張青 閆麗萍 劉輊彬 肖和平

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耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案調(diào)整之我見及案例分析

張青 閆麗萍 劉輊彬 肖和平

耐藥結(jié)核病治療周期長、治療費用高而治愈率低，化學(xué)治療是當(dāng)今控制其傳播的主要手段之一。作者結(jié)合臨床案例分析,介紹面對耐藥結(jié)核病患者時如何合理選擇抗結(jié)核藥物、制定切實可行的個體化化學(xué)治療方案及治療方案調(diào)整的經(jīng)驗，以供同行參考。

結(jié)核, 抗多種藥物性/藥物療法； 臨床方案； 個體化醫(yī)學(xué)

耐藥結(jié)核病的流行是當(dāng)今結(jié)核病控制工作面臨的主要挑戰(zhàn)之一[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，2013年全球出現(xiàn)900萬例新發(fā)活動性結(jié)核病患者，耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病不斷傳播，新發(fā)患者耐藥者達48萬例，共有150萬例死于結(jié)核病[2]。耐藥結(jié)核病，特別是耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病的治療需要長期使用效果較差、毒性相對高、價格昂貴的藥物，治療成功率卻仍然較低。在這種嚴(yán)峻形勢下，如果我們診治耐藥結(jié)核病的能力不能得到提高，那么在不久的將來我們面對的將會是耐藥結(jié)核病患者的如影隨形。處理耐藥結(jié)核病需要經(jīng)驗豐富的醫(yī)務(wù)工作者合理使用抗結(jié)核藥物、制訂切實可行的個體化化學(xué)治療方案。化學(xué)治療是當(dāng)今控制其傳播的主要手段之一，然而，臨床上耐藥結(jié)核病化療方案的制訂和更改較為隨意的現(xiàn)象比較普遍[3]，因此，規(guī)范耐藥結(jié)核病化療方案的調(diào)整顯得尤為重要。筆者參考一些指南文獻，結(jié)合自己的經(jīng)驗提出如下建議。

一、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案調(diào)整指征

(1)患者依從性差、耐受性差，不能堅持應(yīng)用某些藥物。(2)發(fā)生較為嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，患者無法堅持原方案。(3)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果提示方案存在缺陷，且經(jīng)治療后效果不佳但未達到失敗的標(biāo)準(zhǔn)。(4)治療失敗，即經(jīng)原耐藥結(jié)核病化療方案治療失敗。2013年世界衛(wèi)生組織在《結(jié)核病定義和報告框架(2013版)》中對耐藥結(jié)核病的治療失敗進行了定義[4]?；颊哂捎谝韵略蛐枰K止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥物)，包括強化期(8個月)結(jié)束時痰菌不能陰轉(zhuǎn)、痰菌陰轉(zhuǎn)后在鞏固期又復(fù)陽、發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)，以及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)等。

二、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案調(diào)整的基本要求

⒈符合耐藥結(jié)核病化學(xué)治療原則[5]：任何患者治療方案的調(diào)整，應(yīng)該是在標(biāo)準(zhǔn)化療方案的基礎(chǔ)上實行個體化治療。

⒉經(jīng)過集體討論認(rèn)可：經(jīng)過集體(專家組)討論認(rèn)可，以有效保證方案的調(diào)整符合我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[6]的基本原則、制定新方案的科學(xué)性和合理性，避免個人經(jīng)驗的片面性。

⒊選擇敏感或未曾使用過的抗結(jié)核藥物：按照藥敏試驗結(jié)果選擇敏感藥物，獲得藥敏試驗結(jié)果前或無足夠藥物組成方案時，也可選用未曾使用過的抗結(jié)核藥物。

