益生菌類制劑治療非酒精性脂肪性肝病療效評(píng)價(jià)

劉潔，李嘉

(1天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070；2天津市第二人民醫(yī)院)

益生菌類制劑治療非酒精性脂肪性肝病療效評(píng)價(jià)

劉潔1,2，李嘉2

(1天津醫(yī)科大學(xué)，天津 300070；2天津市第二人民醫(yī)院)

摘要：目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)益生菌制劑對(duì)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的療效。方法 檢索2014年5月之前在PubMed、Springer Link、CNKI中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的文獻(xiàn)，選取關(guān)于益生菌制劑治療NAFLD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由2名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取，應(yīng)用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量計(jì)量單位相同采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果 共納入8項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)，NAFLD患者共543。Meta分析顯示：與對(duì)照組相比，益生菌制劑能明顯降低NAFLD患者的ALT(WMD=17.74，95%CI：12.23～23.14，P<0．000 01)、AST(WMD=9.01，95%CI：8.13～9.89，P<0.000 01)、GGT(WMD=16.48，95%CI：1.91～31.05，P=0.03)、CHO(WMD=0.24，95%CI：0.16～0.31，P<0.000 01)和TG(WMD=0.29，95%CI：0.13～0.45，P=0．000 4)水平，不能改善BMI(WMD=0.04，95%CI：-0.48～0.57，P=0.87)。結(jié)論 益生菌制劑可降低NAFLD患者ALT、AST、GGT、CHO和TG水平，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，但對(duì)患者的BMI無改善作用。

關(guān)鍵詞：益生菌；非酒精性脂肪肝；Meta分析

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種無過量飲酒史、以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和肝小葉內(nèi)炎癥為特征的臨床病理綜合征，可以進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，甚至導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。目前，世界范圍NAFLD患病率為6.3%~33%[2]，中國發(fā)達(dá)地區(qū)成人NAFLD患病率為15%左右[3]。近年來，國內(nèi)外均有開展益生菌制劑對(duì)NAFLD干預(yù)作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，Endo等[4]研究發(fā)現(xiàn)益生菌可延緩NAFLD模型大鼠肝病進(jìn)展并改善其代謝。但目前尚缺乏相關(guān)大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)和系統(tǒng)綜述。本研究選擇關(guān)于益生菌制劑治療NAFLD的臨床RCTs進(jìn)行Meta分析以評(píng)價(jià)其療效，為益生菌的臨床應(yīng)用提供客觀依據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索方法將“益生菌”、“非酒精性脂肪肝”、“probiotics”、“NAFLD”、“NASH”、“randomized controlled trial，RCT”作為檢索詞，通過PubMed數(shù)據(jù)庫、Springer Link數(shù)據(jù)庫、CNKI中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫，采用計(jì)算機(jī)檢索和人工查閱相結(jié)合的方法選取2014年5月前發(fā)表的關(guān)于益生菌類治療NAFLD的臨床RCTs。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開發(fā)表的以益生菌類制劑與對(duì)照制劑或安慰劑或空白對(duì)照治療NAFLD的RCTs；②研究對(duì)象均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組發(fā)布的“非酒精性脂肪性肝病診療指南”中對(duì)NAFLD的診斷，對(duì)疾病的發(fā)展階段不做限定；③益生菌制劑需使用4周以上，具體使用方法不做限定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)綜述；②摘要等無法獲取全文的文獻(xiàn)；③非臨床RCTs；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)提取提取文獻(xiàn)的作者、干預(yù)措施(藥物、療程)和結(jié)果。對(duì)文獻(xiàn)中患者的肝功能指標(biāo)ALT、AST、GGT和血脂指標(biāo)CHO及TG在不同分組中的差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；將不同文獻(xiàn)對(duì)以上指標(biāo)差異的報(bào)道進(jìn)行合并，分析其有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由2名研究者獨(dú)立按照上述文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，意見不統(tǒng)一時(shí)通過討論達(dá)成一致。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)統(tǒng)一采用Jadad質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)納入文章進(jìn)行評(píng)分，0分為非RCTs，排除；1～2分為低質(zhì)量研究，納入；≥3為高質(zhì)量研究，納入。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)均為連續(xù)性變量，劑量單位相同采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)進(jìn)行評(píng)估，均計(jì)算95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2統(tǒng)計(jì)量，I2<50%表示無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；反之則有異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，并對(duì)產(chǎn)生異質(zhì)性的原因作進(jìn)一步的分析。對(duì)納入文獻(xiàn)做漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果共納入8篇[5～12]文獻(xiàn)，包括英文2篇、中文6篇，NAFLD患者543例，其中采用益生菌治療271例(益生菌組)、對(duì)照組272例。4項(xiàng)研究[5~7,10]的益生菌組使用單一益生菌制劑，對(duì)照組有2組使用安慰劑，其余2組不詳；4項(xiàng)研究中的益生菌組使用常規(guī)治療聯(lián)合益生菌制劑，相應(yīng)的對(duì)照組為常規(guī)治療，包括易善復(fù)、甘平及阿拓莫蘭等常規(guī)保肝藥。所有NAFLD患者治療療程為28～168 d，分別于服藥前后測(cè)定患者的肝功能、血脂及BMI。詳見表1。

