜因素的影響，同時(shí)，暴露／處理與結(jié)局之間的關(guān)系與原人群是一致的。因此，對(duì)這個(gè)虛擬人群進(jìn)行回歸模型的擬合，就可以無偏的估計(jì)暴露／處理的效應(yīng)。

應(yīng)用步驟

我們以一個(gè)前瞻性的觀察性研究來解釋MSM模型及其參數(shù)的IPW估計(jì)方法。如圖1所示：為探索暴露因素對(duì)觀察結(jié)局的效應(yīng)，該研究對(duì)觀察對(duì)象進(jìn)行了基線和2次隨訪調(diào)查［4］。其中，A表示暴露因素（A＝1，表示接受暴露；A＝0，表示未接受暴露）；Y代表結(jié)局（Y＝1，表示陽性結(jié)局；Y＝0，表示陰性結(jié)局）；L表示一組向量，它隨時(shí)間變化，受到之前暴露水平的影響，并且影響下一階段的暴露水平，同時(shí)，L也是結(jié)局的影響因素，因此，L是一個(gè)時(shí)依性變量；此外，除圖中顯示的時(shí)依性混雜因素外，還存在一些不隨時(shí)間變化的混雜因素（X），所有的混雜因素用Z表示（X，Z分別表示一組向量）。以此為例，對(duì)MSM模型的應(yīng)用步驟進(jìn)行介紹。

圖1 存在時(shí)依性混雜因素的病因關(guān)系圖

1.構(gòu)建邊緣結(jié)構(gòu)（MSM）模型，估計(jì)暴露／處理效應(yīng)

設(shè)定暴露因素A與結(jié)局Y的關(guān)系符合如下線性logistic MSM模型：

vi代表一組向量，表示基線混雜因素的實(shí)際觀測值；

β0的意義是所有觀察對(duì)象從基線到第一次隨訪都沒有接受暴露的情況下，出現(xiàn)陽性結(jié)局的概率；

β1可解讀為每增加一次暴露，logit pr的改變值。因此，eβ1就表示相應(yīng)的OR值。

2.逆概率加權(quán)（IPW）

構(gòu)建出邊緣結(jié)構(gòu)模型后，可利用逆概率加權(quán)的方法實(shí)現(xiàn)參數(shù)的無偏估計(jì)。在進(jìn)行模型擬合及參數(shù)估計(jì)之前，需要采用逆概率加權(quán)的方法對(duì)每個(gè)觀察對(duì)象進(jìn)行加權(quán)處理，通過加權(quán)，構(gòu)建一個(gè)虛擬人群，使得在不同協(xié)變量特征的亞組人群中，各個(gè)暴露水平的分布相同，從而消除了混雜因素的影響。再通過模型（1）對(duì)參數(shù)進(jìn)行估計(jì)，從而無偏地估計(jì)暴露對(duì)于結(jié)局的效應(yīng)。

該方法可以通過SAS軟件實(shí)現(xiàn)，即利用Proc Genmod程序的SCWGT選項(xiàng)（見附錄），對(duì)每個(gè)觀察對(duì)象（i）賦予一個(gè)權(quán)重ωi，其表達(dá)式如下：

其中，

j表示隨訪次數(shù)，j＝0，1；

Aj表示第j次隨訪時(shí)的暴露，aij為實(shí)際觀測值；

式中分母表示在給定觀察對(duì)象從基線到第j-1次隨訪暴露歷史以及從基線到第j次隨訪的混雜因素的條件下，該對(duì)象在第j次隨訪時(shí)接受暴露水平是實(shí)際觀測值的條件概率。

盡管由公式（2）算出的權(quán)重可以去除混雜因素和暴露之間的關(guān)聯(lián)，解決了混雜偏倚的問題。但是，由此估計(jì)出的權(quán)重可能存在極端異常值，進(jìn)而導(dǎo)致參數(shù)的估計(jì)值變異較大。因此，Hernan等提出了穩(wěn)定化權(quán)重（stabilized weight）的方法，一定程度上緩解了參數(shù)估計(jì)的變異程度。具體表達(dá)式如下：

式中，

Vj表示基線混雜，vji為其實(shí)際觀測值；

該方法又稱為IPTW（inverse probability of treatment weighting）；

該方法與公式（2）的區(qū)別在于分子部分，其分子表示：在給定觀察對(duì)象基線混雜及從基線到第j-1次隨訪暴露歷史的條件下，該對(duì)象在第j次隨訪時(shí)接收暴露水平是實(shí)際觀測值的條件概率。

