李 爽， 李新林， 周敬凱， 張 媞， 肇麗梅

·綜述·

不同碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)丙戊酸血漿藥物濃度的影響

李 爽， 李新林， 周敬凱， 張 媞， 肇麗梅

丙戊酸； 碳青霉烯類(lèi)抗生素； 藥物相互作用

Effect of different carbapenem antibiotics on serum concentration of valproic acidLI Shuang, LI Xinlin, ZHOU Jingkai, ZHANG Ti, ZHAO Limei

. (Department of Pharmacy, Shengjing Hospital, China Medical University, Shenyang 110004, China)

丙戊酸(valproic acid)為臨床常用的廣譜抗癲癇藥，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用可能出現(xiàn)藥物相互作用，導(dǎo)致抗癲癇治療失敗，其中碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)丙戊酸血漿藥物濃度(血藥濃度)的影響已引起臨床關(guān)注。1997年，Nagia等[1]首次報(bào)道帕尼培南顯著降低丙戊酸的血藥濃度。繼后發(fā)現(xiàn)美羅培南與丙戊酸合用導(dǎo)致后者血藥濃度降低[2]，從而人們逐漸認(rèn)識(shí)到碳青霉烯類(lèi)抗生素與丙戊酸之間可能存在藥物相互作用。截止2013年，已有158起關(guān)于碳青霉烯類(lèi)抗生素與丙戊酸相互作用的報(bào)道。本文通過(guò)對(duì)相關(guān)的文獻(xiàn)檢索，探討不同品種碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)丙戊酸血藥濃度的影響，為臨床聯(lián)合用藥提供參考。

1 碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)丙戊酸血藥濃度的影響

1.1 美羅培南

丙戊酸與美羅培南相互作用的報(bào)道較多見(jiàn)。Nacarkucuk等[3]觀察到合用美羅培南的患者丙戊酸血藥濃度分別降低了79%，80%，88%。另有研究的結(jié)論與上述結(jié)果基本一致[4]。Fudio等[5]治療1例55歲的女性癲癇患者時(shí)監(jiān)測(cè)到，給予丙戊酸 1 500 mg，血藥濃度達(dá)到56 mg/L，在第40天患者因合并感染性肺炎，給予美羅培南500 mg 每日2次，合并用藥后第5、7、10天丙戊酸血藥濃度分別為20.7 mg/L、7.6 mg/L、6.4 mg/L，出現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)。在此期間，丙戊酸的劑量增加到2 750 mg，但未出現(xiàn)血藥濃度的上升。停用美羅培南9 d后，丙戊酸血藥濃度分別上升至59 mg/L，恢復(fù)到治療窗范圍內(nèi)。該例患者在合用美羅培南的第5天出現(xiàn)驚厥癥狀，原因?yàn)楸焖釢舛鹊陀谥委煷?。較多病例的監(jiān)測(cè)來(lái)自Haroutiunian等[6]的觀察，36例患者分為4組，分別每日給予丙戊酸 1 000 mg、 1 000～2 000 mg、2 000～3 000 mg和>3 000 mg，結(jié)果顯示，聯(lián)合使用美羅培南后丙戊酸平均血藥濃度由(50.8±4.5)mg/L降至(9.9±2.1)mg/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。停用美羅培南1～7 d后，丙戊酸血藥濃度上升至(18.6±3.4)mg/L，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在停用美羅培南14 d后，丙戊酸血藥濃度上升至(44.7±5.2)mg/L，這基本與初始血藥濃度相同，且明顯高于第7天(P<0.001)。該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，在停用美羅培南1～7 d內(nèi)，增加丙戊酸的劑量對(duì)其血藥濃度并無(wú)影響(P>0.05)，在8 d后血藥濃度明顯升高，但不同劑量組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即美羅培南與丙戊酸間相互作用無(wú)劑量依賴(lài)性。Spriet等[7]的研究結(jié)論與上述結(jié)果基本一致。僅有的美羅培南沒(méi)有導(dǎo)致丙戊酸血藥濃度降低的報(bào)道，為1例68歲的男性患者，在合用厄他培南后丙戊酸的血藥濃度由70 mg/L 降低到5 mg/L，然而在更換使用美羅培南后，丙戊酸的血藥濃度又迅速回升到原來(lái)的濃度[8]。這與以往臨床使用美羅培南的影響不同，其原因可能與患者肝功能損傷有關(guān)。美羅培南與丙戊酸相互作用情況見(jiàn)表1。

