許皖 張建美 鐘贛生 郭巖松 柳海艷 歐麗娜 趙桐 劉佳 王思睿

“半蔞貝蘞笈攻烏”屬中藥“十八反”的范疇，“十八反”屬于中藥的配伍禁忌。反藥到底能否同用，歷代醫(yī)家眾說紛紜。有醫(yī)家遵從古訓認為反藥同用增毒減效，另有醫(yī)家認為反藥同用“相反相激”，運用得當能夠治療疾病。因此反藥配伍是否為絕對的配伍禁忌，至今沒有一個明確的結論。

整理與歸納文獻的過程中發(fā)現十八反在實驗研究方面取得了一些進展，但結果不盡相同。本文以烏頭半夏這一反藥組合為切入點，將烏頭半夏反藥組合在不同劑量、不同配伍比例、不同入藥時間、不同炮制品種、不同給藥途徑、不同給藥時間、不同煎煮方式等方面的實驗研究進行整理，從而歸納烏頭半夏反藥組合使用的宜忌條件，為進一步探討反藥組合配伍禁忌提供實驗思路。

1 烏頭半夏反藥組合不同劑量配伍對藥效/毒性的影響

中藥雖然成分復雜，但藥效的物質基礎大多數仍要通過藥物代謝酶代謝，或對藥物代謝酶產生抑制或誘導，從而影響其它藥物的代謝或產生藥物相互作用，對藥物的有效性和安全性產生影響。十八反也是基于藥物間的相互作用而導致毒性增強，因而藥物代謝酶活性的變化可能是使某些十八反藥物有毒化學成分代謝發(fā)生變化或產生毒性代謝產物從而導致毒性增強的重要原因。

1.1 半夏與附子

李玲等［1］將含制附子、烏頭與半夏的高、中、低劑量組的烏頭湯進行大鼠心肌缺血再灌注損傷的實驗研究。結果表明含制附子、烏頭與半夏的烏頭湯可能通過減少細胞凋亡，對心肌缺血再灌注損傷產生保護作用，且各高、中、低劑量組別之間無差異。但也有研究者［2］基于超高效液相色譜-代謝組學方法發(fā)現烏頭湯和烏頭的共煎液能明顯降低大鼠血清中炎癥相關因子(ⅠL-1β、TNF-α) 的濃度，可以減輕炎癥病理變化，但烏頭湯中加入半夏，則可能會降低復方的療效或產生一些副作用。

晁利芹［3］運用含附子與半夏的高、中、低劑量組的赤丸進行心臟功能及心臟組織形態(tài)學影響的實驗研究。實驗結果顯示:含附子與半夏赤丸的高、中、低劑量組對大鼠心臟無毒性損害作用，且各高、中、低劑量組別之間無差異。

劉剛［4］將含有附子與半夏不同劑量組的真方白丸子12.5 g/kg、3.75 g/kg、1.25 g/kg(約合為臨床成人劑量的10 倍、3 倍、1 倍) 進行大鼠的長期毒性實驗，實驗結果顯示:含附子與半夏的真方白丸子大、中、小劑量組對大鼠無明顯的毒性，未顯示明顯的中毒靶器官，停藥后也未見藥物延遲性毒性反應，且高、中、低劑量組之間無差異。

卞雅莉等［5］將含有附子與半夏不同劑量的新加金水六君方1.5 g/kg、6 g/kg、8g/kg(約合為臨床成人劑量的1 倍、4 倍、6 倍) 對哮喘小鼠進行實驗，發(fā)現新加金水六君方高、中、低劑量能夠顯著降低肺阻力(P ＜0.05)，顯著升高肺動態(tài)順應性(P ＜0.05) 。即新加金水六君方對哮喘小鼠的氣道反應性、炎性細胞和肺組織病理均有明顯改善作用，兩藥配伍并非絕對的配伍禁忌。

1.2 半夏與川烏

劉剛［6］將川烏與法半夏粉劑的不同劑量組14.4 g/kg、4.8 g/kg、1.6 g/kg(臨床成人劑量的45倍、15 倍、5 倍) 進行大鼠的長期毒性的實驗，研究發(fā)現川烏配法半夏粉劑大、中、小劑量組長期用藥對大鼠無明顯毒性，即川烏配半夏的臨床擬用劑量應是安全的。

