陳東風(fēng)，孫文靜

原發(fā)性肝癌血管性介入治療的現(xiàn)狀

陳東風(fēng)，孫文靜

作者單位：400042重慶市第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科

第一作者：陳東風(fēng)，男，51歲，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科主任，教授，博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會常委，重慶市醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會主任委員。E-mail: chendf1981@126.com

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌；介入治療；經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)

Current status on vascular interventional treatment of primary liver cancer

Chen Dongfeng，Sun Wenjing

【Key words】Primary liver cancer；Interventional treatment；Transarterial chemoembolization

【First author’s address】Department of Gastroenterology，Research Institute of Surgery，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042

血管性介入治療因其創(chuàng)傷小，療效好，并發(fā)癥少，易于多次進(jìn)行，適用于不能手術(shù)切除、合并嚴(yán)重肝硬化或外科手術(shù)后復(fù)發(fā)的中晚期原發(fā)性肝癌（PLC）患者，目前已成為非手術(shù)治療PLC的首選方法。本文將著重從PLC的血供特點(diǎn)、血管性介入治療的基礎(chǔ)理論、影響療效因素和介入治療前后肝功能的評價等方面對血管性介入治療PLC的現(xiàn)狀做一評述。

1　PLC的血供特點(diǎn)和血管性介入治療的理論基礎(chǔ)

PLC的血液供應(yīng)非常豐富，且70%～80%由肝動脈供血，其動脈供血包括來源于肝動脈和非肝動脈對腫瘤的血液供應(yīng)。來源于肝動脈的供血包括規(guī)則性供血型和變異性供血型，均為正常肝組織的供養(yǎng)動脈，是肝臟腫瘤組織的主要血供來源，而非肝動脈血供則指肝動脈以外的其他器官或組織的營養(yǎng)動脈參與供養(yǎng)腫瘤組織，即寄生性動脈供血。肝動脈供血變異的情況也非常多見，源于胃左動脈的副肝左動脈，源于腸系膜上動脈的副肝右動脈，異位的肝右動脈伴副肝左動脈，異位的肝左動脈伴副肝右動脈等都參與肝臟腫瘤組織的血供[1，2]。

門靜脈也參與了肝臟腫瘤的血液供應(yīng)。研究顯示，門靜脈主要在肝癌周邊部位參與血供，并以細(xì)小分支向中心延伸，在較大的腫瘤中與肝動脈來源的分支交織在一起，形成“血管湖”，而較小的腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)血供可完全來自門靜脈。有學(xué)者認(rèn)為，在直徑小于3 cm的癌結(jié)節(jié)中20%為門靜脈單獨(dú)供血，隨腫瘤體積的增大，動脈血供逐漸形成，并成為主要的血供，而門靜脈血供逐漸移至腫瘤的周圍[2]。另有學(xué)者認(rèn)為典型的肝癌為肝動脈供血，包膜周圍的門靜脈為引流血管[3]。由于肝臟腫瘤的肝動脈和門靜脈均存在供血，其潛在的交通支也是肝臟腫瘤組織血供的一個明顯的特點(diǎn)。

血管介入治療PLC的理論基礎(chǔ)就是基于肝臟腫瘤組織的血供特點(diǎn)，導(dǎo)管選擇性插入肝動脈直至腫瘤供血血管給予栓塞和灌注化療，一方面導(dǎo)致腫瘤缺血壞死和腫瘤細(xì)胞凋亡；另一方面腫瘤部位高濃度的藥物能更好發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。血管介入治療的優(yōu)點(diǎn)是對周圍正常肝臟組織的影響較小，且部分患者經(jīng)血管介入治療后可再次獲得外科手術(shù)的機(jī)會[4]。

