李　俊，梁法禹，曹森垚，郭林靜，楊新衛(wèi)，張　湧

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人工瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝的安全性分析

李俊，梁法禹，曹森垚，郭林靜，楊新衛(wèi)，張湧

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(太原 030001)，E-mail：14439257@qq.com

摘要：目的探討心臟機械瓣置換術(shù)后國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.8～2.5華法林抗凝治療的安全性。方法選擇2005年6月—2015年9月隨訪資料完整的單純心臟瓣膜置換術(shù)病人471例進(jìn)行華法林抗凝治療，預(yù)期抗凝標(biāo)準(zhǔn)為INR1.8～2.5。結(jié)果隨訪期間發(fā)生抗凝相關(guān)事件，出血事件26例，血栓事件5例。結(jié)論人工瓣膜置換術(shù)后使用華法林是安全的。

關(guān)鍵詞：人工心臟瓣膜置換術(shù)；華法林；抗凝治療強度；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

人工心臟瓣膜，特別是機械瓣膜的制造工藝和質(zhì)量一直在進(jìn)步，其耐久性已經(jīng)得到公認(rèn)，但致血栓形成的副反應(yīng)卻一直未能消除，抗凝血治療仍是臨床必需，且抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一認(rèn)識[1-2]。因此，心臟機械瓣膜置換術(shù)后抗凝血治療仍是治療的重要內(nèi)容。本研究觀察471例機械瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療的安全性。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2005年6月—2015年9月隨訪資料完整的單純心臟瓣膜置換病人471例，年齡14歲～73歲(47.3歲±10.7歲)；男291例，女180例；其中二尖瓣置換術(shù)137例，主動脈瓣置換術(shù)99例，二尖瓣置換術(shù)+主動脈瓣置換術(shù)121例，二尖瓣置換術(shù)+三尖瓣成形術(shù)91例，二尖瓣置換術(shù)+主動脈瓣置換術(shù)+三尖瓣成形術(shù)23例；心功能Ⅱ級199例，Ⅲ級272例；心房纖顫412例，竇性心律59例。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)所有病人均為單純心臟瓣膜置換手術(shù)，不伴有冠脈搭橋或其他心臟外科手術(shù)，手術(shù)前排除出血性疾病或有出血傾向病人。隨訪期間未發(fā)生因手術(shù)或創(chuàng)傷等抗凝中斷事件，未加用其他抗凝血藥物或抗血小板藥物。

1.3抗凝方法所有病例均服用華法林抗凝治療，在手術(shù)治療后住院期間經(jīng)初始治療階段制訂病人的個體化用藥方案，出院后門診復(fù)查資料列入觀察內(nèi)容，手術(shù)后3個月內(nèi)2周～4周復(fù)查1次，3個月～6個月每1個月～2個月復(fù)查1次，6個月至2年間3個月～6個月復(fù)查1次，2年后每年復(fù)查1次～2次(包括異地電話隨訪)。國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)目標(biāo)范圍：1.8～2.5。INR<1.5時，加用華法林用量，于1周內(nèi)復(fù)查；2.5

2結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果術(shù)后資料完整的病例471例，隨訪6個月至10年3個月，隨訪次數(shù)1 317次，每次隨訪都達(dá)標(biāo)者0人，即沒有1例在隨訪期間能始終保持達(dá)標(biāo)范圍，連續(xù)兩次不達(dá)標(biāo)者231例次(17.6%)，INR 1.8～2.5為1 017例(77.2%)，INR 2.5～3為189例(14.3%)，INR 3～5為71例(5.3%)，INR 5以上3例(2.2%)。

2.2副反應(yīng)發(fā)生情況

2.2.1出血事件顱內(nèi)出血1例，上消化道出血1例，鼻出血需要到醫(yī)院壓迫止血2例，髂窩血腫1例，牙齦出血16例，血尿1例，皮膚出血點4例，共26例。死亡1例，為顱內(nèi)出血。其他為月經(jīng)不調(diào)，主要表現(xiàn)為月經(jīng)周期縮短和經(jīng)期延長，共17例?？鼓委熤邪l(fā)生出血事件病人INR>2.5為17例，最高1例為73歲老年男性，顱內(nèi)血腫病人(INR3.84)。上消化道出血1例，出血后9 h INR為1.91，顯示為正常標(biāo)準(zhǔn)水平。

2.2.2血栓事件共5例，均為二尖瓣置換病例，其中腦栓塞2例，二尖瓣血栓1例，左房血栓1例，脾動脈栓塞1例。其中1例腦梗死發(fā)生時INR為2.01，其余4例INR均在1.75以下。全組術(shù)后30 d內(nèi)非抗凝原因所致死亡。隨訪期間因抗凝事件死亡2例，1例為顱內(nèi)出血(INR3.84)，1例為停用華法林6個月死于瓣膜血栓。因此，手術(shù)后永久服用抗凝血藥物十分必要。

