李佳紅，付娜，牛學(xué)敏，焦冠楠，南月敏

作者單位：050051石家莊市河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科（李佳紅，付娜，牛學(xué)敏，南月敏)；臨床學(xué)院（焦冠楠）

573例原發(fā)性肝癌病因及臨床特點(diǎn)分析*

李佳紅，付娜，牛學(xué)敏，焦冠楠，南月敏

作者單位：050051石家莊市河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科（李佳紅，付娜，牛學(xué)敏，南月敏)；臨床學(xué)院（焦冠楠）

第一作者：李佳紅，女，27歲，碩士研究生。研究方向?yàn)槁愿尾〉脑\治研究。E-mail：l15530145586@163.com

【摘要】目的分析原發(fā)性肝癌（PLC）患者的臨床特點(diǎn)，分析發(fā)病的相關(guān)致病因素。方法選擇2005年1月至2014年1月河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科經(jīng)血清學(xué)、肝臟影像學(xué)檢查明確診斷的PLC患者573例，回顧性分析發(fā)病年齡、性別、病因、家族史、個(gè)人史及臨床特點(diǎn)。結(jié)果PLC患者發(fā)病年齡為17~92（58.7±10.8）歲，其中79.4%于40~69歲發(fā)病，尤以50~69歲高發(fā)，占61.6%；男女之比為4.5：1；男性平均發(fā)病年齡為（57.4±10.3）歲，顯著早于女性[（64.5±11）歲，P<0.001）]；慢性HBV、HCV感染及酒精為主要的致病因素，單純HBV感染、HBV感染合并酒精性肝?。ˋLD）、HCV感染和ALD所致的PLC依次為317例（55.3%）、154例（26.9%）、38例（6.6%）和22例（3.8%），其平均發(fā)病年齡依次為（58.6±10.6）歲、（54.3±8.4）歲、（67.0±7.8）歲和（58.4±11.4）歲，HBV感染合并ALD患者發(fā)病年齡顯著低于其余各組（P<0.001）；491例（85.7%）PLC患者存在肝硬化，100例（21.2%）有HBV感染家族史,僅53例（9.3%）有PLC家族史；在333例HBV感染相關(guān)性PLC患者中，240例（72.1%）血清HBV DNA陽(yáng)性；血清HBsAg、HBeAb、HBcAb陽(yáng)性占57.4%；血清甲胎蛋白（AFP）升高者為394例（79.1%），其中大于400μg/L 者197例（39.4%），7~400μg/L者196例（39.2%），105例（21.2%）正常。結(jié)論HBV感染為PLC患者發(fā)病的主要病因，在HBV感染基礎(chǔ)上長(zhǎng)期飲酒是促使PLC發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素，肝硬化為PLC發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)。肝癌家族史、糖尿病、吸煙亦為PLC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。AFP作為診斷PLC的主要血清標(biāo)志，其診斷價(jià)值正在減弱。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌；乙型肝炎；丙型肝炎；酒精；甲胎蛋白

原發(fā)性肝癌（Primary liver cancer，PLC）是全世界流行率和死亡率較高的惡性腫瘤之一，約占所有腫瘤的7%，每年約60萬(wàn)人死于該病[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《全球癌癥報(bào)告2014》指出，中國(guó)肝癌的新增病例和死亡人數(shù)均占世界首位。《2013年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示，肝癌居惡性腫瘤發(fā)病率的第二位。因此，明確我國(guó)PLC的主要致病因素和及早防治是減少該病發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵。近年研究發(fā)現(xiàn)，該病的致病因素可能存在地區(qū)差異，我們回顧性分析了我科經(jīng)血清學(xué)、肝臟影像學(xué)明確診斷的PLC患者的資料，以總結(jié)PLC主要的致病因素及臨床特點(diǎn)，為該病的防治提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1病例選擇2005年1月至2014年1月我科住院的PLC患者573例，男性469例，女性104例；平均年齡為（59.4±12.3）歲。所有病例均符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)于2001年修訂的“原發(fā)性肝癌臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)”[2]及2010年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作委員會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組聯(lián)合制定的“原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)”[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在慢性肝病基礎(chǔ)上，影像學(xué)[超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）及/或磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）]有肝癌特征的占位性病變者；（2）有PLC的臨床表現(xiàn)，并有肯定的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肉眼可見(jiàn)的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞）；（3）同時(shí)伴有或不伴有AFP升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動(dòng)性肝病、膽管細(xì)胞癌、混合型肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌。

