郭學(xué)云 王 勇 胡 冰

◇臨床醫(yī)學(xué)研究◇

多西他賽治療晚期食管癌的臨床應(yīng)用（綜述）

郭學(xué)云 王 勇 胡 冰

多西他賽是一種半合成紫杉類衍生物，抗瘤譜廣抗瘤活性高，臨床研究顯示多西他賽治療晚期食管癌的療效好、不良反應(yīng)小，可廣泛應(yīng)用于食管癌的臨床治療。

食管腫瘤 多西他賽 化學(xué)療法

食管癌是全球第八大常見腫瘤[1]，我國(guó)食管癌發(fā)病率居各類惡性腫瘤第6位，死亡率居第4位[2]。目前對(duì)食管癌的治療主要是以手術(shù)、放療、化療為基礎(chǔ)的綜合治療，對(duì)于可切除的，手術(shù)為首選(頸段除外)，對(duì)于大部分患者來(lái)說就診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療成為其主要治療手段之一。多西他賽是繼紫杉醇后又一新型抗微管藥物，以較高的抗瘤活性和較小的毒副反應(yīng)，被FDA批準(zhǔn)用于多種實(shí)體瘤的治療，研究表明多西他賽治療晚期食管癌的療效好、不良反應(yīng)小，值得臨床推廣。

1 作用機(jī)制

多西他賽，又名多烯紫杉醇，是由法國(guó)羅納普朗克·安樂公司于1986年研發(fā)成功的一種抗癌新藥，作用機(jī)制與紫杉醇相同，通過與微管蛋白結(jié)合并促進(jìn)其聚合，誘導(dǎo)有絲分裂長(zhǎng)期停滯于G2/M期，從而使細(xì)胞出現(xiàn)生長(zhǎng)抑制而死亡[3]。雖然兩者的作用機(jī)制相同，但多西他賽與微管蛋白的親和力、細(xì)胞內(nèi)濃度、細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間、生物利用度、水溶性等方面均優(yōu)于紫杉醇，理論上認(rèn)為多西他賽較紫杉醇在實(shí)體瘤治療中更具有優(yōu)勢(shì)。

2 單藥應(yīng)用

動(dòng)物試驗(yàn)中多西他賽顯示出廣泛的細(xì)胞毒活性，臨床試驗(yàn)中多西他賽對(duì)多種常見腫瘤有效[4]，Muro K等[5]報(bào)道了單藥多西他賽治療49例晚期食管癌患者的Ⅱ期臨床研究顯示，10例（20%）患者出現(xiàn)了部分緩解，中位生存期為8.1個(gè)月（95%CI，6.6～11.3個(gè)月），一年生存率為35%(95%CI，21%～48%)，主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少；Takeshita N等[6]報(bào)道了1例cT3N4M0的晚期食管癌患者，予以順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療，一個(gè)療程后病情進(jìn)展，遂改為多西他賽化療3個(gè)療程，治療結(jié)束后患者已可行食管次全切除術(shù)，表明單藥多西他賽治療晚期食管癌療效客觀，不良反應(yīng)輕，是一個(gè)安全可靠的方案。

3 聯(lián)合應(yīng)用

臨床治療晚期食管癌患者通常選用聯(lián)合方案，對(duì)于既往多次化療但療效差的患者來(lái)說，多西他賽與順鉑、5-氟尿嘧啶、紫杉醇不產(chǎn)生交叉耐藥，推薦其作為聯(lián)合方案的基礎(chǔ)。為進(jìn)一步明確多西他賽的療效，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)多西他賽聯(lián)合其他化療藥物進(jìn)行了探討。