⒋避免單一加藥：避免在治療過程中隨意增加某一種藥物，或在已經(jīng)證明治療失敗的方案中單一加藥，以避免新增藥物發(fā)生耐藥的風(fēng)險。

⒌調(diào)整后治療方案療程的計算：調(diào)整后的新方案療程應(yīng)重新開始計算。因調(diào)整方案前治療療效不能得到有效保證，或用藥可能不規(guī)律；為保證有效的治療效果，新的耐藥結(jié)核病化學(xué)治療療程應(yīng)從方案調(diào)整并實施之日起重新開始計算。

三、化療方案如何調(diào)整

1．完全調(diào)整：結(jié)合國內(nèi)外資料，將超過2種以上抗結(jié)核藥物的更改定義為完全調(diào)整[3]。按照耐藥結(jié)核病的化療原則和選藥依據(jù)對抗結(jié)核藥物進行重新選用，組成新的耐藥結(jié)核病化療方案。在重新給予抗結(jié)核藥物治療時，應(yīng)根據(jù)患者臨床情況、藥敏試驗結(jié)果重新選用抗結(jié)核藥物組成新的耐藥結(jié)核病化療方案。

圖1～4 患者，男，22歲。發(fā)病時(2013年9月11日)胸部CT掃描，可見兩肺廣泛結(jié)節(jié)影，大小不一，密度不均，縱隔肺門淋巴結(jié)腫大

2．部分調(diào)整：結(jié)合國內(nèi)外資料，將1～2種抗結(jié)核藥物的更改定義為部分調(diào)整。比如由于患者對某種抗結(jié)核藥物出現(xiàn)過敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)時，可停用該抗結(jié)核藥物，化療方案中的其他藥物繼續(xù)應(yīng)用；根據(jù)患者情況可再加一種藥物或不再加用藥物。當(dāng)患者依從性差或患者本身原因不能耐受某種藥物(如注射類藥物)時，可以考慮間歇使用，或肌內(nèi)注射與靜脈滴注交替使用。若需要停用2種抗結(jié)核藥物時，由于藥物數(shù)量減少造成有效藥物減少，可根據(jù)患者情況加用2種抗結(jié)核藥物。

四、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案調(diào)整案例分析

(一)案例分析1

1. 一般情況：患者，男，22歲。2013年9月初開始發(fā)熱，午后和夜間為主，體溫最高38.5 ℃，咳嗽、咯痰，無胸痛、胸悶、氣促。至我院門診進行胸部CT檢查，報告兩肺結(jié)核可能；痰抗酸桿菌涂片陰性；結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗(T-SPOT.TB)顯示早期分泌性靶抗原6(ESAT-6)及培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)陽性。門診抗結(jié)核藥物治療給予異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)口服，患者回當(dāng)?shù)乩^續(xù)接受治療，方案為2H-R-E-Z/4H-R-E；因服藥后體溫下降至正常，患者未來我院繼續(xù)就診。2014年1月又出現(xiàn)發(fā)熱，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議治療方案同前；2014年3月高熱、氣喘、咳嗽明顯加劇，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT復(fù)查，顯示兩肺病灶明顯進展，轉(zhuǎn)來我院門診，并于2014年3月26日收住院?；颊呒韧w健。

2. 入院時主要體征及檢查報告：體質(zhì)量50 kg；體溫39.9 ℃，脈搏120次/min，呼吸頻率28次/min，血壓138/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清晰，呼吸急促，淺表淋巴結(jié)未及腫大。兩側(cè)胸廓呼吸運動弱，叩診為高清音，兩肺呼吸音低，未聞及干濕啰音。心音低，心率120次/min，未聞及雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)體征陰性。主要實驗室診斷報告如下，血常規(guī)：血紅蛋白127 g/L、紅細(xì)胞4.48×1012/L、白細(xì)胞14.95×109/L、中性細(xì)胞0.852、血小板319×109/L。血紅細(xì)胞沉降率110 mm/1 h，血結(jié)核抗體陽性。血生化檢查結(jié)果：r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶51 mmol/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶14 mmol/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶80 mmol/L，總膽紅素8 μmol/L、白蛋白27 g/L。腦脊液常規(guī)及生化檢查基本正常。HIV抗體篩選試驗陰性。痰熒光染色抗酸桿菌2次陽性。動脈血氣分析：二氧化碳分壓54.4 mm Hg、氧分壓55 mm Hg、氧飽和度86%。痰Xpert Mtb/RIF檢測結(jié)果為結(jié)核分枝桿菌并對利福平耐藥。2014年4月29日胸部CT檢查：顯示雙肺彌漫性斑片影，雙肺彌漫性肺大泡、伴雙側(cè)氣胸，縱隔、肺門及雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，較2013年9月11日胸部CT檢查所示兩肺病灶明顯進展(圖1～8)。

