羅英子，張紅

OCT在視網(wǎng)膜色素變性臨床檢查中的應(yīng)用進(jìn)展

羅英子，張紅

視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa，RP）是一種嚴(yán)重危害視功能的遺傳性致盲性眼病，具有顯著的遺傳和臨床的異質(zhì)性。光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）以分辨率高、成像速度快、非侵入性及無創(chuàng)性特點(diǎn)一直以來被廣泛用于眼底病變的檢查和研究，尤其在RP視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜微觀結(jié)構(gòu)的觀察和測(cè)定的應(yīng)用方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。本文就OCT在RP臨床檢查中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

視網(wǎng)膜色素變性；光學(xué)相干斷層成像

視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa，RP）是一組以視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）細(xì)胞漸行性喪失為主要特征的疾病。其特征性眼底表現(xiàn)為視網(wǎng)膜骨細(xì)胞樣色素沉積和中周部視網(wǎng)膜進(jìn)行性萎縮，其它較為常見的眼底表現(xiàn)還包括視網(wǎng)膜血管變細(xì)、視盤顏色蒼白等〔1〕。到目前為止，人類對(duì)其確切的發(fā)病機(jī)制和病因尚未清楚，臨床上也尚無有效的治療方法。RP患者的眼底退行性改變導(dǎo)致視功能的下降嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。20世紀(jì)90年代初出現(xiàn)的光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）技術(shù)，為臨床醫(yī)生提供了在活體上觀察眼組織形態(tài)學(xué)改變的方法，加深了研究者們對(duì)RP發(fā)生發(fā)展過程的認(rèn)識(shí)。近年來，這項(xiàng)技術(shù)不斷得到改進(jìn)和更新，不僅能對(duì)視網(wǎng)膜進(jìn)行斷層成像，顯示各層結(jié)構(gòu)，提供大量參數(shù)，還可以進(jìn)行定量測(cè)量，現(xiàn)已發(fā)展到能清晰顯示脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)，為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)RP提供了大量信息。本文對(duì)臨床中應(yīng)用OCT研究RP的相關(guān)情況進(jìn)行了梳理和總結(jié)。

1 應(yīng)用OCT研究RP的基本思路

OCT研究RP的基本思路在一定程度上受到OCT技術(shù)發(fā)展的影響。OCT出現(xiàn)之前對(duì)RP的臨床研究手段主要有電生理、視野和眼底血管造影。1987年Takada等〔2〕研究出光學(xué)的低相干干涉測(cè)量法，Youngquist等〔3〕研究出光學(xué)相干反射計(jì)，為OCT的出現(xiàn)奠定了理論和技術(shù)依據(jù)。1991年David Huang等〔4〕應(yīng)用研制的OCT儀器首次對(duì)離體視網(wǎng)膜、視盤進(jìn)行了觀察測(cè)量。1994年第一臺(tái)臨床原型機(jī)問世，1995年OCT正式用于眼科臨床。1995年Hee等〔5〕對(duì)正常人眼視網(wǎng)膜進(jìn)行OCT成像，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜（包括中心凹和視盤）橫截面圖像與其組織學(xué)切片相關(guān)。

OCT技術(shù)的更新發(fā)展很快，自1996年到2002年相繼有三代產(chǎn)品應(yīng)用于臨床，即OCT1、OCT2、OCT3，其中OCT3為時(shí)域OCT（time-domainopticalcoherence tomography，TD-OCT），使OCT的分辨率得到了明顯改善，可以大致顯示視網(wǎng)膜的9層結(jié)構(gòu)，類似于光學(xué)活檢，隨后很快被廣泛用于生物組織的成像和測(cè)量。由于圖像掃描、分析程序和分辨率還有待完善、提高，因此TD-OCT對(duì)RP的研究主要集中在對(duì)視網(wǎng)膜層的形態(tài)學(xué)觀察與測(cè)量。2006年譜域光學(xué)相干斷層掃描（spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）的出現(xiàn)使OCT發(fā)展進(jìn)入了新時(shí)代，它擁有更快的掃描成像速度，更高的分辨率，不僅能清晰分辨視網(wǎng)膜10層結(jié)構(gòu)還能清晰顯示脈絡(luò)膜層結(jié)構(gòu)。近年來興起的深度增強(qiáng)成像（enhanced depth imaging，EDI）OCT技術(shù)能更清楚地顯示脈絡(luò)膜層，使活體觀察RP患眼形態(tài)學(xué)改變從視網(wǎng)膜層深入到脈絡(luò)膜層，因此對(duì)RP脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)改變、厚度測(cè)量及相關(guān)性研究逐漸成為研究熱點(diǎn)。同時(shí)該技術(shù)也被廣泛運(yùn)用于中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變等眼底病，成為繼吲哚菁綠血管造影（indocyaninegreenangiography，ICGA）后研究脈絡(luò)膜的新工具。