1.3 半夏與烏頭(未標明品種)

龔可等［7］將含烏頭與半夏反藥藥對高、低(0.2 g/kg、0.1 g/kg) 劑量的烏頭半夏散，進行小鼠醋酸扭體法實驗、家兔皮膚局部吸收急性毒性實驗及豚鼠過敏實驗。實驗結果顯示:含烏頭半夏反藥藥對高、低劑量的烏頭半夏散對小鼠醋酸扭體有明顯抑制作用。即烏頭與半夏配伍對毒性有抑制作用，且各高、中、低劑量組別之間無差異。由于實驗中沒有明確的給出烏頭半夏在復方中的具體劑量，因此無法計算出成人的臨床用量。

綜合以上實驗研究，烏頭與半夏配伍的高、中、低劑量均對毒性起到抑制作用，且高、中、低各劑量組別之間無差異。即劑量對其藥效毒性影響不大。綜合實驗研究，發(fā)現臨床上使用的含烏頭與半夏的高、中、低劑量的復方是安全的，并且各劑量組對毒性的影響不大。

2 烏頭半夏反藥組合不同比例配伍對藥效/毒性的影響

2.1 半夏與附子

孫世曉等［8］將生附子與生半夏不同比例配伍(1∶1、2∶1、1∶2、2∶2) 進行小鼠急性毒性實驗研究。發(fā)現以上各比例的生附子與生半夏配伍對小鼠均具有毒性作用，使小鼠死亡數量增加，對心、肝、腎臟器及指數影響增強，屬相反配伍。但也有研究者等［9］將生川烏與生半夏按16 ∶1、13.5 ∶1、11∶1、8.5∶1、6∶1、3.5∶1、1∶1、1∶3、1∶5、1∶7、1∶9、1∶11、1∶13 不同比例配伍進行小鼠的急性毒性實驗，實驗結果顯示:隨著生半夏比例的增加，小鼠死亡率逐漸降低。

夏立榮等［10］將不同濃度(100%、200%) 姜半夏和制附子(1∶1) 的水煎劑對動物進行了急性毒性的實驗研究。實驗表明不同濃度(100%、200%) 姜半夏和制附子(1∶1) 混合煎劑的毒性與制附子單煎劑無差異，但對制附子的降壓、強心作用均呈現減弱現象。即兩藥配伍后，沒有增強制附子的毒性和降壓、強心作用。

韓天嬌等［11］利用細胞單層模型和超高效液相色譜-三重四極桿電噴霧質譜聯用方法探討烏頭與半夏配伍的水提液成分對附子中11 種二萜類生物堿吸收的影響，其中半夏的提取物與附子的提取物折合藥材比例為1∶1。實驗研究發(fā)現半夏水提物的加入能夠明顯地降低二萜類生物堿在小腸中的生物利用度，尤其抑制其中毒性較大的雙酯型生物堿的生物利用度，起到“減毒”的作用，并非絕對的配伍禁忌。

黃超［12］人分析生附子與生半夏1∶2、1∶1配伍對藥液中11 種生物堿的含量變化，發(fā)現生附子與生半夏按照1∶2比例配伍的藥液中烏頭堿和新烏頭堿含量有明顯的增加，其他生物堿變化不明顯，而且生半夏的配伍比重的增加會使抑制烏頭堿和新烏頭堿分解的能力增強，從而一定程度上增加配伍液的毒性。

2.2 半夏與川烏

楊慧波［13］將生川烏與生半夏1 ∶0、1 ∶0.25、1∶0.5、1∶1的四個配比組的水浸劑進行小鼠的急性毒性實驗。實驗結果顯示:隨著生半夏比例的增加，LD50增大，說明毒性減小。實驗表明生半夏與生川烏配伍后顯著降低生川烏的毒性，且有明顯的劑量依賴關系。