1.2調(diào)查包括年齡、性別、飲酒（量及時(shí)間）、吸煙（一生中連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月或以上者）、糖尿病、家族

中肝病、肝癌及腫瘤史、慢性病毒性肝炎患者抗病毒治療史。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)采用速率法檢測(cè)血生化指標(biāo)（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）；采用ELISA法檢測(cè)HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb（鄭州安圖生物工程有限公司）、抗-HCV（珠海麗珠試劑股份有限公司）；采用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)HBV DNA、HCV RNA（中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司）；采用放射免疫法測(cè)定甲胎蛋白（α-fetaprotein，AFP）（上海羅氏試劑有限公司）。

1.4影像學(xué)檢查進(jìn)行上腹部超聲（美國(guó)Philips iU22彩色超聲診斷系統(tǒng)）、肝臟及門(mén)脈系統(tǒng)CT（德國(guó)西門(mén)子公司Syngo64排螺旋CT）、肝臟MRI（德國(guó)西門(mén)子公司Avanto和Symphonyl.5T超導(dǎo)型MR機(jī)）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，對(duì)非正態(tài)分布的計(jì)量資料（血生化學(xué)指標(biāo)）以[中位數(shù)（四分位數(shù)間距）]表示，采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 PLC的致病因素在573例PLC患者中，乙型肝炎病毒（HBV）感染471例（82.2%），其中154例（26.9%）為HBV感染合并酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）。在HBV感染患者中，146例（30.9%）曾接受過(guò)干擾素或核苷（酸）類藥物抗病毒治療，但僅63例（43.1%）HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到；丙型肝炎病毒（HCV）感染38例（6.6%）；乙丙型肝炎病毒重疊感染7例（1.2%）；單純ALD 22例（3.8%），布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）和非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）相關(guān)肝硬化各2例（0.3%），肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson's disease，WD）1例（0.2%），病因不明者26例（4.5%）。491例（86.9%）為肝硬化并發(fā)PLC。此外，相關(guān)危險(xiǎn)因素還包括吸煙87例（15.4%），糖尿病79例（14%），HBV感染家族史100例（17.7%）和肝癌家族史53例（9.4%）。

2.2年齡和性別分布情況PLC患者的發(fā)病年齡為17~92（58.7±10.8）歲，其中79.4%為40~69歲，尤以50~59和60~69歲為高發(fā)年齡，分別占32.3%和29.3%；男性469例，女性104例，男女之比為4.5：1。男性PLC患者發(fā)病年齡早于女性[（57.4±10.3）歲對(duì)（64.5±11）歲，P<0.001]；單純HBV感染、HCV感染、HBV感染合并ALD和ALD 4種主要病因所致PLC患者發(fā)病年齡依次為（58.6±10.6）歲、（67.0±7.8）歲、（54.3±8.4）歲和（58.4±11.4）歲（P<0.001），以HBV感染合并ALD組發(fā)病最早，HCV感染者發(fā)病年齡最大，且均為肝硬化患者；30歲以下僅1例，為HBV感染合并ALD患者；80歲以上9例，發(fā)生于慢性HBV感染者6例和HCV感染者3例。

2.3 HBV感染狀況在471例慢性HBV感染者中，405例（86.0%）進(jìn)行了HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb檢測(cè)，360例（76.6%）進(jìn)行了HBV DNA定量檢測(cè)，333例（70.7%）同時(shí)進(jìn)行了HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb和HBV DNA定量檢測(cè)。其中HBsAg陽(yáng)性者318例（95.5%），HBeAg陽(yáng)性者80例（24.0%）；240例（72.1%）HBVDNA陽(yáng)性，HBV DNA>1×104IU/ml者為53.2%，見(jiàn)表1。