注：益生菌制劑a:Lactobacillus bulgaricusand Streptococcus thermophiles 500 millions CFU;益生菌制劑b:Lactobacillus rhamnosusstrain GG；益生菌制劑c:雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊；益生菌制劑d：枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊；益生菌制劑e：雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊；常規(guī)治療a:多烯磷脂酰膽堿膠囊；常規(guī)治療b：甘草酸二胺腸溶膠囊；常規(guī)治療c:阿拓莫蘭+多烯磷脂酰膽堿。2.2益生菌制劑對(duì)NAFLD患者肝功能的影響7項(xiàng)研究[5~9,11,12]報(bào)道了益生菌組和對(duì)照組ALT水平的變化，各研究ALT使用相同劑量單位(U/L)，采用WMD進(jìn)行評(píng)估。各研究間異質(zhì)性明顯(I2=63%，P=0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對(duì)照組相比，益生菌制劑能降低NAFLD患者的ALT水平(WMD=17.74，95%CI：12.23～23.14，P<0.000 01)。3項(xiàng)研究[5,7,11]報(bào)道了益生菌組和對(duì)照組AST水平的變化，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.49)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對(duì)照組相比，益生菌制劑能顯著降低NAFLD患者的AST水平(WMD=9.01，95%CI：8.13～9.89，P<0.000 01)。3項(xiàng)研究[5,7,11]報(bào)道了益生菌組和對(duì)照組GGT水平的變化，各研究間異質(zhì)性明顯(I2=95%，P<0.000 01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對(duì)照組相比，益生菌制劑能顯著降低NAFLD患者的GGT水平(WMD=16.48，95%CI：1.91～31.05，P=0.03)。

2.3益生菌制劑對(duì)NAFLD患者血脂的影響4項(xiàng)研究[8,10~12]報(bào)道了益生菌組和對(duì)照組CHO水平的變化，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.49)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對(duì)照組相比，益生菌制劑能顯著降低NAFLD患者的CHO水平(WMD=0.24，95%CI：0.16～0.31，P<0.01)。4項(xiàng)研究[8,10~12]報(bào)道了益生菌組和對(duì)照組TG水平的變化，各研究間異質(zhì)性明顯(I2=82%，P=0.000 8)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對(duì)照組相比，益生菌制劑能顯著降低NAFLD患者的TG水平(WMD=0.29，95%CI：0.13～0.45，P=0．000 4)。

2.4益生菌制劑對(duì)NAFLD患者BMI的影響3項(xiàng)研究[8,10~12]報(bào)道了益生菌組和對(duì)照組BMI水平的變化，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.66)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。與對(duì)照組相比，益生菌制劑不能改善NAFLD患者的BMI水平(WMD=0.04，95%CI：-0.48～0.57，P=0.87)。

2.5發(fā)表偏倚分析益生菌治療對(duì)NAFLD患者ALT、TG影響的Meta分析漏斗圖分布對(duì)稱性不佳，表明可能存在發(fā)表偏倚；其余Meta分析漏斗圖對(duì)稱性均較好，表明無明顯發(fā)表偏倚。

3討論

近年來，由于肥胖、2型糖尿病和代謝性疾病患病率的升高，NAFLD已成為慢性肝病首要病因[13]，嚴(yán)重影響人類健康。NAFLD目前尚無理想的治療藥物，近年來研究發(fā)現(xiàn)益生菌制劑對(duì)NAFLD的治療有一定療效。其治療原理是利用“腸道—肝臟”的相互影響，肝臟作為門靜脈血流的首過器官，與腸道菌群和腸源性物質(zhì)在解剖和功能上有著密切聯(lián)系。微生態(tài)制劑已被用于預(yù)防和治療胃腸道的炎癥性疾病，治療的效果可能與局部微生態(tài)的改變、上皮細(xì)胞的屏障功能、腸道炎癥、氧化應(yīng)激或免疫系統(tǒng)等各種直接和間接機(jī)制有關(guān)[14]。因此，恢復(fù)腸道微生態(tài)的平衡有望成為NAFLD綜合防治的重要組成部分，且益生菌價(jià)格低廉、不良反應(yīng)小。益生菌制劑治療肝臟疾病的證據(jù)大多來源于NAFLD的鼠動(dòng)物模型[15,16]，提示益生菌類制劑對(duì)肝功能、CHO和TG等有調(diào)節(jié)作用。但關(guān)于益生菌制劑治療NAFLD的臨床RCTs普遍存在樣本量小、樣本選取局限、評(píng)價(jià)指標(biāo)不全面等缺陷。