3.1 聯(lián)合順鉑 多西他賽與順鉑的作用機(jī)制、不良反應(yīng)不同，目前尚未發(fā)現(xiàn)兩者有交叉耐藥情況，聯(lián)合應(yīng)用于食管癌療效確切。澳大利亞的一個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[7]表明，應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌患者，有效率為46%，其中完全緩解4例(11%)，中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.5個(gè)月，不良反應(yīng)小耐受性好。Zhang TR等[8]對(duì)比了多西他賽聯(lián)合順鉑方案與順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案治療晚期食管癌，結(jié)果示多西他賽聯(lián)合順鉑方案和順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案的中位總生存時(shí)間分別為21.0個(gè)月和16.0個(gè)月，P=0.027;有效率分別為84.5%和71.1%，P=0.025；3年生存率為23.9%和12.1%，多西他賽聯(lián)合順鉑組的中位生存時(shí)間、有效率及3年生存率均優(yōu)于順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶組，表明多西他賽聯(lián)合順鉑較傳統(tǒng)的順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案在晚期食管癌治療中可能更具優(yōu)勢(shì)。

3.2 聯(lián)合奈達(dá)鉑 小樣本研究顯示多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑治療食管癌的療效肯定，Kawada J等[9]對(duì)9例食管癌患者行多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療，結(jié)果示3例患者病情穩(wěn)定，6例病情進(jìn)展，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為4.3個(gè)月和8.1個(gè)月；Kajiura S等[10]對(duì)9例既往行順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療過的晚期食管癌患者予以多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療，2例獲得部分緩解，3例病情穩(wěn)定，中位無(wú)進(jìn)展生存期為2.1個(gè)月，總生存期為9.5個(gè)月，不良反應(yīng)小可以耐受。小樣研究本表明多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑在晚期食管癌治療的療效，結(jié)果存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，來(lái)驗(yàn)證多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)晚期食管癌的顯著療效。

3.3 聯(lián)合S-1（替吉奧） 氟尿嘧啶一直是治療消化道腫瘤的核心藥物，S-1是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀按一定摩爾比組成的第3代5-氟尿嘧啶前藥口服制劑,越來(lái)越多的研究表明S-1可以取代5-氟尿嘧啶用于消化道腫瘤的治療。近年來(lái)，多西他賽聯(lián)合替吉奧治療晚期食管癌取得了較好的療效，Nakamura T等[11]使用多西他賽聯(lián)合S-1二線治療晚期食管癌患者，14例患者完成了隨訪，其中3例達(dá)到了部分緩解，6例維持穩(wěn)定，隨訪1年中位總生存期為10.0個(gè)月，1年生存率為38%；葛伯建等[12]對(duì)31例晚期食管癌患者予以替吉奧聯(lián)合多西他賽方案化療,結(jié)果示完全緩解2例，部分緩解11例，病情穩(wěn)定8例，病情進(jìn)展10例，臨床總緩解率為41.9%，疾病控制率為67.7%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為7.4個(gè)月，1年生存率為74.2%，不良反應(yīng)主要為骨髓抑制均可耐受，表明多西他賽聯(lián)合S-1(替吉奧)治療晚期食管癌的療效肯定，可以作為晚期食管癌患者二線治療的有效方案。

3.4 聯(lián)合卡培他濱 卡培他濱是一種新型口服的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，其在體內(nèi)代謝受脫氧胸腺嘧啶苷磷酸化酶（TP）調(diào)節(jié)，腫瘤組織中的TP活性越高其代謝產(chǎn)生的5-氟尿嘧啶越多[13]，抗腫瘤作用越強(qiáng)。因紫杉類藥物可上調(diào)腫瘤組織中TP活性，從而增強(qiáng)腫瘤組織對(duì)卡培他濱的敏感性，故卡培他濱與多西他賽具有協(xié)同作用[13]。Li X等[14]對(duì)30例一線順鉑聯(lián)合卡培他濱治療失敗的晚期食管癌患者，予以多西他賽聯(lián)合卡培他濱方案化療，總有效率為23.3%,中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.0個(gè)月（95%Cl，1.9～4.1個(gè)月），中位生存期為8.3個(gè)月（95%Cl，6.8～9.8個(gè)月）；美國(guó)的一個(gè)二期臨床研究[15]結(jié)果示40例晚期食管癌患者予以多西他賽聯(lián)合卡培他濱化療，總有效率為32%，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為3.4個(gè)月和10.7個(gè)月；這兩個(gè)研究的主要不良反應(yīng)均為血液學(xué)毒性及手足綜合征，可以耐受；說明多西他賽聯(lián)合卡培他濱可以作為晚期食管癌的一線、二線治療方案，療效肯定且不良反應(yīng)可以耐受，值得推廣。

