胸腺瘤組織學分型與重癥肌無力關(guān)系的研究進展

沈展, 畢明慧, 吳濤

(第二軍醫(yī)大學, 上海, 201100)

關(guān)鍵詞:胸腺瘤組織; 胸腺瘤; 重癥肌無力

胸腺瘤是最常見的前上縱膈腫瘤,任何年齡均可發(fā)病，多見于21～40歲[1]，發(fā)病率在男女中未見差別。15%～21.7%的縱膈腫瘤、47%的前縱膈腫瘤為胸腺瘤。胸腺瘤起源于胸腺上皮細胞，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，細胞形態(tài)可為良性，但浸潤周圍組織。胸腺瘤的分類很重要，對判斷胸腺瘤的惡性程度及其預(yù)后都有重要的指導(dǎo)意義。在胸腺瘤患者中，常伴有副腫瘤綜合征，以重癥肌無力(MG)較為常見，約30%的胸腺瘤患者合并MG[2]。本文就胸腺瘤的分類及其與重癥肌無力的關(guān)系綜述如下。

1胸腺瘤的分類

胸腺瘤有多種分類方法，這些分類方法從不同角度反映出胸腺瘤的生物學行為及病理組織學特點，但目前國際上尚無統(tǒng)一的標準。根據(jù)腫瘤內(nèi)淋巴細胞與上皮細胞的比例及上皮細胞的形態(tài)，胸腺瘤傳統(tǒng)分類為4個亞型[3]: ① 上皮細胞型(32%～34%)，以上皮細胞為主，內(nèi)有數(shù)量不等、分散的淋巴細胞; ② 梭形細胞型(1%～2%), 細胞呈梭形，其間僅少量淋巴細胞; ③ 淋巴細胞型(20%～30%), 主要成分為淋巴細胞，其中有散在或巢形的上皮細胞，較少異型性; ④ 混合型(40%～50%), 上皮細胞和淋巴細胞數(shù)量大致相等，彌漫性混合或結(jié)節(jié)狀混合，分界明顯。但這種分類方法不能反映腫瘤的性質(zhì)，更不能判斷其預(yù)后，對臨床的指導(dǎo)意義不大。

根據(jù)組織發(fā)生學的分類方法[4]: ① 髓質(zhì)為主型和混合細胞型，大部分包膜完整，未見浸潤; ② 皮質(zhì)為主型、皮質(zhì)型及分化良好型胸腺癌(WDTC), 多見包膜浸潤或未見完整包膜。前者多為良性腫瘤，復(fù)發(fā)風險小。皮質(zhì)型和皮質(zhì)為主型胸腺瘤常伴發(fā)MG, 表現(xiàn)為中度浸潤性，部分患者復(fù)發(fā)。WDTC多見浸潤性，復(fù)發(fā)及死亡率高。有研究報道約94%的皮質(zhì)型胸腺瘤伴發(fā)MG, 而83%伴發(fā)MG患者為皮質(zhì)型胸腺瘤、皮質(zhì)為主型胸腺瘤和分化良好型胸腺癌。有研究[4]亦提示相對于髓質(zhì)型和混合型胸腺瘤，皮質(zhì)型胸腺瘤及分化良好型胸腺癌更易伴發(fā)MG。但這種分類方法仍存在很多問題，如少數(shù)情況下混合型胸腺瘤與皮質(zhì)型、髓質(zhì)型胸腺瘤不易區(qū)分；混合性胸腺瘤名稱易與傳統(tǒng)分類中混合型相混淆；分化良好型胸腺癌中常有皮質(zhì)型胸腺瘤上皮細胞區(qū)等[5-6]。盡管如此，此種分類方法在某種程度上可提示臨床惡性程度及預(yù)后。

