桑　倩，張國(guó)俊

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

惡性胸膜間皮瘤診治進(jìn)展

桑倩，張國(guó)俊

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

[摘要]惡性胸膜間皮瘤(MPM)是原發(fā)于胸膜間皮組織的一類較為少見(jiàn)的胸膜腫瘤，該病起病隱匿，易誤診，預(yù)后極差。石棉暴露、猿猴病毒40感染等被認(rèn)為是惡性間皮瘤的危險(xiǎn)因素。目前治療MPM的方法較多，效果欠佳，主要依靠手術(shù)、放療、化療等綜合性治療，其目的是治療惡性胸腔積液、減輕呼吸困難、提高生活質(zhì)量。外科手術(shù)是MPM惟一可獲得治愈的治療手段。另外，生物免疫治療、靶向治療、中醫(yī)療法及基因療法等亦用于MPM的治療，但目前尚處于研究階段。本文就近年來(lái)MPM治療方法研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

[關(guān)鍵詞]惡性胸膜間皮瘤；診斷；治療

惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma，MPM)是一類較為少見(jiàn)的原發(fā)于胸膜間皮組織的胸膜腫瘤，發(fā)病率0.3/10萬(wàn)～0.5/10萬(wàn)[1]，占間皮瘤的70%[2]，近年來(lái)其發(fā)病率有明顯上升趨勢(shì)，在軟組織腫瘤中的發(fā)病率位居第5位，占整個(gè)胸膜腫瘤的5%。該病起病隱匿，易誤診，病因尚未明確，石棉暴露被認(rèn)為是惡性間皮瘤的危險(xiǎn)因素。研究[3]發(fā)現(xiàn)猿猴病毒40感染也是導(dǎo)致惡性胸膜間皮瘤的病因。而吸煙并非惡性間皮瘤的危險(xiǎn)因素[4]。CT可見(jiàn)胸壁廣泛增厚、結(jié)節(jié)狀隆起、惡性胸腔積液，確診主要依靠胸膜病理及免疫組化。MPM的預(yù)后極差，確診后中位生存期約6～9個(gè)月，有研究[5]顯示其確診后的6個(gè)月、1 a、5 a生存率分別為55%、33%、5%。雖然目前治療MPM的方法較多，但效果欠佳，主要依靠手術(shù)、全身化療及胸腔灌注化療等綜合性治療，其目的是治療惡性胸腔積液、減輕呼吸困難、提高生活質(zhì)量。本文就近年來(lái)MPM治療方法進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1MPM的手術(shù)治療

外科手術(shù)是MPM惟一可獲得治愈的治療手段，據(jù)手術(shù)方式可分為根治性手術(shù)和姑息性手術(shù)。胸膜外肺切除術(shù)(extrapleural pneumonectomy，EPP)和胸膜部分切除術(shù)是根治性手術(shù)的2種手術(shù)方式。EPP主要適用于Ⅰ、Ⅱ期，選擇性Ⅲ期MPM患者，可通過(guò)切除整個(gè)胸膜、肺、心包膜、膈膜等以切除半側(cè)胸廓內(nèi)所有肉眼可見(jiàn)的腫瘤，并行淋巴結(jié)清掃，即EPP的方式達(dá)到根治腫瘤的目的。有研究[6]資料顯示，MPM患者根治術(shù)后中位生存期為10～24個(gè)月。手術(shù)治療有控制胸腔積液、緩解胸悶癥狀及降低腫瘤細(xì)胞負(fù)荷的作用[7]，缺點(diǎn)是手術(shù)范圍大，適應(yīng)證少，術(shù)后并發(fā)癥多，胸膜部分切除的患者易發(fā)生局部復(fù)發(fā)，而EPP治療后的患者更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其好發(fā)于腹膜和對(duì)側(cè)胸膜。因MPM起病隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期，無(wú)根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，臨床上多被迫性進(jìn)行姑息性手術(shù)治療，如胸膜固定術(shù)、胸腔粘連術(shù)、不完全的胸膜剝脫術(shù)等，可有效控制惡性胸腔積液產(chǎn)生并改善癥狀。手術(shù)可通過(guò)開(kāi)胸或電視輔助胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracic surgery，VATS)進(jìn)行，且越來(lái)越多的資料顯示VATS能更好控制癥狀和改善生存期[8]，缺點(diǎn)是并發(fā)癥的發(fā)生率較高，如慢性感染、膿胸、乳糜胸、氣體泄漏延長(zhǎng)胸腔引流時(shí)間等。