許柳等［14］則以半數抑制濃度及細胞搏動頻率為指標，研究生川烏與生半夏1∶0.25、1∶0.5、1∶1對原代乳鼠心肌細胞的毒性影響。實驗結果顯示:染毒12 小時，生川烏組抑制率(cⅠ) 顯著高于其他配伍組，且隨著生半夏比例的提高，抑制率降低，毒性降低。即生半夏配伍生川烏降低了生川烏的毒性，且有明顯的劑量依賴關系。

凌一揆等［15］將不同配比的制川烏與法半夏1∶1，1∶3進行大鼠的急性毒性實驗及小鼠鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)吐的藥效學實驗研究。實驗測得制川烏與半夏配伍后毒性沒有提高，其毒性有隨法半夏比例的增加而降低的趨勢。且1∶3配伍組的毒性低于1∶1配伍組。制川烏與法半夏配伍后，法半夏鎮(zhèn)嘔作用不因配伍而降低。即制川烏與法半夏配伍對藥效未產生影響，并非絕對的配伍禁忌。

有的研究者嘗試從化學角度入手來探析反藥藥對配伍禁忌的實質，李新莉等［16］采用HPLC 化學方法，定量分析生川烏與生半夏1∶2、1∶1、2∶1配伍對藥液中雙酯型生物堿含量的影響。實驗結果顯示:生川烏生半夏以1∶2煎煮，每克生川烏的雙酯型生物堿煎出量明顯高于以2∶1煎煮的藥液。也有研究者［13］將生川烏與生半夏1 ∶0、1 ∶0.25、1∶0.5、1∶1配伍對藥液中烏頭類生物堿含量的變化，實驗結果顯示:生半夏與生川烏配伍可顯著降低生川烏中烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿的溶出量，生物堿的溶出量與生半夏的配伍比例呈負相關。其提示降低生物堿的溶出量是生半夏降低生川烏的毒性及藥效的因素之一。張魯等［17］研究制川烏與法半夏1∶0、6∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶6不同配伍比例組合中烏頭類生物堿的變化趨勢。實驗結果顯示:當配伍比例為1∶1 或以上時就已經檢測不到雙酯型生物堿，其他類型的生物堿均隨著法半夏比例的增加逐漸呈現出減少的趨勢。即實驗證明制川烏與法半夏配伍后毒性物質減少，并且與法半夏的劑量存在關系，這可能與法半夏中的某些成分影響了烏頭類生物堿的穩(wěn)定狀態(tài)有關。

反藥藥對其配伍不僅僅是表現在毒性增加方面，也有可能表現在藥效的降低。劉春芳等［18］通過均勻設計方法研究制川烏與生半夏這一反藥配伍組合在不同比例條件下，對小鼠鎮(zhèn)痛、抗炎、祛痰、鎮(zhèn)咳作用的影響。實驗結果顯示:當制川烏與生半夏配比為10∶1時，能降低制川烏對小鼠的抗炎和鎮(zhèn)痛作用。小于等于1∶1時，隨總劑量的增加先降低后升高，即生半夏與制川烏配伍有降低藥效的作用，但在鎮(zhèn)咳方面生半夏與制川烏比例為1∶1時，對氣管酚紅分泌量的增加作用最明顯。實驗表明制川烏與生半夏配伍會增強生半夏的祛痰作用，其作用強度隨配比的不同而改變。

李世哲等［19］運用脫色恢復法(FRAP) 及DPHH·清除法測定制川烏生半夏反藥組合的抗氧化活性。實驗結果顯示:制川烏與生半夏2∶1、1∶1的活性超過了單煎川烏的活性，而制川烏與生半夏1∶2的活性卻遠遠低于單煎川烏。烏頭湯中加入生半夏會促進總抗氧化活性，隨著生半夏加入量的增加，作用會逐漸降低。即制川烏與生半夏配伍會對抗氧化活性有一定的抑制作用。

賴曉藝等［20］發(fā)現制川烏與法半夏1∶1配伍后會使制川烏的鎮(zhèn)痛起效時間延后，即降低烏頭的鎮(zhèn)痛作用或延遲起效時間，可能是“半蔞貝蘞笈攻烏”反藥組合相反的具體表現之一，即法半夏與制川烏配伍有降低藥效的作用。