1999年，WHO[7]根據(jù)胸腺瘤的組織學將胸腺瘤分為A、B、C共3大類型，含有A型和B型區(qū)的AB型，其中B型進一步分為B1、B2、B3型。① A型多為上皮腫瘤細胞，細胞呈梭形或橢圓形，細胞核正常，有少量或未見淋巴細胞; ② AB型在兼有A型胸腺瘤特點上，富含有淋巴細胞區(qū)，兩種細胞有明顯的分界; ③ B1型與皮質(zhì)為主型類似，上皮細胞核呈圓形或卵圓形，核仁較小，致密排列的小至中等大淋巴細胞常常掩蓋細胞突起; ④ B2型中腫瘤上皮細胞散在分布，細胞核呈泡狀，核仁明顯，淋巴細胞散在分布于血管周圍及腫瘤內(nèi); ⑤ B3型以上皮細胞為主，細胞核呈圓形或多邊形，有輕度異型，含有少量的淋巴細胞; ⑥ C型為胸腺癌。MIiüer-Hermelink等[8]研究提示，A型和AB型胸腺瘤常為良性胸腺瘤，即使在伴有包膜浸潤的情況下，術(shù)后復(fù)發(fā)率較少，通常不需要輔助治療；而B型(B1、B2、B3型)及C型惡性程度較A、AB型高，B型屬于I型惡性胸腺瘤，C型屬于Ⅱ型惡性胸腺瘤。有研究[9]也提示A型和AB型胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率低，較少侵犯其他器官。Okumura等[10]對胸腺瘤的浸潤性和WHO分類研究發(fā)現(xiàn)，WHO分類的浸潤性比例是按A、AB、B1、B2、C順序逐漸增高，WHO分類可以反映胸腺瘤、胸腺癌的浸潤性。最常見的兩種胸腺瘤為AB型(20%)和B2型(35%)，B1(5%)和A型(10%)最少見，C型占10%～25%[11-12]。

WHO組織分型可提示胸腺瘤患者預(yù)后，指導(dǎo)術(shù)后治療。預(yù)后最好為A型和AB型，C型最差[13], 10年生存率，A、AB、B1型幾乎為100%, B3型約為80%，C型則僅約為30%[14]。A、B1型胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率低，而B2型、B3型和C型胸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，因此根據(jù)臨床浸潤情況，B2型及以上者需考慮術(shù)后放療。

Masaoka等[15]提出臨床分期方法: ① Ⅰ期肉眼可見完整包膜，未見鏡下包膜外侵犯; ② Ⅱ期鏡下浸出包膜，或肉眼可見侵犯縱膈脂肪組織或縱膈胸膜; ③ Ⅲ期肉眼可見侵犯鄰近結(jié)構(gòu)(如心包、大血管或肺); ④ Ⅳa期胸膜腔播散(胸膜或心包轉(zhuǎn)移); ⑤ Ⅳb期淋巴或血源轉(zhuǎn)移，胸腔外播散以骨轉(zhuǎn)移常見。研究[9,16]提示W(wǎng)HO分型和臨床分期相關(guān)性較高, Ⅰ、Ⅱ期大多A、AB、B1型胸腺瘤；Ⅲ、Ⅳ期中B2、B3到C型胸腺瘤的比例逐漸增高，但是分型和分期無完全對應(yīng)關(guān)系。Ⅰ期胸腺瘤手術(shù)切除率高，術(shù)后復(fù)發(fā)率低(5%), 預(yù)后較好，而Ⅱ～Ⅳ期胸腺瘤為侵襲性胸腺瘤，手術(shù)切除率低，預(yù)后較差。因此, WHO分類與臨床浸潤情況結(jié)合才能充分判斷胸腺瘤的性質(zhì)。

2胸腺瘤與重癥肌無力的關(guān)系

MG和胸腺瘤常同時出現(xiàn)，偶爾MG可在發(fā)現(xiàn)胸腺瘤以后若干年才出現(xiàn)，或者胸腺瘤切除術(shù)后數(shù)天或數(shù)年才出現(xiàn)。合并MG的胸腺瘤以B型胸腺瘤多見, A型最少見，C型不伴發(fā)MG。