2MPM的放療

單純放療對(duì)MPM治療的肯定作用尚無(wú)大規(guī)模研究證據(jù)的支持，且因病例數(shù)有限，臨床上對(duì)MPM的最佳放療劑量和模式尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，目前主要用于姑息減癥和根治術(shù)后預(yù)防局部復(fù)發(fā)，控制局部病灶。方法包括外照射和內(nèi)照射。內(nèi)照射一般為胸腔內(nèi)注射核素，目的是通過(guò)內(nèi)照射使間皮瘤組織和小血管硬化，并殺死胸腔積液中游離腫瘤細(xì)胞，以期獲得病情的暫時(shí)緩解。目前應(yīng)用較少。傳統(tǒng)的常規(guī)外照射在緩解MPM所致的疼痛方面有一定效果，超過(guò)60%的胸痛在短期內(nèi)可得到緩解，但緩解時(shí)間較短，恰當(dāng)?shù)姆暖焺┝恳膊磺宄?。單純外照射盡管不能根治MPM，但可以改善患者的胸痛癥狀，已作為綜合治療的一個(gè)手段已得到應(yīng)用，但其最佳適應(yīng)證和放療劑量等尚需大樣本、前瞻性臨床試驗(yàn)的進(jìn)行進(jìn)一步研究。目前尚缺乏對(duì)手術(shù)引流口區(qū)域、胸壁穿刺點(diǎn)及胸腔鏡活檢部位實(shí)行預(yù)防性放療能夠減少腫瘤種植轉(zhuǎn)移的證據(jù)。有研究[9]顯示其有2項(xiàng)研究證據(jù)不支持使用預(yù)防性放療。放療的缺點(diǎn)是由于MPM獨(dú)特的生長(zhǎng)方式，如沿胸膜彌漫性、環(huán)繞肺組織生長(zhǎng)，和臨近食管、脊髓、心臟及肝臟等器官所致的嚴(yán)重放療并發(fā)癥，如放射性肺炎、放射性食管炎等，極大加重了患者的痛苦，降低了生活質(zhì)量。

