梁 軍

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利奈唑胺致血小板減少癥危險(xiǎn)因素分析

梁 軍

目的 分析利奈唑胺致血小板減少癥的危險(xiǎn)因素，以指導(dǎo)臨床合理用藥。方法 選取2011年7月—2014年10月我轄區(qū)3所三甲醫(yī)院使用利奈唑胺的578例患者，根據(jù)有無(wú)合并血小板減少癥(血小板計(jì)數(shù)<100×109/L)分為血小板減少癥組和非血小板減少癥組。根據(jù)HIS系統(tǒng)記錄統(tǒng)計(jì)患者用藥前一般資料(如性別、年齡、體重等)、基礎(chǔ)疾病、利奈唑胺用藥劑量、用藥療程、肝腎功能指標(biāo)、聯(lián)合用藥情況等,對(duì)使用利奈唑胺治療可引起血小板減少癥的相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析和logistic回歸分析。結(jié)果 用藥前肌酐清除率、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白水平、合并其他抗菌藥、用藥時(shí)間、用藥前天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平為利奈唑胺致血小板減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 使用利奈唑胺時(shí)應(yīng)注意綜合患者臨床情況，對(duì)肝腎功能異常、免疫功能低下者應(yīng)密切觀察血常規(guī)，同時(shí)減少聯(lián)合用藥。

利奈唑胺；血小板減少；危險(xiǎn)因素

近年，隨著抗生素耐藥情況日漸嚴(yán)重，抗革蘭陽(yáng)性球菌藥物日益受到關(guān)注。雖然萬(wàn)古霉素和替考拉寧被認(rèn)為是治療革蘭陽(yáng)性球菌感染的有效藥物，但目前耐萬(wàn)古霉素腸球菌(vancomycin-resistant enterococcus faecium, VRE)和耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌(vancomycin-resistant staphylococcus aureus, VRSA)的出現(xiàn)已限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。且萬(wàn)古霉素具有腎毒性，因此臨床使用要謹(jǐn)慎。利奈唑胺是人工合成的口惡唑烷酮類抗生素，國(guó)內(nèi)外上市后，臨床試驗(yàn)證實(shí)其抗菌譜廣，而且安全有效?？捎糜谥委熌退幐锾m陽(yáng)性菌所致的各種感染，對(duì)耐甲氧苯青霉金黃色葡萄球菌、VRSA、VRE等感染效果明顯。但研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺可致血液學(xué)指標(biāo)異常，尤其是血小板異常報(bào)道較多[1-2]。本研究主要探討利奈唑胺致血小板減少癥的危險(xiǎn)因素，以指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年7月—2014年10月我轄區(qū)3所三甲醫(yī)院使用利奈唑胺治療的578例患者，均為住院患者，其中肺部感染335例，腹腔感染100例，顱內(nèi)感染76例，皮膚軟組織感染67例。資料由醫(yī)院資料系統(tǒng)(HIS)系統(tǒng)獲得。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有血液病，如白血病、骨髓瘤、骨髓抑制等；風(fēng)濕系統(tǒng)疾病；接受化療者；急性重癥胰腺炎者；治療前曾服用抗血小板藥物或伴有血小板異常者；用藥時(shí)間<72 h。血小板計(jì)數(shù)<100×109/L定義為血小板減少癥，根據(jù)有無(wú)合并血小板減少癥，將578例患者分為血小板減少癥組和非血小板減少癥組，其中血小板減少癥組為130例，非血小板減少癥組為448例。

1.2 觀察方法 根據(jù)HIS系統(tǒng)記錄患者用藥前一般資料(如性別、年齡、體重等)、基礎(chǔ)疾病、利奈唑胺用藥劑量、用藥療程、肝腎功能指標(biāo)、聯(lián)合用藥情況等。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 本研究共納入578例患者，其中130例(22.5%)發(fā)生血小板減少癥。兩組血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、肌酐清除率、用藥時(shí)間、是否合并其他抗菌藥比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 logistic多因素分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，將用藥前肌酐清除率<50 ml/min賦值為1，≥50 ml/min賦值為0；血小板計(jì)數(shù)<175×109/L賦值為1，≥175×109/L賦值為0；白蛋白正常賦值為1，異常賦值為0；合并其他抗菌藥為賦值1，未合并賦值為0；用藥時(shí)間>14 d賦值為1，≤14 d賦值為0；用藥前天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶>75 U/L賦值為1，≤75 U/L賦值為0，進(jìn)行l(wèi)ogistic多因素分析，結(jié)果顯示，用藥前肌酐清除率<50 ml/min、血小板計(jì)數(shù)<175×109/L、白蛋白水平、合并其他抗菌藥、用藥時(shí)間>14 d、用藥前天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶>75 U/L為合并血小板減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表1 利奈唑胺致血小板減少癥單因素分析

