馬守原　朱平

100853北京，中國人民解放軍總醫(yī)院南樓心血管內(nèi)科

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·綜述·

色素上皮衍生因子與氧化低密度脂蛋白的相關(guān)性研究

馬守原朱平

100853北京，中國人民解放軍總醫(yī)院南樓心血管內(nèi)科

血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的啟動環(huán)節(jié)，脂代謝紊亂是損傷內(nèi)皮的重要因素。特別是氧化低密度脂蛋白(oxidized-low density lipoprotein，ox-LDL)沉積于內(nèi)膜下，導(dǎo)致內(nèi)皮下膠原暴露，單核細(xì)胞黏附，脂質(zhì)進(jìn)一步沉積，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成。Ox-LDL 在損傷內(nèi)皮和啟動AS過程中發(fā)揮重要作用。作為一種多功能糖蛋白，色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)的抗炎、抗氧化、抗血栓形成、抗血管新生及抗腫瘤等特性越來越受到關(guān)注。大量研究表明PEDF可能緩解內(nèi)皮損傷，發(fā)揮抗AS作用。因此，深入探討ox-LDL、PEDF在內(nèi)皮功能障礙和AS發(fā)生發(fā)展過程中的相互作用，為進(jìn)一步闡明AS的發(fā)病機(jī)制及其臨床防治提供了新思路。

動脈粥樣硬化；色素上皮衍生因子；氧化低密度脂蛋白

Fund program：Logistics Scientific Research Project (No.15BJZ37)

心血管病已成為世界人群常見的死亡原因，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是導(dǎo)致心血管病，尤其是缺血性心臟病的重要病理生理過程[2]，而血管內(nèi)皮損傷和功能障礙是AS的始動環(huán)節(jié)[3]，氧化低密度脂蛋白(oxidized-low density lipoprotein，ox-LDL)在此環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用[4]。色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)最初是在胎兒視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)活性因子，具有抗炎、抗氧化、抗血管新生、抗血栓、營養(yǎng)神經(jīng)及保護(hù)神經(jīng)的特性[5-8]。既往研究表明，PEDF在抗AS及冠心病、心肌梗死和心力衰竭中起保護(hù)作用[6-9]。另外，有研究提示，作為AS獨(dú)立危險因素的ox-LDL可下調(diào)PEDF的表達(dá)，而PEDF能夠減輕ox-LDL導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)或氧化應(yīng)激，但這二者相互影響的具體機(jī)制并不透徹。本文就PEDF與ox-LDL之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1　低密度脂蛋白膽固醇與PEDF

低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)是一種攜帶膽固醇最多的脂蛋白。巨噬細(xì)胞可結(jié)合LDL，吸收其攜帶的膽固醇后變?yōu)榕菽?xì)胞。若血液中低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)濃度升高，可沉積于動脈壁，是形成粥樣斑塊的因素之一。代謝綜合征常伴隨糖代謝異常、脂代謝異常、中心性肥胖、高血壓、嘌呤代謝異常及多囊卵巢綜合征等多種組分。其中，血脂紊亂是其重要特點(diǎn)，也是高血壓、冠心病及糖尿病等疾病的危險因素和(或)臨床表現(xiàn)之一。

人類PEDF由SERPINF1基因編碼，位于染色體17p13.3，基因長約16 kb，由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成。PEDF是一種多功能糖蛋白，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑基因超家族，其受體為細(xì)胞表面膜蛋白。人類多種細(xì)胞都能表達(dá)PEDF，如視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞[10]、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及脂肪細(xì)胞等。因其具有抗炎、抗氧化、抗血管新生、抗血栓、營養(yǎng)神經(jīng)及保護(hù)神經(jīng)的特性，且與眾多疾病如年齡相關(guān)性黃斑退化、腫瘤、糖尿病微血管病變[11-14]等密切相關(guān)，所以近年來成為AS病因及治療的研究熱點(diǎn)。PEDF一方面能阻斷血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等各種炎性因子生成，發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)與抗氧化應(yīng)激的作用；另一方面PEDF可抑制血栓形成時激活的血小板表面黏附因子P-選擇蛋白的表達(dá)，阻斷還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶及膠原蛋白誘導(dǎo)的活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成，從而抑制血小板激活和聚集[15]，起到抗血栓形成和保護(hù)血管的作用。