顯然，與未穩(wěn)定化權(quán)重相比，穩(wěn)定化權(quán)重的取值更接近1，分布更加集中，變異程度更小。因此，穩(wěn)定化權(quán)重可以減少極端權(quán)重對(duì)參數(shù)估計(jì)的影響。

但是，由于穩(wěn)定化權(quán)重將給定基線混雜條件概率作為分子，所以并沒有去除基線混雜的影響，也就是說基線協(xié)變量與暴露方式之間仍存在關(guān)聯(lián)性。因此，還應(yīng)采用模型（1）對(duì)效應(yīng)進(jìn)行估計(jì)，即將基線混雜因素作為自變量納入模型中，用以校正基線混雜的影響。

3.權(quán)重的計(jì)算

公式（3）的分子和分母都可以采用合并logistic回歸（pooled logistic regression，PLR）模型［5］進(jìn)行計(jì)算。

與傳統(tǒng)logistic回歸不同的是，PLR模型將人時(shí)作為觀測，即考慮到了每個(gè)對(duì)象每一次隨訪的結(jié)局，而不是僅僅分析隨訪終點(diǎn)時(shí)的結(jié)局，具體如下：

分母的計(jì)算：

式（4）（5）中，tj表示第j次隨訪的時(shí)間。

MSM模型在其他方面的應(yīng)用

利用MSM模型可以解決由于失訪而導(dǎo)致的數(shù)據(jù)缺失問題。其基本思想是假設(shè)觀察對(duì)象中沒有發(fā)生失訪事件，則該人群中某一結(jié)局事件的頻率分布就可真實(shí)代表該人群中這一事件的發(fā)生率。具體處理的思路與第二部分介紹的方法基本一致，不同之處在于應(yīng)用IPW計(jì)算權(quán)重時(shí)，除需考慮接受實(shí)際暴露水平的條件概率，還要估計(jì)失訪事件的條件概率。具體如下：

其中，C表示失訪情況（C＝0，表示未失訪；C＝1，表示失訪）表示從基線到第j次隨訪的失訪情況表示從未失訪）；該公式第二個(gè)分式又稱為IPCW（inverse probability of censoring weighting）。

通過對(duì)人群進(jìn)行加權(quán)處理，使得暴露水平與隨訪事件在具有不同協(xié)變量特征的亞組人群中，分布相同。再通過模型（1）進(jìn)行擬合，即可無偏的估計(jì)出暴露因素對(duì)結(jié)局的效應(yīng)。

此外，MSM模型還可用來解決隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中的非隨機(jī)轉(zhuǎn)組問題。

MSM模型的實(shí)際應(yīng)用

Robin等人通過采用MSM模型來估計(jì)齊多夫定對(duì)于HIV陽性人群生存率的影響，首次實(shí)現(xiàn)了MSM模型的實(shí)際應(yīng)用［6］。齊多夫定對(duì)于HIV陽性患者生存率的效應(yīng)受到多個(gè)時(shí)依性混雜因素的影響，如CD4淋巴細(xì)胞水平，它是：（1）一個(gè)隨時(shí)間變化的指標(biāo)；（2）上一階段齊多夫定的治療會(huì)直接影響當(dāng)前CD4細(xì)胞水平，而當(dāng)前的CD4水平又關(guān)系到下一階段是否使用齊多夫定治療；（3）CD4淋巴細(xì)胞水平是HIV患者生存或死亡的影響因素之一。由于時(shí)依性混雜因素的特殊性質(zhì)，采用傳統(tǒng)的模型不能很好地校正該類混雜因素的影響，因此該研究應(yīng)用采用MSM模型對(duì)齊多夫定的效應(yīng)進(jìn)行估計(jì)。該研究表明齊多夫定可以增加HIV陽性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，RR值為3.6，而應(yīng)用傳統(tǒng)模型進(jìn)行估計(jì)時(shí)，其RR值僅為2.3。