胸腺病理和MG關(guān)系的研究，特別是胸腺瘤關(guān)系的文獻報道很多。但是到目前為止胸腺和細胞免疫在MG發(fā)病中的作用尚不清楚，約20%的MG患者伴有胸腺瘤，另有70%MG患者伴有胸腺增生[17-18]。而40%胸腺瘤患者出現(xiàn)副腫瘤自身免疫性疾病，大多數(shù)為MG, 4%～7%的胸腺瘤患者伴有兩種或以上自身免疫性疾病[18]。

2.1　胸腺、胸腺瘤的免疫功能和MG的發(fā)生機制

胸腺位于前上縱膈，是機體的重要淋巴器官，其功能與免疫緊密相關(guān)，分泌胸腺激素及激素類物質(zhì)，具有內(nèi)分泌機能。胸腺的免疫功能主要包括兩方面，是T細胞完成整個分化成熟的場所，也是機體免疫系統(tǒng)維持自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和自身免疫耐受的主要器官。近10年來的研究報道提示，皮質(zhì)型胸腺瘤與正常胸腺皮質(zhì)在形態(tài)學結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)有一定的相似性，例如T淋巴細胞均能被其誘導(dǎo)分化成熟，因此皮質(zhì)型胸腺瘤(AB、B1、B2和B3型)患者更易發(fā)生自身免疫性疾病。因此研究者推斷免疫耐受缺失可能為胸腺瘤患者易伴發(fā)MG的一個重要原因。主要有以下3種發(fā)病機制被廣泛認可。

2.1.1不成熟T細胞學說:正常胸腺組織具有胸腺細胞孵育功能，該學說認為胸腺瘤細胞也有類似功能，但缺乏誘導(dǎo)正常成熟胸腺細胞機體免疫耐受的能力，如發(fā)現(xiàn)伴發(fā)胸腺瘤的MG存在MHCII類分子表達降低和自身免疫調(diào)節(jié)因子(AIRE)缺乏，胸腺瘤患者MHCII類分子減少，其會影響陽性選擇的效率，進而導(dǎo)致CD4+/CD8+雙陽性T細胞產(chǎn)生過多，使B細胞產(chǎn)生自身抗體。胸腺瘤內(nèi)不成熟的胸腺淋巴細胞則將自身抗原誤認為異己抗原而加以“對抗”，產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，導(dǎo)致發(fā)病。Tokunaga等[19]研究發(fā)現(xiàn)，胸腺瘤內(nèi)成熟CD4+T細胞的數(shù)量低于正常胸腺。Chilosi等[20]采用定量免疫組化法檢測正常胸腺和胸腺瘤Ki-67的表達情況，而后者是反映細胞增殖情況的重要標志物，結(jié)果顯示胸腺瘤內(nèi)胸腺淋巴細胞Ki-67表達陽性率高達35%～80%, 與青少年胸腺表達水平相似，較同年齡層次正常胸腺明顯增強。有研究[21-22]顯示胸腺瘤皮質(zhì)內(nèi)的胸腺淋巴細胞表達TdT、T6、T4和T8分子，表明這些細胞發(fā)育不足夠成熟。