綜合以上實驗研究初步認為，生川烏與生半夏不同配比會對藥效及毒理方面產生不同的影響。生川烏與生半夏1∶1、1∶2、2∶1比例配伍為實驗的禁忌條件，其中1∶2比例配伍時增毒減效最為顯著，對心、肝、腎等組織造成了一定程度的損害。川烏與半夏炮制品種的不同，配伍的適宜條件不同。生川烏與生半夏在16∶1 ～1∶13 區(qū)間配伍不會使其毒性增加，且與半夏的比例相關，隨著生半夏比例的增加，毒性降低，其原因可能由于生半夏與生川烏配伍可顯著降低生川烏中烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿的溶出量。制川烏與法半夏在6∶1 ～1∶6區(qū)間配伍不會使其毒性增加，且隨著法半夏比例的增加毒性物質呈現出減少的趨勢。制附子與法半夏1∶1、1∶3比例配伍會降低毒性，且隨著法半夏比例的增加毒性降低。由于附子與半夏有不同的炮制品種，即使是相同的比例下進行實驗也會出現不同的結果，尚不能得到統(tǒng)一定論。

3 烏頭半夏反藥組合不同品種配伍對藥效/毒性的影響

烏頭與半夏這一反藥組合從物質基礎角度來看，配伍導致毒性或是增強毒性，抑或是新的有毒物質的產生，或是配伍煎煮后提高了毒性物質的浸出率，或是影響了藥物在體內的過程，改變了藥物的代謝特點、消除速率等，從而引起致毒或增毒反應。

3.1 半夏與附子

范春光等［21］將附子與半夏不同炮制品種的煎劑進行急性毒性實驗研究。實驗結果顯示:生、制附子與半夏配伍，對小白鼠急性毒性、心電圖、離體蟾蜍心臟等均無使毒性增加的現象。張魯等［17］采用黑附片、法半夏合煎劑進行離體蛙心實驗，觀察反藥配伍對心跳頻率及心收縮力強度的影響，結果附半合劑對離體劑心收縮力略有減弱的作用，且隨濃度的增加似更明顯，對心跳頻率無明顯影響，即黑附片與法半夏合用對蛙心起到拮抗作用，屬相反配伍。

朱日然等［22］通過電噴霧質譜的半定量分析方法，比較生附子與生半夏共煎液中生物堿類成分的含量變化規(guī)律。實驗結果顯示:生半夏與附子合煎液中生物堿類成分含量明顯增高，即半夏會抑制附子中生物堿類成分的水解或熱解反應，屬相反配伍。同樣，董欣等［23］則采用高效液相色譜法定量分析附子分別與生半夏配伍前后水煎液中3 種雙酯型生物堿(烏頭堿、中烏頭堿、次烏頭堿) 變化，實驗結果顯示:生半夏與附子配伍能夠抑制3 種生物堿的轉化而使其含量較單煎液高，屬相反配伍。

黃超［12］對附子與半夏不同炮制品種共煎液中11 種烏頭類生物堿的變化進行了研究，發(fā)現法半夏與附子配伍未表現毒性增加，法半夏之所以沒有提高毒性可能由于其炮制過程中加入甘草水，而甘草中的成分容易與附子中的雙酯型生物堿發(fā)生脂交換反應，生成毒性更小的酯型生物堿的原因。

3.2 半夏與川烏

張魯等［17］將制川烏法半夏煎劑進行離體蛙心實驗。觀察反藥配伍對心跳頻率及心收縮力強度的變化。實驗結果顯示:川半合劑，對離體蛙心的收縮力有使之減弱的作用，對心跳頻率無明顯影響。即制川烏與法半夏合用對蛙心起到拮抗作用，屬相反配伍。