2 目前的基本共識(shí)

2.1TD-OCT的應(yīng)用

在SD-OCT廣泛使用之前，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道使用TDOCT觀察視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，主要涉及三個(gè)方面。（1）視網(wǎng)膜組織形態(tài)。①視網(wǎng)膜增厚：主要表現(xiàn)是黃斑囊樣水腫，OCT可見黃斑部視網(wǎng)膜增厚。弱反射區(qū)增加可能與神經(jīng)元水腫有關(guān)，考慮由于病情進(jìn)展，血-視網(wǎng)膜屏障破壞而致黃斑受累所致〔6〕。由于OCT通過視網(wǎng)膜成像就能很容易發(fā)現(xiàn)黃斑囊樣水腫，因此研究者們認(rèn)為OCT在診斷和監(jiān)測(cè)該病比熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）更敏感。②視網(wǎng)膜薄變：大多研究發(fā)現(xiàn)RP患眼眼底有不同程度的變薄，主要在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層或RPE層。OCT可見患眼表現(xiàn)為視網(wǎng)膜反射減弱，反光帶變薄。該厚度變薄可能是感光細(xì)胞及內(nèi)層神經(jīng)元減少或消失所致，而嚴(yán)重者RPE出現(xiàn)萎縮灶，使光透過量增加，光帶變寬。③視網(wǎng)膜變性：OCT可見患者視網(wǎng)膜中低反射層及暗區(qū)消失而表現(xiàn)為異常增強(qiáng)的紅黃反射，可能由于內(nèi)層視網(wǎng)膜神經(jīng)元喪失后被神經(jīng)膠質(zhì)取代，Müller細(xì)胞增生與RPE相接觸所致。（2）脈絡(luò)膜組織形態(tài)。由于TD-OCT的軸向分辨率不夠精細(xì)，對(duì)脈絡(luò)膜層的掃描只能到脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層，OCT可見該層反光帶變細(xì)，提示脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層變薄。（3）病理機(jī)制研究。大多研究者認(rèn)為RP主要病變?cè)谝暰W(wǎng)膜層，OCT的觀察也以視網(wǎng)膜層為主。一般認(rèn)為RP先發(fā)生感光細(xì)胞的病理損害，RPE細(xì)胞發(fā)生繼發(fā)性改變，感光細(xì)胞的損害程度與RPE的病理改變密切相關(guān)〔7，8〕。病理特點(diǎn)為原發(fā)性感光細(xì)胞凋亡，長(zhǎng)期發(fā)展最終導(dǎo)致RPE和內(nèi)層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)及功能損傷，OCT掃描觀察結(jié)果與RP患者組織病理改變基本一致，能較早發(fā)現(xiàn)RP患眼黃斑部各種病變，為早期診斷及早期治療提供臨床依據(jù)。

2.2SD-OCT的應(yīng)用

SD-OCT技術(shù)的應(yīng)用，使視網(wǎng)膜三級(jí)神經(jīng)元、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）、內(nèi)外叢狀層等視網(wǎng)膜內(nèi)組織結(jié)構(gòu)顯示得更加清晰，既往TD-OCT難以分辨的RPE光帶復(fù)合體，在SD-OCT可以清晰地分辨出是由視網(wǎng)膜外界膜、視細(xì)胞內(nèi)外段及RPE層組成。SD-OCT的出現(xiàn)使研究者們對(duì)RP的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，從視網(wǎng)膜內(nèi)組織結(jié)構(gòu)變化到視細(xì)胞內(nèi)外段變化，以及與視功能的關(guān)聯(lián)性、黃斑組織在修復(fù)愈合過程中與臨床視功能的關(guān)聯(lián)均已成為臨床研究關(guān)注的熱點(diǎn)〔9〕。目前研究認(rèn)為光感受器內(nèi)外節(jié)連接層（IS/OS）的完整性是光感受器完整性的重要標(biāo)志，IS/OS層結(jié)構(gòu)改變與視功能損害有相關(guān)性。多數(shù)研究認(rèn)為IS/OS層結(jié)構(gòu)越完整其最佳矯正視力（BCVA）越好。脈絡(luò)膜組織形態(tài)方面，SD-OCT可達(dá)到2～3 μm的軸向分辨率，其掃描深度也由原先的視網(wǎng)膜層達(dá)到脈絡(luò)膜層甚至鞏膜層，并能準(zhǔn)確測(cè)量脈絡(luò)膜的厚度。大多研究發(fā)現(xiàn)SD-OCT掃描下可見RP患眼黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度變薄〔10-12〕。另外還有組織形態(tài)學(xué)上的變化，如Adhi等〔10〕研究14只RP患眼中有11只患眼的脈絡(luò)膜凹凸不平或呈“S”型的不規(guī)則形態(tài)。