MSM模型的優(yōu)勢(shì)與局限性

MSM模型可以解決縱向數(shù)據(jù)中時(shí)依性混雜的問題，與同能處理時(shí)依性混雜問題的SNM（structural nested model）模型相比（表1），MSM模型與傳統(tǒng)模型十分相像（如本文中的介紹logistic MSM模型和實(shí)例中的COX—MSM模型），因此，不管是操作，還是對(duì)于結(jié)果的解釋都較為簡單和直觀。與此同時(shí)，當(dāng)結(jié)局變量為二分類時(shí)，MSM模型仍能夠解決SNM模型通常不能處理的時(shí)依性混雜問題。

表1 MSM模型、SNM模型、傳統(tǒng)PS模型之間的比較

此外，MSM模型也可以用來解決非時(shí)依性混雜問題，與傳統(tǒng)傾向性評(píng)分（propensity score，PS）模型相比（表1），MSM模型可以克服常規(guī)傾向性評(píng)分中存在的殘余混雜問題，并可解決當(dāng)存在缺失數(shù)據(jù)和暴露因素不是二分類變量時(shí)傾向性評(píng)分不易實(shí)現(xiàn)的問題［1］。

然而，MSM模型也存在一定的局限性：

1.當(dāng)在某一混雜因素的水平上，所有的觀察對(duì)象都接受了相同的暴露水平，即在給定某一混雜因素的條件下，接受當(dāng)前暴露水平的條件概率為1時(shí)，MSM模型就不再適用了［1］。

2.采用MSM模型進(jìn)行效應(yīng)估計(jì)時(shí)，只有正確的設(shè)定混雜因素與暴露／處理水平間的模型，才能計(jì)算出準(zhǔn)確的權(quán)重，進(jìn)而得到暴露／處理效應(yīng)的無偏估計(jì)。因此，MSM模型對(duì)于模型的設(shè)定較為敏感［7］。

3.當(dāng)協(xié)變量與暴露／處理因素之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)時(shí)，穩(wěn)定化的權(quán)重也會(huì)存在較大的變異，這將導(dǎo)致95%可信區(qū)間較寬，95%可信區(qū)間的覆蓋率較低。

4.當(dāng)協(xié)變量與暴露／處理因素間存在交互作用時(shí)，95%可信區(qū)間的覆蓋率較低。

展 望

MSM模型通過采用IPW的參數(shù)估計(jì)方法構(gòu)建出一個(gè)虛擬人群，均衡了各組間混雜因素的分布，排除了混雜因素的影響，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了效應(yīng)的無偏估計(jì)，為流行病學(xué)研究中廣泛存在的時(shí)依性混雜問題提供了一個(gè)切實(shí)有效的解決方法。自2000年以來，采用MSM模型對(duì)效應(yīng)進(jìn)行估計(jì)的文章呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)［7-8］，但是MSM模型的應(yīng)用范圍的還不夠廣泛，報(bào)道的規(guī)范性仍有待提高。例如在使用MSM模型進(jìn)行效應(yīng)估計(jì)的文章中，有關(guān)HIV的療法研究占據(jù)了近50%的比例，并且只有60%的研究采用了穩(wěn)定化的權(quán)重方法［8］。因此，今后還需對(duì)MSM模型加以重視，擴(kuò)大MSM模型的應(yīng)用范圍，加強(qiáng)MSM模型報(bào)道的規(guī)范性。

附錄：SAS實(shí)現(xiàn)

在應(yīng)用SAS軟件進(jìn)行分析前，需要將數(shù)據(jù)集進(jìn)行整理，即將數(shù)據(jù)集整理成每行觀測為一個(gè)人時(shí)的形式，以便使用PLR方法進(jìn)行分析，設(shè)定該數(shù)據(jù)集為data。

此外，在使用PLR模型計(jì)算每一隨訪節(jié)點(diǎn)的權(quán)重時(shí)，需保證各個(gè)時(shí)間點(diǎn)間的截距相等，即公式（4）、（5）中的α0j、α′0j在各個(gè)隨訪期間應(yīng)保持不變。這需要應(yīng)用限制性立方樣條的方法進(jìn)行計(jì)算，可參見http：／／jse.stat.ncsu.edu：70／1s／software／sas

SAS程序的具體代碼如下：

國家自然科學(xué)基金（No.81072388，No.81202285，No.81373105）；上海市循證公共衛(wèi)生重點(diǎn)學(xué)科（12GWZX0602）

△通信作者：賀佳，E-mail：hejia63＠yeah.net