由于PEDF抗炎、抗氧化等方面的特性和在心血管病、糖尿病等中的作用，越來越多的研究也聚焦于血脂水平尤其是LDL-C與PEDF之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，血漿PEDF水平與代謝綜合征顯著相關(guān)，患者代謝綜合征組分越多，PEDF水平越高，且男性PEDF水平高于女性，但LDL-C卻低于女性[16]；血壓較高者PEDF和LDL-C水平均較高[17]，兩者可能存在一定的正相關(guān)；Liu等[18]的研究顯示，急性冠狀動脈綜合征患者的血漿PEDF和LDL-C濃度明顯低于健康對照，兩者可能也有一定的正相關(guān)。此外，在女性多囊卵巢綜合征的研究中，Spearman相關(guān)分析顯示，多囊卵巢綜合征患者血漿PEDF水平與LDL-C呈明顯正相關(guān)(r=0.24，P<0.05)，多囊卵巢綜合征組的PEDF水平明顯高于健康對照組，LDL-C水平低于對照組，差異卻無統(tǒng)計學(xué)意義[(1.94±0.65)mmol/L 比 (2.06±0.53)mmol/L，P=0.22][19]。但Jenkins等[20]發(fā)現(xiàn)Ⅱ型糖尿病患者PEDF水平明顯增高，LDL-C濃度顯著降低，PEDF與LDL-C呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.25，P=0.025)。綜上所述，血漿PEDF與LDL-C水平之間的相關(guān)方向并不十分明確，可能與不同的入選研究對象、不同疾病有關(guān)，其原因有待進(jìn)一步探討。

2　ox-LDL下調(diào)PEDF表達(dá)

LDL通常以非氧化狀態(tài)存在，LDL氧化會加速AS的發(fā)生和進(jìn)展，是AS發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。Ox-LDL是泡沫細(xì)胞形成的關(guān)鍵，可誘導(dǎo)單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附，并向內(nèi)皮下趨化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖移行，促進(jìn)血小板黏附、聚集和血栓形成，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，在AS發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。而PEDF可能通過發(fā)揮抗炎和抗氧化應(yīng)激特性，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，減少血栓形成，減緩AS進(jìn)展。因此，研究ox-LDL下調(diào)PEDF表達(dá)的機(jī)制有助于更好地理解AS的發(fā)病，為干預(yù)內(nèi)皮損傷提供理論依據(jù)，在臨床防治AS方面具有重要價值。

2.1ox-LDL下調(diào)PEDF表達(dá)可能與ROS生成增多有關(guān)

正常生理情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞等均有PEDF表達(dá)。Liu等[20]成功制備了ox-LDL誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷模型，發(fā)現(xiàn)ox-LDL呈劑量依賴性地下調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中PEDF蛋白表達(dá)和mRNA轉(zhuǎn)錄水平，其變化趨勢與ROS呈負(fù)相關(guān)。Yamagishi等[21]的研究表明，TNF-α可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中的ROS，隨后ROS激活的核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號通路作用于內(nèi)皮細(xì)胞而抑制PEDF表達(dá)。作者還推測ox-LDL能與位于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的ox-LDL受體1結(jié)合，從而激活細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，表現(xiàn)為ROS等氧化物質(zhì)生成增多，隨后發(fā)生一系列內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能紊亂變化；ox-LDL誘導(dǎo)的ROS生成增多是PEDF表達(dá)降低的主要機(jī)制，提示可能通過相同的ROS激活NF-κB信號通路。ROS的生成增多使內(nèi)皮功能包括黏附分子的表達(dá)、促凝物質(zhì)的活化等發(fā)生改變，激活NF-κB，上調(diào)MCP-1表達(dá)，使單核/巨噬細(xì)胞增殖聚集，巨噬細(xì)胞分化成為泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和平滑肌細(xì)胞增殖、功能失調(diào)[22]。隨后，脂質(zhì)可遷移到大動脈內(nèi)膜下，誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、P選擇蛋白、TNF-α、白介素6以及其他炎性因子、趨化因子、促炎癥因子的表達(dá)，加劇AS炎癥反應(yīng)，促進(jìn)AS發(fā)展。

