未亞平　劉東華

安徽省蕪湖市皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科　241000

綜述與進展

急性肺栓塞的治療進展

未亞平劉東華

安徽省蕪湖市皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科241000

摘要急性肺栓塞是臨床多發(fā)病，一旦發(fā)生若不及時處理，則危及生命。其臨床多表現(xiàn)為呼吸困難、咯血、胸痛、暈厥等。其目前治療主要有：藥物抗凝、溶栓、介入、肺動脈血栓摘除術、放置腔靜脈濾器、超聲溶栓等。

關鍵詞急性肺栓塞抗凝治療溶栓治療介入治療

臨床上將肺栓塞(Pulmonary thrombembolism,PTE)定義為栓塞物進入肺動脈及其分支，阻斷組織血液供應從而產(chǎn)生一系列病理反應及臨床癥狀。PTE的發(fā)病率及死亡率很高，如果未經(jīng)治療，死亡率在25%以上[1，2]，所以肺栓塞的臨床治療成為醫(yī)學研究者研究的重點。

1肺栓塞臨床簡介

1.1PTE病因及臨床表現(xiàn)在出現(xiàn)PTE的病例中，約68%[3]都是由于出現(xiàn)下肢及盆腔血栓(DVT)，如長期臥床、手術后、心力衰竭、妊娠；其次是一些心肺疾病及惡性腫瘤，國內(nèi)以呼吸消化系統(tǒng)腫瘤為主，國外以胰腺癌[4]為主，其他如腎性疾病及遺傳性疾病也可產(chǎn)生PTE。當出現(xiàn)PTE，患者常出現(xiàn)勞力性呼吸困難，胸悶、胸痛、咳嗽、咯血，嚴重的會出現(xiàn)低血壓性休克、煩躁驚恐、暈厥。常見體征為呼吸頻率加快、心動過速、頸靜脈怒張，肺部可聞及濕啰音、一側出現(xiàn)凹陷性水腫等。

1.2PTE的診斷長久以來，CT的肺動脈造影(CTPA)被視為PTE的診斷“金標準”[5]，其能直接顯示肺血管，而胸片則為PTE的首選檢查方式，典型的病例?？赏ㄟ^平片顯示。超聲心電圖及MRI也可為PTE的診斷提供依據(jù)，血氣分析的診斷意義也較高，幾乎所有患者都會出現(xiàn)氧分壓不同程度的降低。

2肺栓塞的治療

2.1抗凝治療抗凝藥物的應用是治療肺栓塞的主要手段，也是最佳手段，其中華法林作為維生素K拮抗劑在近50年來一直作為常規(guī)藥物應用于肺栓塞的治療。其藥理作用主要是通過抑制肝臟內(nèi)的維生素K轉化，從而阻斷其反復利用。然而華法林的弊端也很多，譬如治療窗口窄、療效關系不確切、半衰期長[6]、需反復測量凝血功能、有時需要與其他抗凝藥物協(xié)同使用。所以近些年研制出多種新型抗凝藥物，如：利伐沙班、阿哌沙班、達比加群。這里主要介紹一下利伐沙班，它是一種直接抑制X因子的抗凝藥物，可阻斷內(nèi)源性與外源性凝血途徑，其起效快、排泄快，可通過糞便與腎臟同時排泄，且可以預測藥物動力學、藥效學及劑量依賴[7]。為了比較利伐沙班與常規(guī)華法林療效，湯麗萍等[8]報道了46例非大面積急性肺栓塞患者，給予相同的對癥處理，然后將其分為利伐沙班組與華法林組，利伐沙班組給予低分子肝素鈉5 000IU，bid，2d后加用利伐沙班10mg，qd使用，7d后停止低分子肝素鈉，繼續(xù)使用利伐沙班；華法林組給予低分子肝素鈉5 000IU，bid，2d后加用華法林3mg，qd使用，根據(jù)INR數(shù)據(jù)調(diào)整華法林7d后停止低分子肝素鈉，繼續(xù)使用華法林。結果顯示兩組療效接近，利伐沙班組副作用明顯減少，出血風險小，無需檢測凝血功能，易于被患者接受。

