崔媛媛，俞　婕，駱　雯，張　瑜

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003；2.貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴州 貴陽 550002)

?

血清腫瘤標(biāo)志物對非小細(xì)胞肺癌患者化療療效及生存的預(yù)測價(jià)值

崔媛媛1,2，俞婕2，駱雯2，張瑜2

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003；2.貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴州 貴陽 550002)

[摘要]目的探討非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者血清低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)、糖分解烯醇(NSE)和癌胚抗原(CEA)表達(dá)水平與化療療效及生存時(shí)間的關(guān)系。方法入組NSCLC患者183例，動(dòng)態(tài)監(jiān)測化療前、化療后及隨訪期間血清HIF-1α、VEGF、CYFRA21-1、NSE和CEA的水平變化，將其與化療療效及生存時(shí)間進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果化療前HIF-1α、CYFRA21-1、NSE和CEA水平與NSCLC的臨床分期、病理類型有關(guān)；HIF-1α、CYFRA21-1、NSE和CEA可較好預(yù)測化療療效，與化療療效呈負(fù)相關(guān)；HIF-1α和CYFRA21-1對腺癌、鱗癌生存具有良好的預(yù)測價(jià)值，CEA表達(dá)狀況則與腺癌預(yù)后密切相關(guān)。結(jié)論動(dòng)態(tài)聯(lián)合監(jiān)測HIF-1α、CYFRA21-1和CEA對預(yù)測NSCLC患者化療療效及生存時(shí)間具有重要意義。

[關(guān)鍵詞]非小細(xì)胞肺癌；血清腫瘤標(biāo)志物；化療；生存時(shí)間

Prediction of Serum Tumor Markers Levels from

肺癌是人類最常見的惡性腫瘤，且發(fā)病率、病死率逐年上升，其中，非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌的75%~85%，是惡性腫瘤相關(guān)性死亡最常見的原因[1-3]。60%~80%的NSCLC患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療是其最主要的治療方式[4-5]。因此，如何及時(shí)有效評估化療療效、早期預(yù)測復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移并及時(shí)干預(yù)對提高疾病控制率及延長生存時(shí)間具有重要意義。細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)、糖分解烯醇(neuron-specific enolase，NSE)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)等血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌的診斷上具有準(zhǔn)確、簡便、創(chuàng)傷性輕等優(yōu)點(diǎn)[6-8]，但是其對化療療效的預(yù)測價(jià)值研究較少。低氧是實(shí)體瘤的特征之一，是促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、導(dǎo)致放、化療抵抗的普遍原因[9-10]，關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)參與調(diào)控包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在內(nèi)的與腫瘤相關(guān)的多種關(guān)鍵靶基因，是近年來研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)[11]。本文中采用回顧性研究，探討在NSCLC患者中，聯(lián)合檢測血清HIF-1α、VEGF、CYFRA21-1、NSE和CEA表達(dá)水平在預(yù)測化療療效、預(yù)后中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料納入2009年1月至2013年12月貴州省人民醫(yī)院腫瘤科收治的經(jīng)組織病理學(xué)確診的NSCLC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)臨床分期為局部晚期或因臨床狀況不能手術(shù)的初診患者；2)無化療禁忌證，能接受≥2周期一線含鉑兩藥化療方案。排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)：1)不能明確病理類型者；2)合并其他部位腫瘤或曾因惡性腫瘤接受過放、化療治療；3)因重要臟器功能不全而不能耐受化療；4)不能按計(jì)劃完成治療、復(fù)查以及隨訪。實(shí)際納入病例183例，其中男132例，女51例，年齡(60.12±20.42)歲；臨床分期：Ⅰ~Ⅱ期14例，Ⅲ期76例，Ⅳ期93例；病理類型：腺癌93例，鱗癌65例，大細(xì)胞癌20例，未分化癌5例。

1.2治療方案所有患者均采用含鉑類兩藥的一線化療方案，21~28 d為1周期，給予4~6周期或至疾病進(jìn)展(PD)，化療期間予對癥支持治療。

1.3檢測方法所有患者均于第1次化療前1周、化療結(jié)束后3周，首次確診復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)、隨訪截止前1周，分別采取空腹外周靜脈血5 mL，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測HIF-1α、VEGF、CYFRA21-1、NSE和CEA水平。

1.4療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)影像學(xué)復(fù)查結(jié)果，按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[9]：近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、PD，以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。

1.5隨訪隨訪時(shí)間自化療結(jié)束之日算起，要求患者每3個(gè)月于門診復(fù)查，并且由指定的醫(yī)生完成評價(jià)及記錄，截止時(shí)間2014年6月，隨訪時(shí)間7~20.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間13.2個(gè)月。

2結(jié)果

2.1化療前血清腫瘤標(biāo)志物基線水平與臨床病理參數(shù)的關(guān)系183例患者化療前血清HIF-1α、CYFRA21-1、NSE和CEA水平與臨床分期和病理類型關(guān)系密切(P<0.05)。臨床分期越晚，血清表達(dá)水平越高；腺癌患者血清中CYFRA21-1、NSE和CEA表達(dá)水平高于其他病理類型患者。HIF-1α、VEGF表達(dá)水平與患者臨床分期和病理類型無關(guān)(P>0.05)。HIF-1α、VEGF、CYFRA21-1、NSE和CEA表達(dá)水平與患者年齡、性別、吸煙和飲酒無關(guān)(P>0.05)。