圖5～8 為圖1～4患者初治治療7個月后胸部CT復(fù)查(2014年4月29日)，顯示雙肺彌漫性斑片影，雙肺彌漫性肺大泡伴雙側(cè)氣胸

3.診斷：(1)Ⅱ型呼吸衰竭。(2)繼發(fā)性肺結(jié)核上中下/上中下涂陽進展期復(fù)治(利福平耐藥)。(3)兩肺炎癥。(4)雙側(cè)氣胸。(5)低蛋白血癥。

圖9～12 為圖1～4患者復(fù)治治療8個月后胸部CT復(fù)查(2014年12月2日)，顯示雙側(cè)氣胸消失，兩肺結(jié)節(jié)及小片狀致密陰影

4.病程與治療結(jié)果：入院后即告病危，對原抗結(jié)核治療方案在標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案的基礎(chǔ)上進行了完全調(diào)整，用法：S 0.75 g肌內(nèi)注射，1次/d；H 0.3 g 靜脈滴注，1次/d；PAS 10 g 靜脈滴注，1次/d；R 0.6 g靜脈滴注，1次/d；E 0.75 g口服，1次/d；Z 0.5 g 口服，3次/d。調(diào)整原因是標(biāo)準(zhǔn)初治化療失?。簭娀谔低科幮缘诶^續(xù)期痰涂片轉(zhuǎn)為陽性，胸部CT復(fù)查兩肺病灶明顯進展?？菇Y(jié)核藥物治療同時予以抗炎、呼吸興奮劑、呼吸機輔助通氣、營養(yǎng)支持治療，雙側(cè)胸腔留置微管行閉式引流。因Xpert Mtb/RIF檢測顯示R耐藥，經(jīng)結(jié)核科專家組討論，認(rèn)為耐多藥肺結(jié)核可能大。筆者對原方案進行完全調(diào)整，用法：Am 0.4 g肌內(nèi)注射，1次/d；H 0.5 g 靜脈滴注， 1次/d；Mfx 0.4 g靜脈滴注，1次/d；PAS、E和Z的用法同前。調(diào)整原因：原方案與此后的藥敏試驗結(jié)果存在不一致，且治療失敗?；颊?014年5月開始癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，2014年5月9日胸部CT復(fù)查：顯示雙肺彌漫性斑片影，雙肺彌漫性肺大泡伴雙側(cè)氣胸，縱隔、肺門及雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大；較2014年4月29日(圖5～8)CT掃描結(jié)果氣胸有吸收。2014年8月6日住院期間，5月9日痰分枝桿菌快速培養(yǎng)結(jié)果是結(jié)核分枝桿菌生長；藥敏試驗報告S、H、R、Ofx耐藥，Am、Cm、E敏感，證實為耐多藥肺結(jié)核。筆者對原方案Am-H-PAS-E-Z-Mfx給予部分調(diào)整，改為Am-PAS-E-Z-Mfx-Pto；Pto 0.2 g口服，3次/d，其他藥物用法不變。調(diào)整原因：藥敏試驗結(jié)果證實為耐多藥，制定化學(xué)治療方案6Am-PAS-E-Z-Mfx-Pto/18PAS-E-Z-Mfx-Pto。2014年7月開始痰抗酸桿菌涂片和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。2014年12月2日復(fù)查胸部CT，兩肺病灶明顯吸收，兩側(cè)氣胸完全吸收(圖9～12)?；颊咧两裰委?8個月，痰分枝桿菌培養(yǎng)已6次報告陰性。