2.2ox-LDL下調(diào)PEDF表達(dá)可能與細(xì)胞衰老有關(guān)

在細(xì)胞復(fù)制性衰老中可觀察到成纖維細(xì)胞中PEDF的表達(dá)降低[23]。經(jīng)ox-LDL處理后的人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中，PEDF的mRNA和蛋白水平均降低，考慮與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的衰老有關(guān)[24]。

細(xì)胞可不斷受到外源性和內(nèi)源性的各種應(yīng)激和損傷，體外培養(yǎng)的細(xì)胞經(jīng)過一系列傳代之后，逐漸發(fā)生衰老，即所謂的“細(xì)胞復(fù)制性衰老”。細(xì)胞衰老的過程是不斷氧化的過程，外源性氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)細(xì)胞過早衰老。用ox-LDL處理細(xì)胞，本質(zhì)就是給予細(xì)胞氧化應(yīng)激，從而誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。在年齡相關(guān)性黃斑退化和脈絡(luò)膜血管新生病變中，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞衰老，表現(xiàn)為反分化、極性消失、生長因子表達(dá)下調(diào)。進(jìn)入到視網(wǎng)膜下的脂質(zhì)過氧化物會在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生，同時也是導(dǎo)致細(xì)胞衰老的誘發(fā)因素。血管新生與否取決于促血管生長因子和血管生長抑制因子之間的平衡。其中，PEDF是已知的最強(qiáng)的抗血管生成因子，因此在脂質(zhì)過氧化物誘導(dǎo)血管新生、細(xì)胞衰老的過程中伴隨PEDF表達(dá)下調(diào)。此外，作為細(xì)胞周期G0期特異性標(biāo)志物的EPC-1/PEDF在體外細(xì)胞復(fù)制性衰老中表達(dá)降低，其分子機(jī)制是轉(zhuǎn)錄后，在hnRNA水平上調(diào)節(jié)活動的改變[23]。

3　PEDF減輕 ox-LDL所致的炎癥反應(yīng)或氧化應(yīng)激

Ox-LDL是AS形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素，可造成內(nèi)皮損傷，誘導(dǎo)內(nèi)皮中促炎細(xì)胞因子和促炎分子的表達(dá)，如ROS、花生四烯酸等[25-26]，導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激。AS的各種重要危險因素，包括ox-LDL，最終都損傷動脈內(nèi)膜，而炎癥和氧化應(yīng)激與該過程密切相關(guān)[27-28]。炎癥反應(yīng)貫穿AS的始終。從局部角度看，AS的炎癥性病理變化包括炎癥細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)浸潤、血管內(nèi)膜增生、血管平滑肌細(xì)胞增殖、脂質(zhì)的沉積以及脂核的形成；從全身角度看，炎癥反應(yīng)和眾多炎癥生物學(xué)標(biāo)記物如C反應(yīng)蛋白、TNF-α和白介素等在血漿中的水平上升。AS是血管病變性疾病，氧化應(yīng)激是其關(guān)鍵因素。血管壁細(xì)胞產(chǎn)生的大量ROS會引起血管壁中的LDL氧化修飾，從而過氧化細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)，引起細(xì)胞膜和一些生物大分子(如蛋白質(zhì)和DNA)的不可逆性損害，導(dǎo)致血管內(nèi)皮氧化性損傷，包括內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生、單核/巨噬細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)降解、正常抗凝作用減弱、抗細(xì)胞黏附功能減退等一系列的病理變化，最終發(fā)展為AS[29]。