2　血管性介入治療PLC的療效

血管性介入治療，尤其是經(jīng)肝動脈化療栓塞治療（TACE）已被認(rèn)為是安全有效的治療PLC的非手術(shù)治療方法。Lo et al[5]通過臨床對照研究顯示，TACE術(shù)后1 a、2 a和3 a生存率分別為57%、31%和26%，而僅接受支持治療的對照組則分別為32%、11%和3%。Llovet et al[6]在臨床對照研究中顯示，經(jīng)肝動脈栓塞治療術(shù)后1 a和2 a生存率分別為75%和50%，TACE術(shù)后1 a和2 a生存率則分別為82%和63%。根據(jù)一項(xiàng)納入8510例肝癌患者接受TACE治療的臨床觀察數(shù)據(jù)顯示，接受TACE治療后的中位生存期為34個月，其1 a、3 a、5 a和7 a生存率分別為82%、47%、26%和16%[7]。一項(xiàng)納入15項(xiàng)TACE治療臨床研究的Meta分析指出，TACE術(shù)后的副反應(yīng)以栓塞后綜合征多見，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛和腸麻痹，經(jīng)治療后可得到控制，且TACE術(shù)后4周內(nèi)的死亡原因與TACE操作無關(guān)[8]。因此，血管性介入治療對于不能行外科手術(shù)的肝癌患者來說是一項(xiàng)安全、有效的治療手段。

根據(jù)近20年采取介入治療肝癌的臨床經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為采用血管性介入治療也可用于明確CT和MRI未能發(fā)現(xiàn)的病灶。對于影像學(xué)檢查提示為單病灶者，而在血管性介入治療過程中發(fā)現(xiàn)多個腫瘤染色病灶，或多個血管改變，或出現(xiàn)多個抱團(tuán)征者，應(yīng)考慮為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。對于此類患者，若沒有血管性介入治療的補(bǔ)充證據(jù)，僅按CT和MRI發(fā)現(xiàn)的病灶實(shí)施手術(shù)治療，可能會遺漏肝內(nèi)的小病灶及衛(wèi)星灶，從而影響治療效果。我們認(rèn)為，血管性介入治療不僅可有助于發(fā)現(xiàn)隱匿的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，還可以對多個病灶進(jìn)行栓塞及化療，以達(dá)到治療的目的。但目前，關(guān)于常規(guī)采用血管性介入治療是否能有效提高隱匿的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶診斷的臨床數(shù)據(jù)還在進(jìn)一步的研究之中，我們期待血管性介入治療能被推薦作為外科術(shù)前鑒別發(fā)現(xiàn)隱匿的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的診療方法，這不僅可為精準(zhǔn)外科手術(shù)治療提供技術(shù)支撐，也著眼于提高患者的綜合治療療效。

3　影響血管性介入治療療效的因素

血管性介入治療是目前治療PLC最為常用的非手術(shù)治療手段。隨著血管性介入治療在臨床上的廣泛應(yīng)用和普及，對該治療方法的安全性和有效性基本上已達(dá)成了共識[9]。但對于其能否改善中晚期PLC患者的預(yù)后以及影響其治療效果的因素仍存在較大的爭議。

有學(xué)者認(rèn)為腫瘤大小、瘤肝比例、腫瘤的分布、肝內(nèi)病灶的個數(shù)、動靜脈瘺、門靜脈癌栓的形成、轉(zhuǎn)氨酶水平、白蛋白水平、血清甲胎蛋白水平以及介入術(shù)后碘油沉積等與介入術(shù)后的療效有關(guān)[10，11]。轉(zhuǎn)氨酶和白蛋白水平及門靜脈癌栓形成是影響TACE術(shù)后療效最主要的因素，有人認(rèn)為門靜脈癌栓形成是影響介入治療預(yù)后的主要危險因素之一，形成癌栓者較無癌栓形成者介入治療后生存時間明顯縮短[8，11]。因此，在接受血管性介入治療前，除了注意維護(hù)肝臟的功能之外，還應(yīng)充分明確病變是否存在動靜脈瘺以及有無癌栓形成，以便客觀預(yù)測其療效和預(yù)后，指導(dǎo)介入術(shù)中的處理和操作策略。預(yù)防性超選門靜脈化療栓塞治療是否可有效減少動靜脈瘺和門靜脈癌栓形成，以及如何把握進(jìn)行該治療的時機(jī)等臨床關(guān)鍵問題也值得深入探討。

對于乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的PLC患者，中國《慢性乙型肝炎防治指南》推薦抗病毒治療[12]，但病毒標(biāo)志物的變化和HBV病毒載量是否為介入術(shù)后療效及預(yù)后的影響因素，目前還存在爭議?，F(xiàn)已有文章報道指出未經(jīng)抗病毒治療的HBV相關(guān)的PLC患者在血管性介入術(shù)后，約有15.7%患者可發(fā)生HBV病毒學(xué)反彈，其中約4.1%患者可因此而發(fā)生肝功能損傷[13]。因此，對于HBV相關(guān)PLC患者，正規(guī)抗病毒治療以及密切隨訪HBV病毒載量的變化是避免HBV病毒學(xué)突破相關(guān)的肝功能損傷的關(guān)鍵。