李新莉等［16］采用高效液相色譜法法定量分析川烏與半夏不同炮制品種共煎液對雙酯型生物堿含量影響的實驗研究。實驗結果顯示:生川烏與生半夏的共煎液中雙酯型生物堿含量高于生川烏單煎液，而生川烏與法半夏的共煎液雙酯型生物堿含量有所減少，生半夏與生川烏配伍后毒性增強。同樣劉文龍等［24］應用高效液相色譜和電噴霧質譜技術發(fā)現生半夏在與川烏共煎時對烏頭類劇毒生物堿的轉化表現出明顯的抑制作用，而法半夏卻能促進烏頭堿類劇毒生物堿的轉化。

張琦［25］用建立的雙酯型生物堿高效液相色譜法測定生川烏配伍生半夏、法半夏不同炮制品種共煎液中雙酯型生物堿含量。實驗結果顯示:生川烏配伍法半夏后共煎液中雙酯型生物堿含量比生川烏單煎液中含量低，而生川烏配伍生半夏后雙酯型生物堿的含量均比生川烏單煎液中含量高。

3.3 半夏與草烏

張魯等［17］將炙草烏法半夏煎劑進行離體蛙心實驗。觀察反藥配伍對心跳頻率及心收縮力強度的變化。實驗結果顯示:草半合劑對心收縮力的影響不太顯著，僅5%的草半合劑顯著地減慢心跳頻率。即炙草烏與法半夏合用對蛙心起到拮抗作用，屬相反配伍。

綜合以上實驗研究初步認為，川烏與半夏不同炮制品種會對藥效及毒理方面產生不同的影響。生半夏、清半夏、姜半夏與生附子配伍為實驗的禁忌條件，其中生半夏與生附子配伍增毒減效最為顯著，其原因可能是生半夏對烏頭類劇毒生物堿的轉化表現出明顯的抑制作用。生、制川烏與生半夏、法半夏、姜半夏配伍為實驗的適宜條件，其原因可能為法半夏、姜半夏的炮制過程中加入甘草水，而甘草中的成分容易與附子中的雙酯型生物堿發(fā)生脂交換反應，生成毒性更小的酯型生物堿，使得毒性降低。

4 烏頭半夏反藥組合不同給藥時間配伍對藥效/毒性的影響

細胞色素P450 作為藥物代謝主要酶類，在藥物相互作用中扮演重要角色，是催化藥物氧化的主要酶系，其活性的高低直接影響到藥物的藥理作用強弱。

研究者發(fā)現，半夏以及其加工品和半夏制劑均能顯著抑制細胞色素P450 中CYP3A 活性，其原因是由于CYP3A 蛋白和mRNA 表達水平的下調，即半夏能顯著抑制大鼠CYP3A 酶活性。同樣，研究者［27］發(fā)現生川烏和制川烏也均能抑制大鼠CYP3A活性，并且半夏與生、制川烏合用會扭轉CYP3A 的活性和表達，其原因可能是烏頭與半夏之間的兼容機制所導致的［26］。

肖成榮等［28］采用紫外分光光度測定烏頭與半夏配伍不同給藥時間(給藥3、7、14 天) 對大鼠肝微粒體細胞色素P450 與細胞色素b5 含量的影響，實驗結果顯示:兩藥配伍給藥3 天對酶含量影響不大，給藥7 天、14 天的b5 含量及P450 酶含量與其相應單藥組比較顯著降低，給藥14 天P450 酶及b5 含量影響較大。即兩藥配伍使用后會抑制酶的活性，導致毒性增強。

綜合目前的研究發(fā)現生、制川烏與半夏的炮制品合用會抑制CYP450 酶的活性。但烏頭與半夏配伍不同給藥時間的實驗研究甚少，尚不能歸納出實驗的宜忌條件，在今后的科學研究中，應增加此方面的研究。

5 烏頭半夏反藥組合不同煎煮方式對藥效/毒性的影響

中藥的湯劑是最為常用的一種制劑形式，湯劑質量的優(yōu)劣直接關系到臨床的治療效果，因此不同形式的煎煮液會對臨床的治療效果產生不同程度的影響。

周思思等［29］將烏頭半夏配伍的水煎液及合并液進行動物急性毒性的實驗研究。實驗結果顯示附子半夏藥對配伍的毒性大小依次為:合煎液＞合并液≈附子單煎液＞半夏單煎液。體外細胞毒性的研究結果進一步表明，附子單用、合用、合煎都對細胞毒性有劑量依賴性影響，且合煎液＞合并液≈附子單煎液＞半夏單煎液，實驗證明附子與半夏配伍是相反的。