表2 利奈唑胺致血小板減少癥危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

近年來(lái)，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥趨勢(shì)日趨明顯，在醫(yī)院感染的病例中，多重耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌感染明顯增加。利奈唑胺常應(yīng)用于萬(wàn)古霉素治療無(wú)效的多重耐藥革蘭陽(yáng)性球菌的感染，其主要機(jī)制為抑制30 S亞基和50 S核糖體的結(jié)合來(lái)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。該藥患者耐受性較好，其常見(jiàn)不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)，總膽紅素、尿素氮異常等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞異常和血小板減少等，發(fā)生率1%～13%[3]。目前對(duì)于利奈唑胺相關(guān)血小板減少的機(jī)制尚未完全明確，有學(xué)者推測(cè)其可能由于骨髓抑制引起，亦可能與免疫介導(dǎo)反應(yīng)有關(guān)[4]。本研究未對(duì)利奈唑胺所致的消化道反應(yīng)進(jìn)行觀察，只對(duì)其致血小板減少癥的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)總體發(fā)生率為22.5%，在國(guó)內(nèi)報(bào)道發(fā)生率為2.4%～31.3%[5]。同時(shí)，本組用藥至發(fā)病時(shí)間為基本在用藥時(shí)間段內(nèi)，提示利奈唑胺使用期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板情況。

有研究指出用藥療程與利奈唑胺致血小板減少密切相關(guān),用藥時(shí)間時(shí)超過(guò)14 d時(shí)，血小板減少癥發(fā)生率為15.1%～29.5%[6-7]。本文logistic回歸分析結(jié)果顯示，用藥超過(guò)14 d時(shí)，OR值達(dá)3.45，也證明以上觀點(diǎn)。除利奈唑胺外，糖肽類抗菌藥、頭孢哌酮舒巴坦及氟康唑等也有可能引起血小板減少[8]。雖然本文未對(duì)聯(lián)合用藥品種分析，但數(shù)據(jù)顯示如合并其他抗菌藥物，血小板減少的危險(xiǎn)性將會(huì)增加，提示臨床醫(yī)生應(yīng)予警惕。

對(duì)于白蛋白水平是否能影響利奈唑胺致血小板減少，學(xué)術(shù)界尚有爭(zhēng)議，有學(xué)者通過(guò)觀察患者用藥情況，得出使用利奈唑胺前后若曾使用人血白蛋白，則血小板發(fā)生率較低[1]；亦有部分研究指出，雖然單因素分析使用利奈唑胺前，血小板減少發(fā)生組與未發(fā)生組白蛋白水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但回歸分析未能證實(shí)其具體相關(guān)性[4]。本文觀察結(jié)果顯示，用藥前白蛋白正常是利奈唑胺致血小板減少的保護(hù)因素，推測(cè)其與免疫介導(dǎo)機(jī)制有關(guān)。利奈唑胺的兩種代謝產(chǎn)物需經(jīng)腎臟排泄[9-14]，有研究指出，腎功能不全患者使用該藥物后血藥濃度較腎功能正常者升高，同時(shí)合并血小板減少的發(fā)生率上升[15-16]。本研究參照相關(guān)研究，以肌酐清除率為50 ml/min為界值，結(jié)果顯示低于該水平，血小板減少的危險(xiǎn)性增加。本研究天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶分析結(jié)果也表明，當(dāng)其>75 U/L時(shí)，OR值為2.99，患者更易合并血小板減少癥，與相關(guān)報(bào)道一致[17-19],提示我們對(duì)于肝腎功能不全者，在使用利奈唑胺，應(yīng)密切觀察血常規(guī)，預(yù)防出血。雖然本研究對(duì)利奈唑胺相關(guān)性血小板減少的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選，但年齡因素未顯示與其有關(guān)，這與一些報(bào)道有差異[3]，究其原因可能與本文樣本選取的年齡層一致有關(guān)。同時(shí)利奈唑胺引起的血小板減少結(jié)局本文也未納入分析，對(duì)其是否需要治療及如何治療也需要我們進(jìn)一步的研究結(jié)果證實(shí)。

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100071 北京，北京軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所生物檢測(cè)室

R558.2

A

2095-140X(2015)06-0073-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.06.019

2015-03-01 修回時(shí)間:2015-03-25)