3.5 聯(lián)合順鉑、5-氟尿嘧啶 文獻(xiàn)研究表明，多西他賽聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶對(duì)晚期胃癌及胃食管賁門癌有效。Yoshihiro Tanaka等[16]對(duì)18例晚期食管癌患者予以多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶方案化療，總有效率為88.9%,完全緩解率為33.3%；在KDOG 0501-P2[17]試驗(yàn)中，多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶聯(lián)合放療方案治療晚期食管癌，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到11.1個(gè)月、中位總生存期為29.0個(gè)月、3年生存率為43.9%，較前文獻(xiàn)報(bào)道的有很大的提高；Nakajima M等[18]在一篇食管鱗癌治療方案中指出，因多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶三藥聯(lián)合治療食管癌的疾病控制率和緩解率均較前提高，不良反應(yīng)可耐受，指出此三藥聯(lián)合方案有望成為食管鱗癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但對(duì)于是否可以作為食管腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍存在爭(zhēng)議。

3.6 聯(lián)合放療 多西他賽聯(lián)合放療能有效促進(jìn)腫瘤DNA的損傷，加快其增殖性死亡，多西他賽與順鉑聯(lián)合放療治療晚期食管癌患者,有效率高達(dá)46%，效果令人滿意。Shim HJ等[19]對(duì)35例晚期食管癌患者予以多西他賽、順鉑聯(lián)合放療治療，8例晚期緩解，22例部分緩解，4例病情穩(wěn)定，1例病情進(jìn)展，中位無(wú)進(jìn)展生存期及中位總生存期分別為13.5個(gè)月和26.9個(gè)月；王文明等[20]對(duì)45例晚期食管癌患者行多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療，按同步放化療與序貫放化療分為觀察組和對(duì)照組，結(jié)果示：觀察組近期有效率為88.9%高于對(duì)照組的70.5%, P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1、2年生存率觀察組為84.4%和 68.9%,同樣高于對(duì)照組的 65.9%和45.5%,差異同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)方面觀察組惡心、嘔吐及急性白細(xì)胞下降發(fā)生率高于對(duì)照組(P＜0.05),可耐受，其他不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；Kushida T等[21]指出聯(lián)合多西他賽的放化療對(duì)晚期食管癌來(lái)說是一個(gè)有前景的方案，說明多西他賽為基礎(chǔ)的方案聯(lián)合放療對(duì)晚期食管癌療效好，且同步放化療的效果更佳。

4 結(jié)語(yǔ)

多西他賽在晚期食管癌治療中療效肯定，不良反應(yīng)相對(duì)較輕，尤其對(duì)既往已行多次化療但效果差考慮耐藥的患者，單藥多西他賽或以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案更是一種理想選擇，值得臨床進(jìn)一步推廣。

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Clinical applications of docetaxel in the treatment of advanced esophageal cancer

The Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230001，Anhui
GUO Xue-yun，WANG Yong,HU Bing

Docetaxel is a semi-synthetic taxane derivatives,which has significant anti-tumor activity.Clinical studies have shown that docetaxel can be widely applied in clinical treatment for advanced esophageal cancer because it is effective,and well-tolerated.

Esophageal neoplasms;Docetaxel;Chemotherapy /（編審：劉付平）

R735.1

A

1671－8054（2015）01-0023-03

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院腫瘤化療科 合肥 230001

2010年安徽省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科研課題(編號(hào)：2010B001)

胡冰，女，教授，碩士生導(dǎo)師

2014-11-19收稿，2014-12-28修回