王超等［30］利用超高效液相色譜法對烏頭半夏配伍煎煮前后水煎液進行檢測，分析烏頭半夏水煎液、烏頭半夏合煎液及1∶1合并液的化學成分差異。實驗結果顯示:烏頭半夏合煎液與合并液色譜圖存在明顯差異，二者合煎后劇毒成分烏頭堿、中烏頭堿及次烏頭堿含量顯著增加。烏頭半夏合并煎煮與分別煎煮成分具有明顯差異，這種差異原因可能是半夏中的某些成分如有機酸類，與烏頭類雙酯型二萜類生物堿結合形成鹽，有助于合煎液中毒性成分的溶出，且由于生物堿鹽的抗熱破壞作用增強，穩(wěn)定了毒性成分以鹽的形式建立的平衡狀態(tài)。即從動物實驗與化學方面共同驗證烏頭與半夏的合煎液具有增毒作用。

王暉等［31］發(fā)現生川烏中雙酯型生物堿量在與除去淀粉的半夏配伍時出現明顯的上升趨勢，即證實煎煮液中淀粉類成分能夠抑制生川烏中生物堿類成分的溶出，淀粉類成分能夠結合水溶液中的生物堿成分，影響生物堿在水溶液中的溶出量。

楊慧波等［13］將生川烏與生半夏1 ∶0、1∶0.25、1∶0.5、1∶1配伍制備的的水浸劑和水煎劑，進行小鼠的熱板法實驗和扭體實驗。實驗結果顯示:在生川烏劑量及半夏配伍比例相同情況下，水煎劑的鎮(zhèn)痛作用明顯弱于水浸劑，加熱煎煮可明顯降低生川烏的鎮(zhèn)痛活性。

綜合以上實驗研究初步認為，川烏與半夏不同煎煮方式會對藥效及毒理方面產生不同的影響。烏頭與半夏配伍的合煎液與合并液為實驗的禁忌條件，但合煎劑增毒作用更加顯著，其原因可能為加熱煎煮會降低生川烏的鎮(zhèn)痛活性。

6 總結

“十八反”是中藥配伍禁忌的核心內容，自金元時期流傳已有近千年的歷史，長期以來在臨床實踐中發(fā)揮著重要作用。古今皆有反藥同用的文獻記載及臨床報道，烏頭半夏這一反藥組合合用到底是增毒還是減毒，抑或是相反相成的配伍關系，歷代醫(yī)家學者展開了一系列的研究工作，其化學本質、生物基礎方面至今沒有得到統(tǒng)一定論。

從大量的實驗研究總結來看，烏頭與半夏配伍的藥效和毒性受配伍劑量、配伍比例、炮制品種、給藥時間、煎煮方式等多方面的影響。生川烏與生半夏1∶2比例配伍為實驗的禁忌條件，對心、肝、腎組織的損害大，就其煎煮方式而言，合煎液比合并液的毒性更強。生附子與法半夏、生附子與姜半夏、制附子與法半夏、制附子與姜半夏配伍的煎劑為實驗的適宜條件。由于給藥時間方面的實驗研究甚少，不能總結出實驗的禁忌條件。

本文旨在對含烏頭與半夏反藥配伍實驗研究進行整理分析與歸納，為探討反藥配伍的臨床使用規(guī)律、指導臨床合理使用半夏烏頭反藥組合提供思路。在收集與整理文獻的過程中，發(fā)現眾多研究者試圖從給藥劑量、炮制品種、配伍比例、煎煮方式等方面探討烏頭半夏反藥組合的毒性，但尚未得到統(tǒng)一的定論。對于烏頭半夏這一反藥組合應進行多角度、多學科、多層次的探析以期最終闡明烏頭與半夏的配伍實質，對完善中藥配伍理論和指導臨床運用烏頭半夏反藥組合的配伍有著重要的理論意義和臨床價值。

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