3 疑問與分歧

目前對(duì)RP的認(rèn)識(shí)還存在許多分歧，主要體現(xiàn)在：（1）感光細(xì)胞與RPE細(xì)胞的受累次序。既往研究認(rèn)為RP中感光細(xì)胞先受累，RPE細(xì)胞發(fā)生繼發(fā)性改變，而劉利莉等〔13〕運(yùn)用FD-OCT通過與正常人黃斑區(qū)RPE反射層比較發(fā)現(xiàn)，RP患者早期RPE核層就出現(xiàn)反射消失，黃斑區(qū)RPE損害早于光感受器損害，推測(cè)由于RPE細(xì)胞核受損脫失，RPE細(xì)胞特異性吞噬感光細(xì)胞外節(jié)膜盤和代謝廢物的能力下降，代謝廢物堆積在感光細(xì)胞和RPE細(xì)胞之間，影響感光細(xì)胞代謝，而致其凋亡。但確切的發(fā)病機(jī)理還有待更大樣本的深入研究才能下定論。（2）脈絡(luò)膜變薄的原因。對(duì)于RP患者脈絡(luò)膜變薄原因引起不少的猜想，年齡是其中一個(gè)影響因素，有學(xué)者猜想眼底光感受器退化、RPE細(xì)胞丟失、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮與脈絡(luò)膜變薄相關(guān)〔12，14，15〕。目前對(duì)RP患眼脈絡(luò)膜厚度變薄的機(jī)制尚不明確，或許是綜合各方面因素導(dǎo)致的。（3）視網(wǎng)膜厚度。對(duì)RP患眼視盤周圍RNFL厚度，各研究者說法不一，有研究者〔16〕認(rèn)為視盤鼻側(cè)RNFL最薄，其次是下方和上方區(qū)域，而有研究〔17〕發(fā)現(xiàn)視盤下方RNFL最薄，其次是鼻側(cè)和上方區(qū)域。Xue等〔18〕和Hood等〔19〕人研究共同認(rèn)為只有視盤鼻側(cè)的RFNL變薄。（4）視功能與視網(wǎng)膜形態(tài)的相關(guān)性。各研究也未能達(dá)成一致，張國亮等〔20〕人研究結(jié)果顯示黃斑區(qū)萎縮者的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度與BCVA呈正相關(guān)，其余視網(wǎng)膜形態(tài)的（包括正常形態(tài)、彌漫水腫及囊樣水腫形態(tài)）RP患眼黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度與BCVA均無相關(guān)性。而有研究者〔21〕發(fā)現(xiàn)黃斑水腫的RP患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度和黃斑水腫的寬度與視力存在一定的負(fù)相關(guān)。Chang Ki Yoon等〔22〕人發(fā)現(xiàn)RP患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度、外層網(wǎng)膜厚度及光感受器外節(jié)長(zhǎng)度（水平和垂直方向）、光感受器外節(jié)面積與視野、視力有顯著相關(guān)性，并且黃斑區(qū)光感受器外節(jié)水平方向的長(zhǎng)度、外層網(wǎng)膜厚度與視野范圍、視力呈正相關(guān)性。也有研究者〔23〕發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度與視野無顯著相關(guān)性，分析原因可能是由于視野屬于主觀測(cè)試，結(jié)果容易受被測(cè)試者心理因素和其他自身?xiàng)l件影響，并且測(cè)試結(jié)果主要取決于視網(wǎng)膜功能和大腦皮層功能去識(shí)別和應(yīng)對(duì)光的刺激，且周邊視野最主要跟視桿細(xì)胞有關(guān)，黃斑區(qū)以視錐細(xì)胞為主，因此視野結(jié)果與黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度并沒顯現(xiàn)出一定的相關(guān)性。（5）視功能與脈絡(luò)膜厚度的相關(guān)性。Lauren N Ayton等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)不僅RP患者的黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度比對(duì)照組的薄，且視力越差或者病程越長(zhǎng)的RP患者的黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度越薄。與之相反的是，Dhoot D等〔25〕的研究結(jié)果顯示，黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度變薄的患者具有相對(duì)較好的視力，這一結(jié)果提示也許是脈絡(luò)膜血液循環(huán)障礙最終導(dǎo)致光感受器退行病變而影響視力。Chang Ki Yoon等人〔22〕觀察了100例RP患者，結(jié)果脈絡(luò)膜厚度改變和視野沒有相關(guān)性。而張紅等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)接受T32程序視野檢查患眼的黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度與視野平均光敏感度（MS）呈正相關(guān)，與平均缺損（MD）呈負(fù)相關(guān)，接受LVC程序視野檢查患眼的黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度與MS無明顯相關(guān)性。筆者認(rèn)為，研究結(jié)論的分歧可能與納入RP患者的病情差異、檢查方法不統(tǒng)一，以及部分研究的樣本量較少有關(guān)。