1.2 其他碳青霉烯類(lèi)抗生素

Nagia等[1]首次發(fā)現(xiàn)帕尼培南聯(lián)合使用丙戊酸治療時(shí)，丙戊酸血藥濃度出現(xiàn)降低。在所監(jiān)測(cè)的3例兒童患者中，兩藥合用時(shí)，每日8.3 mg和500 mg劑量丙戊酸，其血藥濃度分別降低93%和95%。另一項(xiàng)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，以單用丙戊酸患者作為對(duì)照，丙戊酸合用帕尼培南患者的丙戊酸平均血藥濃度由90 mg/L降至10～20 mg/L。在停用帕尼培南24 h內(nèi)，丙戊酸血藥濃度迅速上升，與單用丙戊酸者濃度基本一致[9]。2011年，Hellwig等[10]首次報(bào)道多立培南降低丙戊酸血藥濃度。1例54歲的女性患者靜脈注射丙戊酸1 500 mg/d后，丙戊酸的血藥濃度達(dá)到治療窗，給予多立培南500 mg每8小時(shí)1次后，丙戊酸的血藥濃度降低62%；另1例54歲女性患者，靜脈注射丙戊酸1 250 mg每8小時(shí)1次，在聯(lián)合使用多立培南500 mg每8小時(shí)1次后，丙戊酸血藥濃度降低69%。以上結(jié)果表明除美羅培南外，其他碳青霉烯類(lèi)抗生素也可降低丙戊酸血藥濃度。見(jiàn)表2。

表1 美羅培南對(duì)丙戊酸濃度的影響

表1結(jié)果顯示：①美羅培南顯著降低丙戊酸血藥濃度，性別間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②降低時(shí)間存在個(gè)體差異；③美羅培南劑量超過(guò)1 000 mg可誘發(fā)癲癇。

表2 其他碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)丙戊酸濃度的影響

表2結(jié)果顯示：①帕尼培南、多立培南均可降低丙戊酸血藥濃度，且性別間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②帕尼培南的個(gè)體差異大于多立培南。

2 不同類(lèi)別碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)丙戊酸濃度影響的比較

Lee等[11]監(jiān)測(cè)7例應(yīng)用丙戊酸患者分別合用不同的碳青霉烯類(lèi)抗生素：美羅培南(3例)、帕尼培南(1例)、亞胺培南(2例)、亞胺培南/美羅培南交替使用(1例)，結(jié)果顯示，3種藥物使丙戊酸平均血藥濃度分別降低89%、74%和70%。其中1例患者先給予亞胺培南，丙戊酸血藥濃度降低34%，更換美羅培南后下降89%。Llinares等[12]監(jiān)測(cè)了患者聯(lián)合使用美羅培南、亞胺培南后丙戊酸血藥濃度變化。結(jié)果顯示：丙戊酸(500 mg/6 h)聯(lián)合亞胺培南、丙戊酸(500 mg/8 h)聯(lián)合美羅培南和丙戊酸(800 mg/12 h)聯(lián)合美羅培南，其血藥濃度分別降低45%、75%、95%。Tobin等[13]對(duì)6例合用碳青霉烯類(lèi)抗生素患者的丙戊酸血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)：4例美羅培南，1例亞胺培南，1例厄他培南。結(jié)果顯示，分別使用3種藥物患者的丙戊酸血藥濃度分別降低67%、81%和 39%。另一項(xiàng)觀察6例患者單獨(dú)使用丙戊酸和在合并美羅培南(3例)、厄他培南(2例)、亞胺培南(1例)后，丙戊酸血藥濃度均出現(xiàn)了降低，分別降低(88.7±5.3)%、(74.0±9.8)%、73.3%，相對(duì)應(yīng)的丙戊酸半衰期分別減少(80.1±9.0)%、(64.4±24.2)%、50.6%[14]。

