分析膽囊癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究現(xiàn)狀

張西坤

【摘要】膽囊癌（carcinoma of gallbladder）的發(fā)病率雖然較低，但膽囊癌的早期診斷困難，當(dāng)經(jīng)臨床診斷出結(jié)果時(shí)，已進(jìn)入晚期階段，且對(duì)于膽囊癌的手術(shù)治療后，復(fù)發(fā)率高，所以對(duì)于該疾病的診治仍是仍需長(zhǎng)期的研究和探討。本文通過分析膽囊癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究現(xiàn)狀，旨在為臨床工作者提供參考。

【關(guān)鍵詞】膽囊癌；早期診斷；機(jī)制；研究現(xiàn)狀

1、膽囊癌的流行病學(xué)調(diào)查

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道膽囊癌具有性別差異、地區(qū)差異及種群差異的特點(diǎn)。目前，該病患病率最高的地區(qū)在南美洲，10萬人中約有27人發(fā)病，無論在我國(guó)還是國(guó)外，女性的發(fā)病率高于男性。在所有的膽道疾病中，膽囊癌占的比例地區(qū)差異性強(qiáng)，天津地區(qū)為0.4%，陜西地區(qū)為3.8%，西北及東北地區(qū)的患病率高于經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)。該病的致病因素目前尚不明確，膽囊結(jié)石（cholecystolithiasis）、膽囊炎（cholecystitis）、膽囊息肉樣病變（gallbladder polyp likelesion）、異常膽胰管連接（AJPBDS）、Mirizzi綜合征（Mirizzi's syndrome）等因素己被驗(yàn)證與膽囊癌的發(fā)生有關(guān)。此外多度肥胖、年齡超過50歲、從事重體力勞動(dòng)者、體質(zhì)量指數(shù)（≥27）、生育次數(shù)超過3次、女性絕經(jīng)、A型血型等是引發(fā)膽囊癌的非膽道疾病致病因素。

2、膽囊癌分子生物學(xué)研究

近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在膽囊癌分子層面發(fā)生發(fā)展的深入研究，對(duì)膽囊癌的早期診斷及治療具有重大意義。

2.1膽囊癌標(biāo)志物水平

目前，通過檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物是診斷腫瘤的主要手段。腫瘤標(biāo)志物通過由癌變細(xì)胞或癌變細(xì)胞作用于正常細(xì)胞產(chǎn)生。標(biāo)志物的水平可以提示疾病發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后，但是至今還沒有找到只存在于癌變細(xì)胞及組織中腫瘤標(biāo)志物。膽囊癌的標(biāo)志物主要存在于患者膽汁及血清中，雖然對(duì)膽汁檢測(cè)到的標(biāo)志物較在血清中的敏感度高，但由于醫(yī)學(xué)技術(shù)的限制，提取膽汁有一定的困難度，所以對(duì)膽囊癌的檢測(cè)只要是通過檢測(cè)血清中的標(biāo)志物。檢測(cè)的標(biāo)志物主要有CA199、CEA、CA153、CA125、CA242等，由于CA199的敏感度高，所以CA199是檢測(cè)膽囊癌主要的標(biāo)志物。由于CA199及其它腫瘤標(biāo)志物缺乏特異性，所以聯(lián)合檢測(cè)標(biāo)志物對(duì)診斷膽囊癌有重要作用。運(yùn)用聯(lián)合檢測(cè)以提高診斷準(zhǔn)確性的報(bào)道有許多，王云峰通過78例膽囊癌患者的CA199、CEA、CA125、CA242四種標(biāo)志物水平的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組存在顯著差異，且膽囊頸部發(fā)生癌變的標(biāo)志物檢出率顯著高于膽囊底部癌變的標(biāo)志物檢出率。隨著膽囊癌的病程進(jìn)展，標(biāo)志物的敏感性也出現(xiàn)顯著差異，當(dāng)該病處于IVA，IVB期與處于II期時(shí)，CA199、CA242及CA125水平有明顯差異。龔平明等通過膽囊癌組、健康組、良性腫瘤組各40例患者CA199、CA125、CEA、CA153的敏感性進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)癌癥組的敏感性顯著高于其余兩組。張鵬等通過研究CA199、CA125及AKP在該病的臨床分期及對(duì)于手術(shù)治療的指示的意義，將159例患者按分期進(jìn)行分組并檢測(cè)三種標(biāo)志物的水平，發(fā)現(xiàn)不同分期三者水平存在顯著性差異。

在以上文獻(xiàn)中，均報(bào)道腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)疾病的診斷優(yōu)于標(biāo)志物單獨(dú)檢測(cè)。CA199的敏感性強(qiáng)，但特異性弱，對(duì)該病的早期診斷沒有任何意義，CA242雖然敏感性弱，但在早期階段腫瘤的診斷具有重要意義。

2.2膽囊癌基因表達(dá)

膽囊癌相關(guān)基因?yàn)榘┗蚣耙职┗?。K-ras癌基因突變頻率最高可達(dá)65%，突變熱點(diǎn)為第12位密碼子，該基因的檢測(cè)可作為早期診斷膽囊癌新方法之一。膽囊癌的抑癌基因目前被報(bào)道的可達(dá)十幾種，最近報(bào)道在膽囊癌中檢測(cè)到RASSFIA啟動(dòng)子存在高甲基化，針對(duì)該基因在膽囊癌中的作用機(jī)制還未明確，李永通過對(duì)RASSFIA在該病患者中的表達(dá)情況及失活情況，并建立腫瘤細(xì)胞模型在RASSFIA過表達(dá)對(duì)細(xì)胞模型的影響，探討該基因的作用機(jī)理。研究發(fā)現(xiàn)RASSFIA的表達(dá)缺失率高達(dá)35%，RASSFIA在GBC-SD、NOZ、TGBCITKB、OCUG1癌細(xì)胞株中失活，而在健康的膽囊組織中正常表達(dá)，該基因在癌變組織較健康組織去甲基化發(fā)生率高，RASSFIA過表達(dá)能促使膽囊癌細(xì)胞的凋亡，且抑制腫瘤生長(zhǎng)。這為膽囊癌的診治提供參考。

3、總結(jié)

總之，通過對(duì)膽囊癌標(biāo)志物及癌基因、抑癌基因的深入研究，為探索膽囊癌的發(fā)病機(jī)理，靶向基因治療提供理淪依據(jù)，也為膽囊癌的早期診斷、患者的疾病治療提供參考。