4 小結(jié)與展望

OCT可以較早發(fā)現(xiàn)眼底病變，特別是對(duì)于黃斑區(qū)細(xì)微的病變，應(yīng)用OCT檢查可以在一些RP患者視功能還未出現(xiàn)明顯損害前及早發(fā)現(xiàn)診斷，干預(yù)治療，以延緩病情發(fā)展。還可以利用OCT對(duì)RP患者治療后眼底視網(wǎng)膜各層及脈絡(luò)膜層的結(jié)構(gòu)及形態(tài)變化進(jìn)行隨訪，評(píng)價(jià)治療效果。雖然目前SD-OCT在分辨率和掃描深度方面比TD-OCT改進(jìn)了許多，但受掃描范圍所限，其對(duì)后極部以外區(qū)域的觀察仍不滿意，且檢查結(jié)果會(huì)受到屈光間質(zhì)混濁的影響，臨床上對(duì)于組織顯像分辨率以及脈絡(luò)膜、鞏膜成像質(zhì)量也有進(jìn)一步改進(jìn)的需求。相信隨著相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，OCT的檢測(cè)能力可以得到改善，給我們帶來更為豐富的信息，并成為我們研究RP的得力助手。

[1]Ferrari S，Di Iorio E，Barbaro V，et al.Retinitis pigmentosa：genes and disease mechanisms[J].Curr Genomics，2011，12（4）：238-249.

[2]Takada K，Yokohama I，Chida K，et al.New measurement system for fault loxation in optical waveguide devices based on an interferometric technique[J].Appl Opt，1987，26（9）：1603-1606.

[3]Youngquist RC，Carr S，Davies DEN，et a1.Optical coherencedomain reflectometry：a new optical evaluation technique[J].Opt Lett，1987，12（3）：158-160.

[4]Huang D，Swanson EA，Lin CP，et a1.Optieal coherence tomography [J].Science，1991，254（5053）：1178-1181.

[5]Hee M R，Izatt J A，Swanson E A，et al.Optical coherence to-mography of human retina[J].Arch Ophthalmol，1995，113（3）：325-332.

[6]Ftkenhour GA，Chromokos E，Weinstein J，et al.CME in RP[J].Trans Am Aead Ophthalmol Otolaryngol，1977，83（3 Pt 1）：515-521.

[7]Pagon PA.Retinitis pigmentosa：A review[J].Surv Ophthalmol，1988，33（3）：137-177.

[8]羅清禮，王琳.視網(wǎng)膜色素變性光感受器的組織病理學(xué)觀察[J].中華眼底病雜志，1996，12（3）：160-162.

[9]黎曉新，陳瑋志.頻域光相干斷層掃描：眼底影像檢查技術(shù)的新時(shí)代[J].中華眼底病雜志，2009，25（3）：161-163.