2.2化療療效與血清腫瘤標(biāo)志物水平變化的關(guān)系183例患者化療周期數(shù)為2~6，中位化療周期數(shù)為4。近期療效評價(jià)顯示，CR 14例，PR 98例，SD 40例，PD 31例，有效率為61.2%，疾病控制率為83.1%。HIF-1α、CYFRA21-1和CEA可較好預(yù)測化療療效，與化療療效呈負(fù)相關(guān)。見表1。

2.3患者生存時(shí)間與血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物水平關(guān)系183位患者中位生存時(shí)間7.9個(gè)月(95%CI為5.2~13.5)。通過比較化療前后各血清腫瘤標(biāo)志物差值可以發(fā)現(xiàn)：生存期≥8個(gè)月的腺癌組患者HIF-1α、CYFRA21-1和CEA水平較化療前明顯下降，鱗癌組患者CYFRA21-1和HIF-1α均較化療前明顯下降，其他病理類型組患者CYFRA21-1較化療前明顯下降；而生存期<8個(gè)月的NSCLC患者化療后，腺癌患者CEA較化療前明顯升高，鱗癌組患者CYFRA21-1、VEGF稍有升高。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，患者生存時(shí)間越長，上述指標(biāo)化療后下降越明顯，患者生存時(shí)間越短，上述指標(biāo)化療后升高幅度越高。見表2。

表1　不同化療療效與患者血清腫瘤標(biāo)志物水平變化的關(guān)系

注：與化療前相比，1)P<0.05

表2　不同病理類型患者生存時(shí)間與化療前后血清腫瘤標(biāo)志物差值的關(guān)系

3討論

NSCLC約占肺癌總數(shù)的75%~85%，發(fā)病率高、死亡率高，5 a生存率僅為5%~15%[1-4]。NSCLC患者在就診初期常因腫瘤分期晚或合并有多種復(fù)雜基礎(chǔ)疾病而失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，因此，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療是其主要治療方式，但一線化療的有效率僅約為30%[4]，如何早期預(yù)測療效并及時(shí)干預(yù)是臨床研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。腫瘤標(biāo)志物是由惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生并釋放到體液和組織中能夠反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展和惡性程度的一類物質(zhì)，與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)[6-8]，是影像學(xué)檢查重要的輔助及補(bǔ)充手段。目前已知多種腫瘤標(biāo)志物在不同惡性腫瘤中表達(dá)[6-8]，如何篩選在NSCLC中高表達(dá)，并能準(zhǔn)確預(yù)測化療療效、預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物至關(guān)重要。CEA在多種惡性腫瘤中均有高表達(dá)，在肺癌的診斷中敏感性為40%~50%，其升高程度與肺癌的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)密切相關(guān)[12-14]。肺癌中血清CYFRA21-1特異性可高達(dá)75%，敏感性為55%~70%，該蛋白水平與NSCLC惡性程度、TNM分期正相關(guān)，與CEA聯(lián)合應(yīng)用診斷NSCLC敏感性高達(dá)81%[15-16]，但對NSCLC在化療療效及生存預(yù)后預(yù)測中的作用研究尚少。缺氧是惡性實(shí)體瘤內(nèi)的特殊微環(huán)境，腫瘤的轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤血管新生和對缺氧環(huán)境的適應(yīng)。缺氧效應(yīng)因子HIF-1α參與調(diào)控血管新生、增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移和耐藥等腫瘤惡性生物學(xué)行為多種關(guān)鍵靶基因，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、放化療抵抗早已成為業(yè)內(nèi)共識(shí)[9-11]。VEGF是參與血管新生的重要因子，重塑血管細(xì)胞外基質(zhì)和增加血管通透性，在NSCLC遷移、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[17-18]，HIF-1α則在血管生成的過程中起到整體調(diào)節(jié)作用[10-11]。研究[19]表明，NSCLC患者血清中HIF-1α和VEGF有高水平的表達(dá)，而血清中的HIF-1α和VEGF的表達(dá)水平能夠很好反映其在腫瘤組織中的表達(dá)情況，與腫瘤的惡性生物學(xué)行為相關(guān)。但血清HIF-1α和VEGF表達(dá)水平變化與NSCLC化療療效及生存預(yù)后預(yù)測價(jià)值至今尚無定論。