3MPM的化療

3.1一線化療一線化療是MPM的主要治療方式，在MPM患者中起到舉足輕重的作用。目前認(rèn)為MPM對(duì)化療中度敏感，2004年2月培美曲塞作為第1個(gè)以MPM為臨床適應(yīng)證的藥物由美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為晚期MPM的一線治療藥物。培美曲塞治療MPM可以提高患者生存期，改善患者預(yù)后[10]。順鉑及培美曲塞的聯(lián)合化療為目前MPM的標(biāo)準(zhǔn)一線化療[11]，可延長(zhǎng)患者生存期，改善預(yù)后[12]。Vogelzang等[13]的研究結(jié)果顯示，接受順鉑聯(lián)合培美曲塞組患者中位總生存期為12.1個(gè)月，較順鉑聯(lián)合安慰劑組的9.3個(gè)月顯著延長(zhǎng)。此外還發(fā)現(xiàn)，葉酸及維生素B12可降低培美曲塞治療的毒副反應(yīng)發(fā)生率。因順鉑毒副反應(yīng)較中，為尋求替代，許多研究者開(kāi)始進(jìn)行卡鉑聯(lián)合培美曲塞化療的研究。2項(xiàng)大型Ⅱ期臨床試驗(yàn)[14-15]的回顧性分析顯示：年齡≤70歲的患者較年齡>70歲的患者更能從卡鉑聯(lián)合培美曲塞化療方案中獲益，故作者認(rèn)為，卡鉑聯(lián)合培美曲塞方案可作為不能耐受順鉑毒副反應(yīng)且年齡≤70歲的MPM患者的一線治療方案。雷替曲塞屬于喹唑啉葉酸鹽類似物，是一種胸腺合成酶抑制劑。一項(xiàng)關(guān)于雷替曲塞聯(lián)合順鉑與培美曲塞聯(lián)合順鉑的療效與經(jīng)濟(jì)性的研究分析顯示，2組治療反應(yīng)率、總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)明顯差異，但前者更為經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，或許在不久的將來(lái)可成為MPM一線化療的最佳方案[16]。除了上述方案外，吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱也被用于MPM的治療，其有效性已被證實(shí)[17-18]。另外，因缺少Ⅲ期臨床研究證據(jù)，目前不推薦將順鉑聯(lián)合蒽環(huán)類藥物作為一線化療方案[19]。總之，培美曲塞聯(lián)合順鉑為標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，下述藥物也可用于MPM的一線化療：1)培美曲塞聯(lián)合卡鉑；2)吉西他濱聯(lián)合順鉑，可用于培美曲塞禁忌患者；3)單藥一線藥物包括培美曲塞和長(zhǎng)春瑞濱，臨床上應(yīng)用較少。

3.2二線化療幾乎所有接受過(guò)一線化療的MPM患者均會(huì)復(fù)發(fā)，但多項(xiàng)研究均顯示目前針對(duì)MPM無(wú)標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。在二線治療研究中，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[20]結(jié)果顯示，單藥培美曲塞較最佳支持治療組疾病控制率顯著提高，但生活質(zhì)量及總生存期未見(jiàn)明顯改善。2013年的一項(xiàng)研究[21]顯示培美曲塞可有效控制疾病進(jìn)展；而目前一項(xiàng)多中心臨床研究[22]的亞組分析結(jié)果顯示，接受以培美曲塞為基礎(chǔ)的二線化療的MPM患者較未包含培美曲塞化療的MPM患者有更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期及更高的疾病控制率,培美曲塞治療MPM可以改善患者預(yù)后。因此，對(duì)于培美曲塞初治患者，培美曲塞(單藥或聯(lián)合鉑類)仍可作為標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案[10]。而對(duì)于一線含培美曲塞化療失敗的MPM患者則或許可從長(zhǎng)春瑞濱中獲益[23]。對(duì)于曾接受過(guò)一線含培美曲塞且能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期的患者，再次予以含培美曲塞方案化療或許是一種好的選擇。

3.3新輔助化療新輔助化療的目的是降低腫瘤分期，使手術(shù)治療成為可能，并提高治愈性手術(shù)切除率，降低復(fù)發(fā)率，多為放療或手術(shù)前的全身化療。亦有研究者將手術(shù)治療之前的化療稱為誘導(dǎo)化療。理論上而言，新輔助化療能使更多中、晚期MPM患者獲益，但目前尚缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)的支持。當(dāng)前多數(shù)此類研究中，多采取培美曲塞聯(lián)合順鉑作為新輔助化療的方案。

3.4腔內(nèi)化療全身化療時(shí)分布于胸腔腫瘤組織的藥物較少，且無(wú)論單藥或聯(lián)合用藥，全身化療有效率僅11%～14%。胸腔內(nèi)化療是臨床常用的一種控制胸腔積液的手段。胸腔內(nèi)灌注化療可以提高局部藥物濃度，減輕全身毒副反應(yīng)，效果較理想，臨床上較常用的局部化療藥物有順鉑、絲裂霉素C、阿霉素、阿糖胞苷等，其中順鉑最為常用；亦有研究[24]顯示苦參注射液可抑制細(xì)胞增殖，抑制腫瘤血管生成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且具有抗腫瘤、增敏減毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。有報(bào)道[12,25]認(rèn)為，苦參注射液局部灌注用藥對(duì)控制惡性胸腔積液近期療效顯著。順鉑胸腔灌注化療對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接殺傷作用，但隨著疾病的發(fā)展，MPM的胸膜腔常趨向閉塞，這又給胸腔灌注藥物帶來(lái)了困難。