越來越多的學(xué)者逐漸關(guān)注機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)與肝臟腫瘤患者預(yù)后的關(guān)系。營養(yǎng)不良將導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，降低腫瘤患者抗癌治療的耐受力，影響疾病的進(jìn)展和預(yù)后。有研究顯示，對PLC患者在血管介入治療前后均給予高熱量、高蛋白質(zhì)、高維生素的營養(yǎng)液進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)治療，患者的營養(yǎng)狀況有所改善，介入副反應(yīng)減輕[14，15]。因此，PLC患者的基礎(chǔ)營養(yǎng)狀態(tài)對疾病預(yù)后的影響、營養(yǎng)干預(yù)后介入術(shù)的獲益情況以及如何個體化地指導(dǎo)營養(yǎng)干預(yù)治療等臨床問題有待更深入的探討。

此外，介入治療的次數(shù)和治療間隔時間是否會影響治療的效果，目前還存在爭議[11，16]。由于血管性介入治療后肝臟功能的恢復(fù)時間大約需要4～6周，故大多數(shù)學(xué)者主張血管性介入治療的間隔時間應(yīng)在4～6周。若治療間隔時間太短，則既不能提高療效，又會增加肝臟的負(fù)荷，造成肝臟損傷。若間隔時間太長，則因碘油在腫瘤內(nèi)逐漸被消除，易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[17]。但是，關(guān)于再次治療的客觀評價指標(biāo)、介入治療的次數(shù)等臨床問題仍有待更多的臨床數(shù)據(jù)給予支撐。

4　血管性介入治療前后肝功能的評價

由于PLC患者肝功能儲備有限，血管性介入治療也可能會導(dǎo)致肝功能損傷乃至肝功能衰竭的不良后果。研究認(rèn)為，肝功能Child-Pugh分級是血管性介入治療后肝功能衰竭的獨(dú)立預(yù)測因子，肝衰竭發(fā)生率較高的Child-Pugh B級肝功能患者中位生存期為2.5月，明顯低于肝衰竭發(fā)生率較低的Child-Pugh A級患者[18，19]。因此，治療前后對肝功能的評價是預(yù)測預(yù)后及預(yù)防肝功能衰竭的關(guān)鍵。2011年衛(wèi)生部醫(yī)政司發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中已明確指出肝功能Child-Pugh分級為A級或B級者為血管性介入治療的適應(yīng)證，而C級者為介入治療的禁忌證，且有學(xué)者建議PLC患者在血管性介入治療前應(yīng)先進(jìn)行Child-Pugh分級篩查，A級肝功能PLC患者的預(yù)后較好，B級肝功能PLC患者是介入術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生的高危人群，應(yīng)予以提前干預(yù)或謹(jǐn)慎對待。對于C級肝功能患者，一般不進(jìn)行TACE治療[20]。

血管性介入治療PLC經(jīng)過多年的發(fā)展，在適應(yīng)證的掌握和選擇以及手術(shù)的操作規(guī)范上，基本上已初步達(dá)成了共識。但由于我國PLC患者多伴有肝硬化等肝臟基礎(chǔ)疾病，絕大多數(shù)患者在術(shù)后可出現(xiàn)不同程度的肝功能損害，甚至有的可發(fā)生上消化道大出血、肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此，PLC患者的病情往往可呈現(xiàn)病情易變、重癥急癥交替出現(xiàn)的情況，這也就需要在實(shí)際工作中對PLC患者實(shí)行全方位、多學(xué)科的治療和管理。展望PLC的血管性介入治療，除了上面提到的急需回答的關(guān)鍵問題之外，我們也應(yīng)該對肝臟腫瘤的治療具有整體觀念，在通過血管性介入治療達(dá)到腫瘤壞死的同時，注意保護(hù)肝臟等重要器官功能，改變腫瘤微環(huán)境，提高患者的營養(yǎng)狀態(tài)，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，為患者制定個體化的治療方案，以達(dá)到“人瘤共存”和諧共處的帶瘤生存狀態(tài)。

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（收稿：2015-02-10）

（本文編輯：陳從新）

·專家論壇·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.001