5.小結(jié)：該患者為復(fù)治耐多藥肺結(jié)核患者，經(jīng)快速診斷和積極給予調(diào)整耐藥結(jié)核病化療方案，取得了好的近期療效。

注 抗結(jié)核藥物縮寫參見我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[6]。

二、案例分析2

1.一般情況：患者，女，51歲。于2014年1月無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、咯痰(黃痰)，無發(fā)熱、胸悶、氣急、胸痛、痰血等不適，未到醫(yī)院就診。2014年4月患者咳嗽、咯痰較前明顯增多，在上海某醫(yī)院就診，胸部CT檢查考慮右肺結(jié)核可能，后至我院門診就診。2014年4月26日至4月28日痰抗酸桿菌涂片陽性3次，4月29日起給予H-R-E-Z抗結(jié)核藥物治療，同時建議患者行氣管鏡檢查，患者拒絕做氣管鏡檢查，但堅持規(guī)則服藥。4月30日痰分枝桿菌培養(yǎng)(6月3日報告)為結(jié)核分枝桿菌生長，藥敏試驗提示S、H、R耐藥，E敏感，6月18日痰抗酸桿菌涂片陽性。申請上海市耐多藥結(jié)核病專家組討論，意見為：復(fù)查痰分枝桿菌培養(yǎng)，氣管鏡檢查。患者8月 7日復(fù)查的痰分枝桿菌培養(yǎng)為結(jié)核分枝桿菌生長，藥敏試驗結(jié)果提示H、R、E耐藥，S敏感。2014年8月 17日胸部CT檢查診斷為右肺上葉結(jié)核(圖13～16)。患者同意行氣管鏡檢查，于2014年8月25日收住院。患者既往體健。

2. 入院時主要體征及檢查報告：體質(zhì)量52 kg。體溫36.9 ℃，脈搏80次/min，呼吸頻率18次/min，血壓120/80 mm Hg。神志清晰，呼吸平穩(wěn)，淺表淋巴結(jié)未及腫大。兩肺呼吸運動對稱，叩診為清音，右肺呼吸音略低，左肺呼吸音清，兩肺未聞及干濕啰音。心音清，心率80次/min，未聞及雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)體征陰性。主要實驗室檢查結(jié)果如下，血常規(guī)：血紅蛋白111 g/L、紅細(xì)胞3.87×1012/L、白細(xì)胞4.35×109/L、中性粒細(xì)胞0.573、血小板164×109/L。血紅細(xì)胞沉降率45 mm/1 h，血結(jié)核抗體陰性。血生化檢查：r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶20 mmol/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶18 mmol/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶21 mmol/L、總膽紅素7 μmol/L、直接膽紅素3 μmol/L、總蛋白60 g/L、白蛋白29 g/L、尿素2.6 mmol/L、肌酐42 μmol/L、葡萄糖4.6 mmol/L。痰熒光染色抗酸桿菌2次陽性。動脈血氣分析：pH 值為7.37、二氧化碳分壓36.9 mm Hg、氧分壓91 mm Hg、氧飽和度99%。HIV抗體篩選試驗陰性。