2.2.2腫瘤-基因?qū)W說:該學說認為胸腺細胞和胸腺上皮細胞內(nèi)易感基因突變或基因表達異常導(dǎo)致胸腺瘤患者出現(xiàn)自身免疫性疾病。胸腺細胞在胸腺皮質(zhì)內(nèi)獲得抗原特異性，并獲得TCR基因重排。胸腺瘤內(nèi)大量的皮質(zhì)胸腺細胞快速增殖，在快速增殖過程中增加了發(fā)生基因突變的概率[23]。Theofilopoulos等[28]研究發(fā)現(xiàn)，胸腺皮質(zhì)區(qū)域來源的快速增殖過程中的胸腺細胞具有自身反應(yīng)性。Okumura等[24]認為胸腺瘤患者發(fā)生自身免疫性疾病與胸腺瘤內(nèi)的胸腺上皮細胞HLA-DR表達下降有關(guān)。MG等自身免疫性疾病主要發(fā)生于B1、B2和AB型胸腺瘤患者，因為這些類型的胸腺瘤內(nèi)含有大量CD4+/CD8+雙陽性細胞，這些細胞不能識別抗原也不具有任何功能。胸腺瘤內(nèi)胸腺上皮細胞HLA-DR表達下降導(dǎo)致CD4+/CD8+雙陽性細胞發(fā)生陽性選擇障礙，具有免疫功能的CD4+/CD8-單陽性細胞生成減少，最終導(dǎo)致自身反應(yīng)性。另外，有研究發(fā)現(xiàn), MG患者中細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CT-LA-4)基因型異常導(dǎo)致CTLA-4蛋白表達異常，進而誘發(fā)MG的發(fā)生[25]。

2.2.3細胞免疫和體液免疫聯(lián)合機制學說:細胞和體液調(diào)節(jié)障礙也參與了胸腺瘤相關(guān)自身免疫病的發(fā)生。Hoffacker等[26]認為胸腺瘤合并自身免疫性疾病是細胞免疫和體液免疫兩者聯(lián)合作用的結(jié)果。胸腺瘤內(nèi)自身反應(yīng)性T細胞離開胸腺進入外周血或外周淋巴器官，從而啟動自身免疫性和產(chǎn)生自身抗體,而該過程認為是發(fā)病的關(guān)鍵因素。但自身反應(yīng)性T細胞如何使外周B淋巴細胞產(chǎn)生自身抗體仍未有明確的結(jié)論。Hoffacker等[26]認為胸腺瘤釋放大量的自身反應(yīng)性T細胞，通過激活CD4+T細胞完成細胞免疫到體液免疫的轉(zhuǎn)換，CD4+T細胞的功能主要是介導(dǎo)體液免疫，激活B細胞產(chǎn)生自身抗體而發(fā)病。在胸腺瘤合并MG或SLE的患者血液中有多種自身抗體存在，同時臨床上有些患者在切除胸腺瘤后自身抗體滴度下降，均支持該學說[27-30]。

2.2.4MG胸腺異常與MG的發(fā)病關(guān)系:75%的MG患者存在胸腺異常，其中85%為胸腺增生, 15%為胸腺瘤[31]。臨床上發(fā)現(xiàn)的MG合并的胸腺瘤多為B型(約占50%), 即皮質(zhì)型胸腺瘤[32]。MG主要發(fā)生在皮質(zhì)類型胸腺瘤與吸引T淋巴細胞并誘導(dǎo)其分化成熟并產(chǎn)生自身抗體有關(guān)，皮質(zhì)型胸腺瘤內(nèi)含有大量CD4+/CD8+雙陽性細胞，由于胸腺上皮細胞HLA-DR表達下降導(dǎo)致CD4+/CD8+雙陽性細胞發(fā)生陽性選擇障礙，使CD4+/CD8-等具有免疫功能的單陽性細胞生成減少，最終導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。還有研究者認為與合并MG的胸腺瘤患者胸腺上皮細胞HLA-DR表達下降有關(guān)[33]。

近年來隨著醫(yī)學診斷技術(shù)不斷更新，人們對胸腺瘤及其與胸腺瘤的認識日益加深。因胸腺瘤合并MG患者更容易發(fā)生肌無力危象，病死率高。因此必須強調(diào)對MG患者應(yīng)行常規(guī)胸腺CT等影像學檢查。治療上應(yīng)該針對胸腺瘤病理和手術(shù)情況等進行積極處理。研究胸腺瘤伴發(fā)MG的機制有助于了解自身免疫性疾病發(fā)生的機制，進而從根本上治療MG。

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通信作者:吳濤

收稿日期:2014-12-23

中圖分類號:R 736.3

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)05-157-04DOI: 10.7619/jcmp.201505059