當然新型抗凝藥物也有其弊端，臨床上尚且未研制出其有效的解毒劑或拮抗劑，一旦出現(xiàn)不良反應，很難糾正，與華法林相比，雖然無需檢測凝血功能，但也可能增加不良反應率，華法林抗凝治療根據(jù)每個患者凝血功能的不同個性化處理，及時調(diào)節(jié)劑量，從而提高藥物使用的依從性，而且利伐沙班的價格較高，約為華法林的140倍，故選用時也需考慮患者的經(jīng)濟狀況。所以新型抗凝藥物的推廣使用還需要進一步的臨床研究。

2.2溶栓治療與抗凝治療的標準化相比，溶栓治療能快速溶解栓子，被認為是一種更為理想的方法。1971年Miller 等首次報道鏈激酶溶栓治療；1990年我國首次以尿激酶進行急性肺栓塞溶栓治療成功[9]。2008年的歐洲心臟病學會將肺栓塞分為“低危、中危、高危”三個級別，主要鑒于患者是否出現(xiàn)休克或低血壓、是否有右心功能不全、是否有心肌損傷來判斷。2014年ESC指南強化了危險分層的概念，并進一步明確了中?；颊叩慕缦?。對于PTE伴有血流動力學不穩(wěn)定的高?；颊撸瑧皶r采取溶栓及肺動脈血栓摘除術治療，在癥狀出現(xiàn)的48h內(nèi)采用治療最有效，且越早溶栓越有效，效果越好。臨床上目前推薦使用的方案為：尿激酶2萬IU/kg靜脈滴注2h；阿替普酶(rt-PA) 50~100mg靜脈滴注2h。對于分析尿激酶治療肺栓塞的安全性及療效，古雪松[10]報道了68例肺栓塞患者，分為對照組及實驗組，對照組采用低分子肝素鈉5 000IU，bid，使用5~7d，第4天加用口服華法林2.5mg，連用4~5d后參考INR 2.0~3.0調(diào)整劑量，總療程4周；實驗組采用尿激酶+低分子肝素+華法林方案治療: 在對照組治療的基礎上，再給予150~200 萬 U尿激酶靜脈滴注,總療程2周。結果顯示實驗組療效優(yōu)于對照組，治療后的tPA活性、PAI-1活性及DD含量實驗組顯著低于對照組，說明肝素鈉、華法林及尿激酶三種藥物具有協(xié)調(diào)作用，合用既可以有效溶栓，也可抑制血栓形成。鄒輝標等[11]等也報道了130例肺栓塞患者，隨機分為觀察組及對照組，對照組采用低分子肝素鈉與華法林合用，觀察組采用低分子肝素鈉、華法林與尿激酶合用，結果顯示觀察組總療效明顯高于對照組，觀察組治療后的D-二聚體含量、組織型纖溶酶原激活物活性、纖溶酶原激活物特異性抑制因子活性、MRC評分均明顯低于對照組。血氧飽和度明顯高于對照組。另一種溶栓治療藥物rt-PA與尿激酶相比，可以更迅速的溶栓，改善血液動力學，降低并發(fā)癥產(chǎn)生率。胡海英[12]等報道了29例PTE患者，均于48h內(nèi)采用rt-PA泵注，結果顯示D-二聚體、BNP水平及肺泡動脈血氧分壓差較溶栓前下降，PaCO2較之前上升，療效上治愈3例，顯著好轉24例，無效1例，死亡1例。表明應用rt-PA可迅速溶解血栓，改善右心功能，降低肺動脈壓力，同時也會出現(xiàn)出血等副作用，所以應嚴格掌握其適應證。對于采用rt-PA來溶栓治療與普通序貫治療的療效對比，相關學者也做了相關研究。王元元[13]對比了聯(lián)合序貫抗凝與單純序貫抗凝治療PTE療效，選取73例PTE患者，將其隨機分為對照組及觀察組，觀察組給予：rt-PA 50mg加入NaCl 50ml，以25ml/h速率使用2h，治療后2~4h測定1次血凝指標，至APTT降至80s以下或低于2倍正常值后給予序貫抗凝，對照組給予常規(guī)序貫治療。結果顯示氧分壓及肺泡動脈血壓差觀察組較對照組改善更為明顯，其藥物副作用更低。雖然溶栓治療PTE更為有效，但其也有弊端，個別病例中患者會出現(xiàn)不可控制的出血，以至于患者需要通過輸血來控制病情，而這些出血現(xiàn)象往往是致命的[14]。