4MPM的生物免疫治療

干擾素、腫瘤壞死因子、白介素等除能直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，還能活化機(jī)體抗腫瘤細(xì)胞，已經(jīng)成為臨床上腫瘤生物治療的新療法[26]，為治療惡性腫瘤患者提供了一種新的治療模式[27]。其中干擾素和白介素是惡性間皮瘤的生物治療中的主要試驗(yàn)性藥物，但目前尚無(wú)支持其有效性的研究證據(jù)，目前尚不推薦用于MPM患者的治療。

5MPM的靶向治療

分子靶向治療的發(fā)展為MPM的個(gè)體化治療提供了新的方向，但就目前已發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果而言，甚少有效。多個(gè)臨床研究[28-29]顯示表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(厄羅替尼、吉非替尼)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及相關(guān)抑制劑(沙利度胺、索非拉尼)、伊馬替尼、伏立諾他等靶向藥物對(duì)MPM無(wú)效，西地尼布、舒尼替尼、貝伐珠單抗、替西羅莫司等對(duì)MPM有一定效果。整體而言，靶向治療藥物的效果尚不盡人意，目前針對(duì)新的信號(hào)通路(如PI3K激酶)的藥物正在研制[30]。因缺乏大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)支持，雖然靶向藥物對(duì)MPM有一定效果，但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床，其有效性尚待進(jìn)一步證實(shí)[31]。

6MPM的中醫(yī)療法

局限性MPM以干咳少痰為主要癥狀，按中醫(yī)辨證為陰虛毒熱型，為肺系疾患為主，病屬內(nèi)傷咳嗽。治易養(yǎng)陰清熱，解毒散結(jié)。予桑杏湯合瀉白散加減。彌漫型證見(jiàn)胸肋脹滿疼痛，肋下部位為主，呼吸、咳嗽、轉(zhuǎn)側(cè)時(shí)疼痛加劇，氣短息促，舌苔白，脈沉弦。屬懸飲范疇，辨證為飲停胸脅型，治宜攻逐痰飲，予十棗湯或葶藶大棗瀉肺湯。

7MPM的其他治療方法

通過(guò)基因轉(zhuǎn)移來(lái)調(diào)控特殊基因片段的表達(dá)，干預(yù)生理過(guò)程，進(jìn)而達(dá)到治療MPM的目的，這是基因治療方法的原理。曾有動(dòng)物研究認(rèn)為Bcl-2家族基因轉(zhuǎn)移可以成為一種新的基因治療方式，但目前尚無(wú)臨床證據(jù)支持?；蛑委熡型谖磥?lái)成為治療MPM的一種手段,為許多MPM患者帶來(lái)曙光。

總之，MPM的惡性程度極高，預(yù)后差，治療方法多樣，但無(wú)論綜合性的臨床治療還是單一手段治療，均無(wú)法獲得臨床滿意的效果。目前認(rèn)為手術(shù)治療加培美曲塞聯(lián)合順鉑全身化療加腔內(nèi)灌注化療對(duì)惡性胸膜間皮瘤患者有益。一些新的治療方案如基因治療、疫苗治療、生物治療等有望在未來(lái)成為MPM患者治愈的曙光。

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作者簡(jiǎn)介：桑倩(1991-)，女，碩士在讀，主要從事呼吸系統(tǒng)腫瘤的相關(guān)研究。E-mail: sangqian0915@163.com 通信作者：張國(guó)俊(1966-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事呼吸系統(tǒng)腫瘤的相關(guān)研究。E-mail:zgj@zzu.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.03.029

[中圖分類號(hào)]R734.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5412(2016)03-0274-04

(收稿日期：2015-12-07)