3. 診斷：繼發(fā)性肺結(jié)核上/(-)，涂陽，進展期，復(fù)治，耐多藥？

4. 病程與治療結(jié)果：2014年8月27日氣管鏡檢查示聲門下至氣管、隆突全程肉芽增殖，上覆蓋干酪壞死物，右上葉支氣管瘢痕狹窄，遠端通暢(圖17～20)。氣管刷檢標(biāo)本檢測抗酸桿菌陽性。再次經(jīng)上海市耐多藥結(jié)核病專家組討論，診斷：(1)繼發(fā)性肺結(jié)核上/(-)，涂陽，進展期，復(fù)治，耐多藥。(2)氣管、右支氣管結(jié)核。治療方案：6Cm-Pto-E-Z-Lfx/18Pto-E-Z-Lfx，其中E 2次藥敏試驗結(jié)果不一致，患者使用此藥4個月余，故考慮E作為可能有效的藥物而選用。用法：Cm 0.75 g肌內(nèi)注射，1次/d；Pto 0.2 g口服，3次/d；E 0.75 g口服，1次/d；Z 0.5 g口服，3次/d；Lfx 0.6 g口服，1次/d；輔以氣管鏡下冷凍治療術(shù)?；颊咴谥委熯^程中因注射部位肌肉疼痛，拒絕注射Cm，改為每周3次肌內(nèi)注射，共6個月。又出現(xiàn)了嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛和視物模糊，先后停用Z和E，加Clr 0.25 g口服，2次/d?；颊咭恢眻猿址肞to、Lfx和Clr。2014年10月痰涂片和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。2014年11月8日氣管鏡復(fù)查，見干酪壞死物大部分消失，右上葉支氣管瘢痕狹窄，遠端通暢(圖21～23)。2015年2月17日胸部CT復(fù)查示右肺病灶較2014年8月27日吸收好轉(zhuǎn)(圖24～27)。

圖13～16 患者，女，51歲。發(fā)病時(2014年8月17日)胸部CT掃描，顯示右上肺斑點、結(jié)節(jié)影

圖17～20 為圖13～16患者發(fā)病時(2014年8月27日)氣管鏡檢查，顯示聲門下至氣管、隆突全程肉芽增殖，上覆蓋干酪壞死物

圖21～23 為圖13～16患者行耐多藥化學(xué)治療3個月后氣管鏡復(fù)查(2014年11月8日)，顯示干酪壞死物大部分消失

圖24～27 為圖13～16患者復(fù)治治療6個月后胸部CT復(fù)查(2015年2月17日)，顯示兩肺少許小結(jié)節(jié)影

5.小結(jié)：該患者實際上屬于初治耐多藥肺結(jié)核患者，雖然患者耐受性較差、不良反應(yīng)較多限制了藥物種類和數(shù)量的選擇，但目前病情處于控制狀態(tài)；可能與患者為初治，在使用耐多藥結(jié)核病個體化治療方案前累積抗結(jié)核治療時間≤6個月有關(guān)。

[1] 肖和平,方勇,范琳，等. 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療研究的過去、現(xiàn)狀與未來. 中國防癆雜志, 2014,36(8): 634-637.

[2] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. Geneva：World Health Organization, 2014.

[3] 唐神結(jié),劉一典,張占軍，等.選擇耐多藥結(jié)核病化療方案的若干問題.中國防癆雜志，2014，36(7):511-514.

[4] World Health Organization．Definitions and reporting framework for tuberculosis 2013 revision． WH0/HTM/TB/2013.02．Geneva：World Health Organization，2013．

[5] World Health Organization.Companion handbook to the guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11.Geneva： World Health Organization, 2014.

[6] 中國防癆協(xié)會.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015).中國防癆雜志，2015，37(5):421-469.

(本文編輯：王然 薛愛華)

Opinions on the adjustment of chemotherapy for drug-resistant tuberculosis and case analysis

ZHANG Qing, YAN Li-ping, LIU Zhi-bin，XIAO He-ping.

Department of Tuberculosis, Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai 200433, China

ZHANG Qing,Email:zhqi709851@sohu.com

Chemotherapy is one of the main means of controlling drug-resistant tuberculosis spread although it is long duration, expensive and with low cure rate. Based on the clinical case study, this paper introduced how to rationally choose the anti-tuberculosis drugs, and formulate individualized treatment plan and experiences on drug adjustment.

Tuberculosis, multidrug-resistant/drug therapy； Clinical protocols； Individualized medicine

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.007

200433 同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核一科

張青,Email：zhqi709851@sohu.com

2015-07-09)