畢合興（河南省鶴壁市鶴山區(qū)鶴壁集鎮(zhèn)衛(wèi)生院，河南 鶴壁 458000）

乙型肝炎疫苗注射免疫失敗的常用原因分析

畢合興
（河南省鶴壁市鶴山區(qū)鶴壁集鎮(zhèn)衛(wèi)生院，河南 鶴壁 458000）

目的 總結(jié)乙型肝炎疫苗注射免疫失敗的常用原因。方法 選取2006年1月至2016年1月期間，在我鎮(zhèn)衛(wèi)生院衛(wèi)生防疫科進行乙型肝炎疫苗接種的人群有8000人作為觀察對象，經(jīng)過隨訪乙型肝炎五項檢測，發(fā)現(xiàn)有個別人沒有產(chǎn)生抗體，分析其原因。結(jié)果 8000人中，有75人沒有產(chǎn)生抗體，發(fā)生概率為0.94%，發(fā)生的原因較多。結(jié)論 乙型肝炎疫苗注射后不產(chǎn)生抗體的發(fā)生概率較低，原因較復雜，應(yīng)做好對免疫人群的解釋教育工作。

乙型肝炎疫苗；注射免疫；失??；常用原因

人為地給機體輸入抗原以調(diào)動機體的免疫關(guān)系，或者直接輸入免疫血清，使獲得某種特殊的抵抗力，用以預防或治療某些疾病者，稱為人工免疫。乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，全世界HBV攜帶者約有3億人。HBV主要通過血液傳播。其他如唾液、乳汁、尿、精液，月經(jīng)血和羊水等亦具有傳染性。除垂直傳播外，經(jīng)輸血和血制品感染亦為常見。經(jīng)口感染主要是幼兒期同父母和同胞密切接觸而造成的水平感染。因為僅需億分之一毫升的HBeAg陽性的血液便可造成感染，故可想見其通過皮膚口腔或呼吸道傳播都是有可能的。在傳染源中，病愈后攜帶者僅占整個攜帶者總數(shù)中的極小比例。而垂直傳播和幼兒時期家庭內(nèi)水平傳播的ASC和病變潛伏進展的慢性攜帶者卻為基本成分。筆者總結(jié)了10年來乙型肝炎疫苗注射免疫失敗的常用原因如下。

1　資料與方法

選取2006年1月至2016年1月期間，在我鎮(zhèn)衛(wèi)生院衛(wèi)生防疫科進行乙型肝炎疫苗接種的人群有8000人作為觀察對象，經(jīng)過隨訪乙型肝炎五項檢測，發(fā)現(xiàn)有個別人沒有產(chǎn)生抗體，分析其原因。

2　結(jié) 果

8000人中，有75人沒有產(chǎn)生抗體，發(fā)生概率為0.94%，發(fā)生的原因較多，詳見討論。

3　討 論

乙型肝炎疫苗在我國的應(yīng)用證明其免疫原性和安全性十分優(yōu)良。血源疫苗的免疫原性隨疫苗劑量的增加而增加，其阻斷HBV圍生期傳播的效果也與疫苗劑量呈正相關(guān)。據(jù)研究，乙型肝炎疫苗10 μg/mL×3的阻斷效果為50%；30、10、10 μg/mL約70%；30 μg/mL×3為80%左右。如不預先篩查孕婦的HBsAg是否陽性，而對所有新生兒進行免疫，10 μg/mL×3對新生兒保護率可達85%以上，如果用30、10、10 μg/mL則保護率可達90%以上。前者HBsAg陽性率可降至1%～2%，而后一方案HBsAg則降至0.5%～1%。兩種方案的保護作用均可持續(xù)12年以上。盡管這種血源疫苗安全、有效，但受血源限制不可能長久形成規(guī)模化生產(chǎn)。因此，自1999年起我國血源疫苗已停止使用，代之以重組表面抗原多肽疫苗。目前主要用酵母表達的表面抗原疫苗，這種疫苗在“a”抗原決定簇表位分布上與血源疫苗有所不同，但其免疫原性及保護作用均很好。

根據(jù)中國預防醫(yī)科院病毒學研究所報道，他們對血源疫苗12年前瞻性流行病學觀察效果進行了總結(jié)，認為其保護效果充分［1］。以抗-HBs陽性率動態(tài)觀察為例，HBsAg陽性母親的小兒1歲時抗-HBs陽性率93.7%（S/N≥2.1）及87.87%（S/N≥10.0），3歲時分別為84.70% 及69.40%，9歲時分別為63.62%及43.37%；HBsAg陰性的母親效果更好，1歲時分別為98.36%和98.96%，3歲時分別為88.78%和80.20%，9歲時分別為63.62%和43.47%。接種后小兒HBsAg轉(zhuǎn)陽情況：健康母親的免疫兒童8235例中僅3例HBsAg陽性（0.036%），陽轉(zhuǎn)時間均在5歲后。HBsAg陽性母親的免疫兒童陽轉(zhuǎn)率為0.368%，多發(fā)生在2～3歲。陽轉(zhuǎn)的機制可能為HBV突變或分娩過程中HBV進入新生兒體內(nèi)等。綜合國內(nèi)外資料，10%～20%的高危產(chǎn)兒不能得到疫苗的有效保護，即免疫失敗。免疫失敗是指按照目前通用的0、1、6月方案接種乙型肝炎疫苗3針或聯(lián)合應(yīng)用高效免疫球蛋白后，嬰兒的抗-HBs始終陰性或達不到保護滴度（抗-HBs＜10 mIU/mL）或同時出現(xiàn)HBsAg、抗-HBs陽性。免疫失敗的原因主要有以下方面。