本研究對(duì)8項(xiàng)益生菌制劑治療NAFLD的臨床RCTs進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，益生菌制劑能改善患者的ALT、AST、CHO和TG水平，但對(duì)患者的BMI無改善作用。提示益生菌制劑治療NAFLD患者，能促進(jìn)肝臟炎癥的恢復(fù)，調(diào)節(jié)血脂。這為臨床上使用益生菌制劑治療NAFLD提供了較可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究結(jié)果的局限性主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①研究中報(bào)道ALT、GGT和CHO水平的RCTs間異質(zhì)性較明顯，且在報(bào)道ALT、TG水平時(shí)Meta分析存在發(fā)表偏倚，會(huì)影響合并結(jié)果的準(zhǔn)確性。異質(zhì)性和偏倚可能是由入組NAFLD患者的飲食結(jié)構(gòu)不同、RCTs的Jadad評(píng)分偏低、文獻(xiàn)中缺乏某些重要生化指標(biāo)以及研究資料收集過程中存在的信息偏倚所引起，通過改變納入標(biāo)準(zhǔn)、排除低質(zhì)量研究均不能明顯降低異質(zhì)性。②研究中益生菌治療對(duì)AST、GGT和BMI影響的RCTs明顯偏少且病情評(píng)估指標(biāo)局限于生化指標(biāo)，而未納入臨床癥狀等其他重要指標(biāo)，導(dǎo)致研究結(jié)果不夠全面。③未對(duì)益生菌制劑的安全性進(jìn)行評(píng)估。今后需開展更大規(guī)模的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，從而更全面地評(píng)價(jià)益生菌制劑治療肝硬化的有效性和安全性。

參考文獻(xiàn)：

[1] Geoffrey F, Larter Claire Z. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis[J]. Hepatology, 2006,43(2):99-112.

[2] Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology[J]. Gastroenterology, 2012,142(7):1592-1609.

[3] 范建高.中國非酒精性脂肪性肝病的流行病學(xué)[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2010,33(1):4-6.

[4] Endo H, Niioka M, Kobayashi N, et al. Butyrate-producing probiotics reduce nonalcoholic fatty liver disease progression in rats: new insight into theprobiotics for the gut-liver axis[J]. PLoS One, 2013,8(5):e63388.

[5] Aller R, De Luis DA, Izaola O, et al. Effect of a probiotic on liver aminotransferases in nonalcoholic fatty liver disease patients: a double blindrandomized clinical trial[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2011,15(9):1090-1095.

[6] Vajro P, Mandato C, Licenziati MR, et al. Effects of Lactobacillus rhamnosus strain GG in pediatric obesity-related liver disease[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2011,52(6):740-743.

[7] 姚惠香,陳維維,陳瑋,等.益生菌治療非酒精性脂肪性肝病的臨床研究[J].胃腸病學(xué)和肝臟學(xué)雜志,2013,22(3):221-223.

[8] 李中峰.腸道菌群調(diào)節(jié)劑輔助治療非酒精性脂肪肝的臨床研究[D].山東:山東大學(xué),2012.

[9] 楊林輝,郭華,蔡俊,等.枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊對(duì)非酒精性脂肪性肝炎腸道菌群失調(diào)的干預(yù)作用[J].世界華人消化雜志,2012,20(20):1873-1878.

[10] 楊文,王玉柱,于曉紅,等.腸道益生菌對(duì)非酒精性脂肪肝的影響[J].胃腸病學(xué)和肝臟學(xué)雜志,2014,23(2): 227-229.

[11] 溫晉峰,葉國良,張海霞,等.雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪性肝炎的療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2014,52(11):13-15.

[12] 趙紅燕,金慧琳,楊效營,等.微生態(tài)制劑在非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用[J].哈爾濱醫(yī)藥,2013,33(3):190-191.

[13] Fan JG, Farrell GC. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China[J]. J Hepatol, 2009,50(1):204-210.

[14] Esposito E, Iacono A, Bianco G, et al. Probiotics reduce the inflammatory response induced by a high-fat diet in the liver of young rats[J]. J Nutr, 2009,139(5):905-911.

[15] 馮麗英,沈穎娟,于書雷.雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊對(duì)高脂飲食所致大鼠非酒精性脂肪肝的療效及機(jī)制探討[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志,2013,25(7)：793-796．

[16] Guo Z, Liu XM, Zhang QX, et al. Influence of consumption of probiotics on the plasma lipid profile: a meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2011,21(11):844-850.

(收稿日期：2014-10-31)

中圖分類號(hào)：R575.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2015)07-0082-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.032