綜上所述，各種碳青霉烯類(lèi)抗生素均可不同程度降低丙戊酸血藥濃度，其作用強(qiáng)度依次為美羅培南>帕尼培南>厄他培南>亞胺培南，見(jiàn)表3。

表3 各類(lèi)碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)丙戊酸濃度影響比較

3 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

碳青霉烯類(lèi)抗生素影響丙戊酸血藥濃度的藥動(dòng)學(xué)規(guī)律有以下特點(diǎn)：①作用迅速，應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗生素24 h內(nèi)即可降低丙戊酸血藥濃度，平均下降74%；②恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，停用碳青霉烯類(lèi)抗生素7 d后，丙戊酸血藥濃度回升，14 d后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)；③非劑量依賴(lài)性，聯(lián)合使用碳青霉烯類(lèi)抗生素期間增加丙戊酸的劑量并不能提升丙戊酸血藥濃度，二者不存在劑量依存關(guān)系；④個(gè)體差異大，碳青霉烯類(lèi)抗生素與丙戊酸合用時(shí)臨床表現(xiàn)存在個(gè)體性差異。

4 碳青霉烯類(lèi)抗生素與丙戊酸相互作用的機(jī)制

碳青霉烯類(lèi)抗生素與丙戊酸間相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄不同環(huán)節(jié)。Kojima等[15]認(rèn)為，碳青霉烯類(lèi)抗生素通過(guò)抑制腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生，抑制丙戊酸的腸肝循環(huán)。Torii等[16]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，其抑制丙戊酸經(jīng)小腸上皮細(xì)胞基底膜側(cè)的吸收。碳青霉烯類(lèi)抗生素能夠增加丙戊酸從血漿向紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，并且抑制從紅細(xì)胞流向血漿的多藥耐藥相關(guān)蛋白的活性，減少血漿中丙戊酸濃度[17]。研究顯示，碳青霉烯類(lèi)抗生素與丙戊酸相互作用部位在肝臟。一方面前者可以促進(jìn)丙戊酸代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合的丙戊酸(VPA-G)，并且抑制VPA-G水解，另一方面增加VPA-G的排泄，加快丙戊酸的清除，從而降低丙戊酸血漿中的水平[18-19]。Masuo等[20]研究發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯類(lèi)抗生素并不是通過(guò)抑制β-葡糖醛酸糖苷酶(VPA-G水解酶)的活性抑制VPA-G的水解，而是抑制乙酰肽水解酶(VPA-G水解酶)抑制VPA-G水解，并且僅為關(guān)閉的β內(nèi)酰胺環(huán)對(duì)乙酰肽水解酶有抑制作用[18]。

5 結(jié)語(yǔ)

雖然碳青霉烯類(lèi)抗生素與丙戊酸相互作用的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。但大量臨床觀察已經(jīng)表明，碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)丙戊酸血藥濃度在吸收、分布、代謝、排泄各個(gè)方面均有不同程度的影響。合并使用碳青霉烯類(lèi)抗生素后，丙戊酸血藥濃度明顯降低，半衰期縮短，清除率增加。不同種類(lèi)的碳青霉烯類(lèi)抗生素對(duì)丙戊酸血藥濃度具有不同程度的影響，其中美羅培南降低80%～90%、帕尼培南降低70%、多立培南降低66%～67%、厄他培南降低60%、亞胺培南降低30%～40%。合并用藥期間增加丙戊酸的劑量并不能增加丙戊酸血藥濃度，即二者間不存在劑量依賴(lài)性。停用碳青霉烯類(lèi)抗生素后，其血藥濃度在8～14 d緩慢回升。臨床美羅培南應(yīng)用廣泛，當(dāng)美羅培南劑量超過(guò)1 000 mg可誘發(fā)癲癇。因此臨床應(yīng)用中應(yīng)避免二者聯(lián)合使用，必要時(shí)需定時(shí)監(jiān)測(cè)丙戊酸的血藥濃度。

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中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽(yáng) 110004。

李爽(1992—)，女，碩士研究生，主要從事臨床藥學(xué)研究。

肇麗梅， E-mail：zhaolm@sj-hospital.org。

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