3.1病毒方面：病毒株在宿主免疫應(yīng)答壓力或合并其他病毒感染的情況下發(fā)生變異，使得對正常毒株已獲得免疫的個體對變異株又成為易感者。變異株能逃避正常的免疫而引起感染。HBV的前C區(qū)、前S區(qū)、S區(qū)、X區(qū)基因均可發(fā)生變異，其中S區(qū)的變異與對疫苗反應(yīng)高度相關(guān)。HBsAg有4個主要亞型adr、adw、ayr、ayw，4個亞型中有一個共同的抗原決定簇“a”，HBsAg264個氨基酸中124～147氨基酸區(qū)段組成了“a”決定簇，并形成一個雙環(huán)狀結(jié)構(gòu)?！癮”決定簇是中和抗體作用的主要靶抗原。因此，這個區(qū)段的氨基酸發(fā)生變異可使其抗原性發(fā)生改變。業(yè)已明了，S區(qū)可出現(xiàn)多種變異，如點變異、核苷酸插入等。其中最為常見的是第587位的鳥嘌呤為腺嘌呤所取代，從而使第145位的甘氨酸變?yōu)榫彼幔淖兞嗽瓉淼目乖?。上海醫(yī)科大學兒童醫(yī)院報道，乙型肝炎疫苗免疫失敗兒童中HBV S變異株陽性率較高，可達30.3%，寡核苷酸探針可用以檢測變異。研究對象為1324名出生于慢性HBV攜帶者母親的嬰兒，經(jīng)0、1、6月程序接種乙型肝炎疫苗并聯(lián)用抗乙型肝炎免疫球蛋白且進行定期隨訪，出現(xiàn)以下情況者列為免疫失敗。其結(jié)果l324名中106例為免疫失敗，選擇其中份進行氨基酸序列分析，10份存在1個或1個以上堿基變異伴氨基酸變異，分別位于氨基酸殘基113、126、127、131、143、161和175位［2］。

3.2疫苗方面：疫苗的效果與HBsAg的純度、佐劑、是否含前S蛋白關(guān)系較大。乙型肝炎疫苗所含HBsAg純度越高，應(yīng)答效果越好。新佐劑SAF優(yōu)于傳統(tǒng)的明礬和氫氧化鋁。含前S蛋白的疫苗有更好的免疫應(yīng)答。

3.3接種因素方面：對接種因素的影響研究較多，目前采用效率最高的是0、1、6個月方案，上臂三角肌注射，劑量不應(yīng)小于10 μg，阻斷母嬰傳播多用30 μg。

3.4機體因素方面

3.4.1HLA的遺傳類型：有研究認為乙型肝炎疫苗免疫無應(yīng)答者，最多的HLA亞型為DR7（48%），其次為B8（32%）、DR3和D7的結(jié)合型。由于上述亞型難以將抗原信息提呈給T細胞，因此難以產(chǎn)生有效的抗體應(yīng)答。

3.4.2免疫功能低下：如艾滋病、免疫缺陷、HCV或巨細胞病毒感染者往往無應(yīng)答。有人發(fā)現(xiàn)乙型肝炎疫苗無反應(yīng)者的T細胞功能較差，IL-2、IFN-γ等細胞因子分泌較少。

3.4.3HBV宮內(nèi)感染：HBV宮內(nèi)感染被認為是HBV母嬰傳播免疫阻斷失敗的重要原因。國內(nèi)外研究指出，宮內(nèi)感染導致免疫失敗的機制是與胎兒期接觸HBV的抗原導致對HBV免疫耐受有關(guān)［3］。宮內(nèi)感染HBV可能誘導了新生兒T輔助細胞對HBcAg和HBeAg的特異無反應(yīng)性。這種T細胞耐受可能在攜帶病毒多年后被打破，往往伴ALT升高。這種變化可能與病毒前C區(qū)變異和隨著年齡增長免疫系統(tǒng)逐漸成熟有關(guān)。目前認為，免疫失敗是由于HBeAg的多肽片斷能通過胎盤引起機體對HBeAg的T細胞耐受所致。

［1］ 吳華.兒童乙肝疫苗再免疫失敗的危險因素探討［J］.社區(qū)醫(yī)學雜志，2014，12（8）：6-8.

［2］ 李國航，莊桂龍，瞿志軍.應(yīng)用胸腺肽和大劑量疫苗治療成人乙肝疫苗免疫失敗的觀察［J］.臨床和實驗醫(yī)學雜志，2012，11（9）：671-673.

［3］ 姚紅玉，陳陶陽，曲春楓.我國新生兒乙肝疫苗免疫后效應(yīng)概述及相關(guān)問題［J］.科學通報，2012，57（20）：1915-1917.

1671-8194（2016）21-0296-02

R512.6+2；R186

B