3討論

血栓栓塞是人工機械瓣膜置換術(shù)后主要的并發(fā)癥[3]。因此，手術(shù)后需永久服用抗凝血藥物。華法林是當(dāng)前臨床上最常用口服抗凝血藥物，通過抑制維生素K依賴的凝血途徑，達(dá)到抗凝目的。然而，由于華法林與其他多種藥物及食物的相互作用，常使其抗凝血功能不易穩(wěn)定發(fā)揮，華法林治療窗窄，個體差異大，抗凝血不足可能會血栓形成，抗凝過度可能增加出血風(fēng)險甚至導(dǎo)致致命性出血不良事件的發(fā)生[4]。因此，在臨床應(yīng)用中，需要經(jīng)常檢測凝血功能，常用的是凝血酶原時間(PTR)以及INR。PTR作為抗凝監(jiān)測指標(biāo)所存在的缺陷表現(xiàn)為缺乏可靠性與可比性，最終增加抗凝并發(fā)癥[2]。采用PTR標(biāo)定凝血活酶試劑的方法，將PTR轉(zhuǎn)換為INR監(jiān)測抗凝治療，減少了因不同時機測定PTR所致的系統(tǒng)誤差，其優(yōu)越性在于：可相對準(zhǔn)確地反映抗凝強度，提高抗凝治療的有效性和安全性；同時增加結(jié)果的可能性，使不同地區(qū)和醫(yī)院能相對一致的監(jiān)測抗凝治療，也有利于國際學(xué)術(shù)交流[3]。

理想的抗凝血治療是既不發(fā)生血栓，又降低出血風(fēng)險。迄今為止，華法林的抗凝治療強度缺乏嚴(yán)格定義，制定適宜的抗凝強度范圍一直是臨床醫(yī)生關(guān)注并盡力探索的課題。根據(jù)我國大部分臨床醫(yī)學(xué)中心的經(jīng)驗，INR在1.8～2.5為我國醫(yī)生普遍接受的目標(biāo)值，同時，對于血栓高風(fēng)險者建議強度稍高，低風(fēng)險者建議強度稍低，INR可在1.5～3.0，但在臨床實踐中，醫(yī)生擬定的抗凝強度目標(biāo)值在隨訪過程中大部分有不同程度的波動，甚至有部分病例波動范圍很大。因此，適時監(jiān)測和調(diào)控抗凝強度對部分血栓栓塞及出血并發(fā)癥的預(yù)防起重要作用。通過對471例人工機械瓣膜置換術(shù)后病人6個月至10年3個月隨訪發(fā)現(xiàn)，維持INR在1.76～2.20，可顯著減少抗凝出血的發(fā)生，且血栓栓塞發(fā)生無明顯增加。INR長時間<1.75，尤其是置換二尖瓣者(MVR，DVR)，血栓栓塞發(fā)生率高；INR>2.51者，出血發(fā)生率增加。

術(shù)后近期，特別是術(shù)后3個月以內(nèi)，病人INR值波動范圍最大，除與圍術(shù)期諸多影響凝血功能的因素外，也與口服抗凝藥華法林抑制的多種凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)半衰期不同和個體差異有關(guān)。因此，選擇合理抗凝水平尤為重要，合適的INR對減少抗凝并發(fā)癥有積極意義[2]。

二尖瓣病人，因多伴有右房擴大、心房纖顫等心臟形態(tài)學(xué)和病理生理學(xué)改變，二尖瓣置換術(shù)后血栓栓塞發(fā)生可能高于單純主動脈瓣置換術(shù)病人[4]，因此在長期抗凝治療中維持INR在2.0～2.5可能更為安全，而單純主動脈瓣置換者則以INR1.76～2.20為宜。

1954年美國心臟學(xué)會首次提示INR2.0～2.5為華法林抗凝標(biāo)準(zhǔn)，亦被作為機械瓣膜置換術(shù)后抗凝標(biāo)準(zhǔn)[5]。有研究[6]發(fā)現(xiàn)，降低抗凝強度至INR1.5～2.0能達(dá)到同樣的抗凝目的，并明顯減少出血危險。近年來，有學(xué)者提出INR2.0～3.0為低強度抗凝標(biāo)準(zhǔn)[7]。國內(nèi)采用INR監(jiān)測術(shù)后抗凝強度較晚，多參照國外INR2.0～3.0標(biāo)準(zhǔn)，但術(shù)后隨訪資料表明，與抗凝有關(guān)的出血發(fā)生率明顯高于血栓栓塞發(fā)生率，加之東西方人種差異，說明以往的抗凝強度標(biāo)準(zhǔn)過高。Horstkotte等[8]發(fā)現(xiàn)，人工機械瓣膜置換術(shù)后抗凝出血的危險性與抗凝水平增高明顯相關(guān)，低強度抗凝治療期間血栓栓塞發(fā)生率無明顯增加，據(jù)此提出低強度抗凝治療。理想的抗凝治療應(yīng)有效防止血栓栓塞，盡可能維持相對低的抗凝水平。

人工機械瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝治療過程中，INR值在1.76～2.20發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險較低，出血并發(fā)癥發(fā)生率較低。本研究不足之處是選擇病例沒有進(jìn)行華法林藥物的基因?qū)W檢測，這將在今后研究中加以完善。

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(本文編輯薛妮)

中圖分類號：R654.2R269

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．12．045

文章編號：1672-1349(2016)12-1432-02

(收稿日期：2015-12-16)