2.4不同病因PLC患者血生化指標(biāo)的比較見(jiàn)表2。

2.5 PLC患者血清AFP水平情況在498例檢測(cè)了血清AFP的PLC患者，394例（79.1%）升高，其中≥400μg/L、200~400μg/L、20~200μg/L、7~20μg/L和正常水平者依次為197例（39.4%）、36例（7.2%）、110例（22%）、50例（10.0%）和105例（21.2%）。

3　討論

本研究結(jié)果顯示，HBV、HCV感染是PLC發(fā)病的主要致病因素，尤以HBV感染為多見(jiàn)，占住院PLC患者的82.2%，HCV感染占6.6%。少數(shù)病例與BCS、NASH和Wilson's病等慢性非感染性肝病有關(guān)。對(duì)PLC相關(guān)危險(xiǎn)因素分析還發(fā)現(xiàn)，飲酒、吸煙、糖尿病、肝癌家族史亦與PLC發(fā)病有關(guān)[4~6]。據(jù)WHO報(bào)道，酒精引起的死亡中肝臟疾病占70%，其中約2%~3%慢性嗜酒者通過(guò)酒精性肝硬化發(fā)展為肝癌。本研究中30.4%（181例）飲酒患者發(fā)生PLC。研究表明，酒精既可直接提高某些癌基因的表達(dá)或損害細(xì)胞修復(fù)自身DNA的能力，從而增加致癌基因的突變率，亦可通過(guò)誘發(fā)內(nèi)毒素血癥、氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變、肝臟炎癥、纖維化及肝硬化，進(jìn)而誘發(fā)PLC[7]。吸煙是多種腫瘤發(fā)生的重要因素。我們的研究尚發(fā)現(xiàn)15.4%（87例）患者有吸煙史，不排除其為PLC的危險(xiǎn)因素。WHO癌癥研究機(jī)構(gòu)亦證實(shí)了吸煙與PLC發(fā)病有關(guān)[8]。我國(guó)上海地區(qū)的研究[9]亦發(fā)現(xiàn)吸煙是上海市區(qū)男性PLC的危險(xiǎn)因素，男性吸煙者患肝癌危險(xiǎn)性是不吸煙者的1.91倍，且隨著每日吸煙量、吸煙年限和吸煙包/年數(shù)的增加而增加。每天吸煙≥20支者、吸煙≥40年者和吸煙37包/每年者患肝癌的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為2.16、2.14和2.12。吸煙開(kāi)始的年齡越小，危險(xiǎn)性越大。吸煙開(kāi)始年齡<20歲者患肝癌的危險(xiǎn)性為2.57。糖尿病等慢性代謝性疾病可因營(yíng)養(yǎng)狀況不良導(dǎo)致脂肪性肝病而加速肝細(xì)胞癌的發(fā)生。本組中合并糖尿病患者79例（14.0%），提示糖尿病可能為慢性肝病患者發(fā)生PLC的危險(xiǎn)因素之一[10，11]。此外，有肝癌家族史者為9.2%，提示肝癌具有家族聚集性和遺傳易感性[12]。

在本組573例PLC患者中，96.9%年齡在40歲以上，79.6%在40~69歲發(fā)病，尤以50~69歲為高發(fā)年齡。近年國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，血清HBV載量及血清學(xué)狀態(tài)與PLC發(fā)病及進(jìn)展有關(guān)[13~16]。本組血清HBsAg、HBeAb、HBcAb陽(yáng)性者為57.4%；其次為HBsAg、HBeAg、HB-cAb陽(yáng)性（24.0%）和HBsAg、HBcAb陽(yáng)性（14.1%），而HBsAg陰性病例少見(jiàn)[17，18]。進(jìn)一步對(duì)318例HBsAg陽(yáng)性PLC患者血清HBVDNA分析發(fā)現(xiàn)，72.1%為HBVDNA陽(yáng)性，其中HBV DNA>1×104IU/ml者占53.2%。在146例（30.8%）曾接受干擾素或核苷（酸）類藥物抗病毒治療的PLC患者中，僅43.1%血清HBV DNA持續(xù)陰性。此外，HBV DNA水平與疾病進(jìn)展、肝硬化形成相關(guān)，肝臟持續(xù)或反復(fù)發(fā)生炎癥反應(yīng)是肝硬化形成的主要病理過(guò)程，其中氧化應(yīng)激及由此導(dǎo)致的肝細(xì)胞凋亡、壞死、修復(fù)與再生、新血管生成，可能促進(jìn)肝細(xì)胞異常增生而進(jìn)展為肝細(xì)胞癌[19～21]。