[10]Adhi Mehreen，Regatieri Caio V，Branchini Lauren A，et al.Analysis of the Morphology and Vascular Layers of the Choroid in Retinitis Pigmentosa Using Spectral-Domain OCT[J].Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina，2013，44（3）：9-252.

[11]Ayton LN，Guymer RH，Luu CD.Choroidal thickness profiles in retinitis pigmentosa[J].Clin Experiment Ophthalmol，2013，41（4）：396-403.

[12]Yeoh J，Rahman W，Chen F.Choroidal imaging in inherited retinal disease using the technique of enhanced depth imaging optical coherence tomography[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2010，248（12）：1719-1728.

[13]劉利莉，郭冉陽，付文麗.原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性的頻域光學(xué)相干斷層成像特征[J].眼科新進(jìn)展，2012，32（3）：279-282.

[14]Povazay B，Hermann B，Hofer B，et al.Wide-field optical coherence tomography of the choroid in vivo[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50（4）：1856-1863.

[15]Saint-Geniez M，Kurihara T，Sekiyama E，et al.An essential role for RPE-derived soluble VEGF in the maintenance of the choriocapillaris[J].Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（44）：18751-18756.

[16]S Walia，GA Fishman，DP Edward，et al.Retinal nerve fiber layer defects in RP patients[J].Investigative Ophthalmology and Visual Science，2007，10（48）：4748-4752.

[17]S Walia and GA Fishman.Retinal nerve fiber layer analysis in RP patients using fourier-domain OCT[J].Investigative Ophthalmology and Visual Science，2008，8（49）：3525-3528.

[18]K.Xue，M.Wang，J.Chen，et al.Retinal nerve fiber layer analysis with scanning laser polarimetry and RTVue-OCT in patients of retinitis pigmentosa[J].Ophthalmologica，2013，1（299）：38-42.

[19]DC Hood，CE Lin，MA Lazow，et al.Thickness of receptor and postreceptor retinal layers in patients with retinitis pigmentosa measured with frequency-domain optical coherence tomography[J].Investigative Ophthalmology and Visual Science，2009，5（50）：2328-2336.

[20]張國亮，吳烈，康瑋.視網(wǎng)膜色素變性患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜形態(tài)光學(xué)相干斷層掃描分析[J].中國中醫(yī)眼科雜志，2013，23（4）：260-262.

[21]Chung H，Hwang JU，Kim JG，et al.Optical coherence tomography in the diagnosis and monitoring of cystoid macular edema in patients with retinitis pigmentosa[J].Retina，2006，26（8）：922-927.

[22]Chang KY，Hyeong GY.The structure-function relationship between macular morphology and visual function analyzed by optical coherence tomography in retinitis pigmentosa[J].Ophthalmology，2013，2013，2013（7）：1-15.

[23]Chen Yuh-Fang，Wang I-Jong，Su Chien-Chia，et al.Macular thickness and aging in retinitis pigmentosa[J].Optom Vis Sci，2012，89（4）：82-471.

[24]Ayton Lauren N，Guymer Robyn H，Luu Chi D.Choroidal thickness profiles in retinitis pigmentosa[J].Clin Experiment Ophthalmol，2013，41（4）：396-403.

[25]Dhoot DS，Huo S，Yuan A，et al.Evaluation of choroidal thickness in retinitis pigmentosa using enhanced depth imaging optical coherence tomography[J].Br J Ophthalmol，2013，97（1）：66-69.

[26]張紅，羅英子，宋柯，等.視網(wǎng)膜色素變性患眼黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度與視功能的相關(guān)性分析[J].中華眼底病雜志，2015，31（5）：435-438.

Application of optical coherence tomography in retinitis pigmentosa

LUO Yingzi，ZHANG Hong.Eye Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100040，China

Retinitis pigmentosa（RP）which damages visual function seriously is an inherited and blindness-causing disease and is characterized by genetic and clinical heterogeneity.Optical coherence tomography（OCT）has been used for examination and research in fundus lesions widely due to it's high resolution，fast imaging and non-invasion，and it also has obvious advantages in the retina and choroid microstructure observation and measurement.This review summarized application of OCT in retinitis pigmentosa in clinical examination up to date.

retinitis pigmentosa；optical coherence tomography（OCT）

R774.1+3

A

1002-4379（2016）04-0277-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.04.018

首都臨床特色應(yīng)用研究專項(xiàng)（Z131107002213129）

中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京，100040

張紅，E-mail：zhanghong_zhbj@sina.com