研究發(fā)現(xiàn)，ox-LDL可促進(jìn)ROS、一氧化氮和過氧亞硝酸鹽生成，隨即活化NF-κB信號途徑，導(dǎo)致MCP-1的大量產(chǎn)生。相反，經(jīng)PEDF處理后，氧化應(yīng)激減輕，NF-κB的激活受到抑制，MCP-1生成減少[30]，提示PEDF具有抗炎和抗氧化應(yīng)激的特性。其一，PEDF抑制多種經(jīng)典炎癥因子的表達(dá)，包括TNF-α、白介素6和白介素2等，該作用是通過抑制NADPH氧化酶介導(dǎo)的ROS的生成進(jìn)而抑制NF-κB活化來實(shí)現(xiàn)的[21]，減少白介素2分泌后能阻斷血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的T細(xì)胞激活與增殖；其二，PEDF也能通過阻抑晚期糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生而抑制NF-κB活化，最終下調(diào)或抑制炎性因子MCP-1、ICAM-1的表達(dá)，以達(dá)到抗炎效果[31]，保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[5，32]；此外，PEDF能通過線粒體途徑及NADPH氧化酶途徑抑制高糖誘導(dǎo)的ROS生成，抑制Janus蛋白酪氨酸激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(JAK2/STAT3)信號通路的活化，從而部分下調(diào)VEGF的表達(dá)[33]，這是PEDF通過其抗氧化應(yīng)激特性調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的一個重要途徑。

4　總結(jié)與展望

心血管病已成為一個重大的公共衛(wèi)生問題，AS是其首要病理基礎(chǔ)。Ox-LDL可引起內(nèi)皮損傷和功能障礙，是導(dǎo)致AS的關(guān)鍵因子。近年來，PEDF抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗血栓形成和穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等特性得以不斷研究和證實(shí)，因此本文聚焦于PEDF 和ox-LDL，綜述兩者之間的關(guān)系。Ox-LDL可下調(diào)PEDF的表達(dá)，可能與ROS生成增多以及細(xì)胞衰老有關(guān)，但是否與氧化應(yīng)激和細(xì)胞衰老兩者之間的相互作用有關(guān)尚不明確，是否與細(xì)胞衰老和凋亡信號通路有關(guān)并不清楚，具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明；PEDF能夠減輕 ox-LDL所致的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，但作用機(jī)理并不透徹。Ox-LDL是AS的危險因素，而PEDF是保護(hù)因素，因此，不斷探討ox-LDL和PEDF的相關(guān)性以及對AS的影響，進(jìn)一步研究和闡述其作用機(jī)制，在AS和心血管病的防治、預(yù)后方面具有重要價值。

利益沖突：無

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(本文編輯：譚瀟)

Association between pigment epithelium-derived factor and oxidized-low density lipoprotein

Ma Shouyuan，Zhu Ping

DepartmentofCardiovascularMedicineinSouthBuilding，ChinesePLAGeneralHospital，Beijing100853，ChinaCorrespondingauthor：ZhuPing，Email：zhuping301@139.com

Endothelial dysfunction is the initial step in atherosclerosis (AS)，and the disorder of lipid metabolism is an important factor for endothelial injury.In particular，oxidized-low density lipoprotein (ox-LDL) is deposited in the intima，inducing the exposure of collagen，monocyte adhesion，and formation of foam cell.Ox-LDL plays a critical role in endothelial dysfunction and starts the process of AS.Pigment epithelium-derived factor (PEDF)，which is considered as a multifunctional glycoprotein，has been reported to have anti-inflammatory，anti-oxidative，anti-thrombogenic，anti-angiogenic and anti-tumor properties.Accumulating studies have shown that PEDF may alleviate endothelial injury and protect vessels against AS.This review is aimed to explore the interaction of ox-LDL and PEDF，which contributes to endothelial dysfunction and development of AS.This will be helpful for further understandings on pathogenesis，prevention and treatment of AS.

Atherosclerosis；Pigment epithelium-derived factor；Oxidized-low density lipoprotein

朱平，電子信箱：zhuping301@139.com

10.3969j.issn.1007-5410.2016.04.018

總后勤部衛(wèi)生部保健專項(xiàng)科研課題(15BJZ37)

2015- 11-24)