血清AFP常被用于PLC的早期診斷、療效觀察和術(shù)后隨訪。在臨床上，大部分患者AFP呈低水平增高，提示不能除外PLC可能[22]。

慢性HBV感染和肝硬化仍為PLC發(fā)病的重要致病因素，以中老年男性為高發(fā)人群，血清HBsAg、HBeAb、HBcAb陽(yáng)性和HBV DNA載量＞1×104IU/ml為HBV感染者發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素；酒精性肝損傷亦可能促進(jìn)慢性HBV感染進(jìn)展及并發(fā)PLC，有效治療并降低HBV DNA載量有望減少HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生。40歲以上HBV感染者、有肝癌家族史或合并糖尿病等代謝性疾病患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)AFP、GGT及腹部超聲檢查，以利于PLC的早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)采取有效措施。此外，對(duì)于慢性乙型和丙型肝炎患者，戒酒、戒煙和堅(jiān)持合理健康的生活方式，在適時(shí)有效的抗病毒治療條件下可能降低PLC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿：2015-02-25）

（本文編輯：陳從新）

·膽囊切除術(shù)·

Etiology and clinical characteristics in 573 patients with primary liver cancer

Li Jiahong，F(xiàn)u Na，Niu

Xuemin，et al. Department of Traditional and Western Medical Hepatology，Third Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

【Abstract】Objective To investigate the etiology and clinical characteristics in patients with primary liver cancer（PLC）. Methods 573 patients with PLC，diagnosed by serology and hepatic imaging，were enrolled in this study from January 2005 to January 2014 in the Department of Traditional and Western Medical Hepatology，Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang，China. Results The mean age of the patients was（58.7±10.8）years（range 17 to 91 years），of which 79.4% were 40~69 years，with the age of 50 to 69 years as the highest （61.6%）. The ratio of male to female patients was 4.5:1，and the average age in male patients was（57.4±10.3）years，significantly younger than that in female patients [（64.5±11）years，P<0.001]；The prevalence of HBV infection，HBV infection with alcoholic liver disease（ALD），HCV infection and ALD in patients with PLC were 55.3%，26.9%，6.6% and 3.8%，respectively；The average ages of patients with HBV infection and ALD，ALD，HBV infection，and HCV infection were（54.3±8.4）years，（58.4±11.4）years，（58.6±10.6）years and [（67.0±7.8）years，P< 0.001]；85.7% of patient with PLC in our series had underlying liver cirrhosis；100（21.2%）and 53（9.3%）patients had a family history of HBV infection and PLC；In 240 patients with HBV related PLC，serum HBV DNA was detected and the serum HBV DNA levels were observed greater than 1×104IU/ml in 53.2% of them；The common models of serum HBV markers were HBsAg，anti-HBe，and anti-HBc positive in 57.4%；The serum α-fetoprotein（AFP）level was elevated in 79.1% of patients with PLC，and 39.6% were above 400μg/L，39.4% were 7~ 400μg/L，and 21.2% were normal. Conclusions HBV infection is the major risk factor for PLC，and alcohol consumption promotes PLC development in individuals with HBV infection. Serum AFP is the marker for PLC，but the diagnostic value needs further assessment.

【Key words】Primary liver cancer；Hepatitis B；Hepatitis C；Alcohol；α-fetoprotein

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.017

通訊作者：南月敏，E-mail：nanyuemin@163.com