2.3介入治療抗凝治療與溶栓治療是處理PTE最常用的方法，但其也有各自的局限性，譬如術后2周內(nèi)發(fā)生肺栓塞，有活動性出血患者，自發(fā)性顱內(nèi)出血都是其絕對禁忌證，而隨著微創(chuàng)手術的發(fā)展，介入治療很好解決了這些問題，所以越來越得到重視。目前所用的介入治療包括經(jīng)導管內(nèi)肺動脈局部溶栓、導管碎栓、肺動脈導管球囊血管成形+支架植入術等。曾昭凡等[15]報道了26例患者，其治療方法為穿刺造影確認栓塞位置及范圍、程度，然后采用導管深入栓子內(nèi)部，碎解或下移血栓，并分次采用尿激酶直接接觸溶栓，術后采用尿激酶30~50萬IU/d經(jīng)溶栓導管持續(xù)泵入3~5d，然后使用華法林+低分子肝素，待INR在2.0~3.0時停用肝素，華法林繼續(xù)使用6~12個月。結果顯示患者癥狀均明顯好轉，動脈血氧分壓明顯升高，無出血、右心室穿孔等并發(fā)癥出現(xiàn)。通過病例分析，其認為對于中、高危肺栓塞患者，溶栓治療優(yōu)于單純抗凝，而介入治療優(yōu)于系統(tǒng)性溶栓。雖然目前介入治療技術已較為成熟，但也有少量并發(fā)癥的出現(xiàn)，如肺動脈及右心穿孔、心律失常、支氣管痙攣，嚴重的可以導致死亡，所以應用介入治療應嚴格把握適應證及熟練的技術。

2.4其他方法超聲技術協(xié)助溶栓是近年來研究的熱點，一種是導管介入超聲溶栓，其主要通過超聲波，借助導管將能量直接傳導于栓子以直接溶栓；另一種是超聲加速溶栓，通過超聲作用，使纖維蛋白軟化，暴露其纖維蛋白溶酶原結合位點[16],從而易于溶栓劑發(fā)揮作用。然而其樣本量小，尚待大量研究來證明其作用。還有臨床上常用的就是放置下腔靜脈濾器，主要是用于預防肺栓塞的發(fā)生，近來使用的可回收性濾器不僅可以預防PTE，也減少以前永久性濾器所產(chǎn)生的并發(fā)癥[17]。其他的一些包括經(jīng)導管肺動脈吸栓術、經(jīng)導管肺動脈碎栓術、機械性消栓、右室輔助裝置、外科取栓術等。

3小結

臨床上肺栓塞死亡率很高，一旦發(fā)生就需要馬上進行處理。急性肺栓塞的治療是目前呼吸系統(tǒng)方面研究領域的熱點問題之一，本文通過參閱大量文獻，比較了常規(guī)抗凝藥物與新型抗凝藥物相互之間的各自利弊，抗凝治療、溶栓治療與介入治療的選擇、介紹最新的治療方案。當然也還有很多問題有待于進一步解決，如：怎樣減少溶栓治療與抗凝治療所帶來的副作用、最新技術在臨床上的療效如何等。

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(本文通訊作者：劉東華)

(編輯羽飛)

收稿日期2015-06-11

中圖分類號：R563.5

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)24-3332-03