本研究結(jié)果顯示，化療前HIF-1α、CYFRA21-1、NSE和CEA水平與NSCLC的臨床分期、病理類型有關(guān)；HIF-1α、CYFRA21-1、NSE和CEA可較好預(yù)測化療療效，與化療療效呈負(fù)相關(guān)；HIF-1α和CYFRA21-1對腺癌、鱗癌生存具有良好的預(yù)測價(jià)值，CEA表達(dá)狀況則與腺癌預(yù)后密切相關(guān)。這一結(jié)果提示，NSE和VEGF不能作為單獨(dú)預(yù)后評價(jià)指標(biāo)，動(dòng)態(tài)聯(lián)合檢測HIF-1α、CYFRA21-1和CEA對NSCLC化療療效及生存預(yù)后預(yù)測價(jià)值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，動(dòng)態(tài)聯(lián)合監(jiān)測血清HIF-1α、CYFRA21-1和CEA腫瘤學(xué)標(biāo)志物具有高效、便捷、靈敏、經(jīng)濟(jì)、創(chuàng)傷輕等優(yōu)點(diǎn)，與NSCLC化療療效及生存預(yù)后密切相關(guān)，對預(yù)測和早期判斷治療療效、指導(dǎo)治療方案選擇、改善預(yù)后具有重要意義，具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

[1]楚荷瑩,白勇,楊睿,等.恩度聯(lián)合順鉑對老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清MMP-2和VEGF水平的影響[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2014,27(4):300-301.

[2]Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].CA Cancer J Clin， 2009，59(4):225-249.

[3]Underner M,Urban T,Perriot J,et al.Cannabis smoking and lung cancer[J].Rev Mal Respir， 2014,31(6):488-498.

[4]Goffin J,Lacchetti C,Ellis PM,et al.First-line systemic chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer:a systematic review[J].J Thorac Oncol， 2010,5(2):260-274.

[5]Behera M,Owonikoko TK,Chen Z,et al.Single agent maintenance therapy for advanced stage non-small cell lung cancer:a meta-analysis[J].Lung Cancer， 2012,77(2):331-338.

[6]Molina R,Augé JM,Bosch X,et al.Usefulness of serum tumor markers,including progastrin-releasing peptide,in patients with lung cancer:correlation with histology[J].Tumour Biol， 2009，30(3):121-129.

[7]Ransohoff DF.Rules of evidence for cancer molecular-marker discovery and validation[J].Nat Rev Cancer， 2004，4(4):309-314.

[8]Hammond ME,Taube SE.Issues and barriers to development of clinically useful tumor markers:a development pathway proposal[J].Semin Oncol， 2002,29(3):213-221.

[9]Mao Q,Zhang Y,Fu X,et al.A tumor hypoxic niche protects human colon cancer stem cells from chemotherapy[J].J Cancer Res Clin Oncol， 2013,139(2):211-222.

[10]Semenza GL.HIF-1 mediates metabolic responses to intratumoral hypoxia and oncogenic mutations[J].J Clin Invest， 2013,123(9):3664-3671.

[11]Tang CM,Yu J.Hypoxia-inducible factor-1 as a therapeutic target in cancer[J].J Gastroenterol Hepatol， 2013，28(3):401-405.

[12]Okada M,Nishio W,Sakamoto T,et al.Prognostic significance of perioperative serum carcinoembryonic antigen in non-small cell lung cancer:analysis of 1 000 consecutive resections for clinical stage I disease[J].Ann Thorac Surg， 2004,78(1):216-221.

[13]Molina R,Augé JM,Bosch X,et al.Usefulness of serum tumor markers,including progastrin-releasing peptide,in patients with lung cancer:correlation with histology[J].Tumour Biol， 2009，30(3):121-129.

[14]李芳芳,路堯,張國俊.胸水CA125、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA72-4對原發(fā)性肺癌的診斷價(jià)值[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2014,27(1):49-52.

[15]Wang J,Yi Y,Li B,et al.CYFRA21-1 can predict the sensitivity to chemoradiotherapy of non-small-cell lung carcinoma[J].Biomarkers， 2010，15(7):594-601.

[16]Nisman B,Biran H,Heching N,et al.Prognostic role of serum cytokeratin 19 fragments in advanced non-small-cell lung cancer:association of marker changes after two chemotherapy cycles with different measures of clinical response and survival[J].Br J Cancer， 2008,98(1):77-79.

[17]Roskoski R Jr.Vascular endothelial growth factor(VEGF)signaling in tumor progression[J].Crit Rev Oncol Hematol， 2007,62(3):179-213.

[18]Carrillo de Santa Pau E,Arias FC,Caso Peláez E,et al.Prognostic significance of the expression of vascular endothelial growth factors A,B,C,and D and their receptors R1,R2,and R3in patients with nonsmall cell lung cancer[J].Cancer， 2009,115(8):1701-1712.

[19]Wu F,Zhang J,Liu Y,et al.HIF1α genetic variants and protein expressions determine the response to platinum based chemotherapy and clinical outcome in patients with advanced NSCLC[J].Cell Physiol Biochem， 2013，32(6):1566-1576.

Patients with Non-small-cell Lung Cancer and the

Correlations with Efficacy of Chemotherapy and Survival Time

Cui Yuanyuan1,2,Yu Jie2,Luo Wen2,Zhang Yu2

(1.ZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,China;

2.DepartmentofOncology,thePeople’sHospitalofGuizhouProvince,Guiyang550002,China)

[Abstract]ObjectiveTo study the serum level changes of hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α),vascular endothelial growth factor(VEGF),CYFRA21-1,neuron-specific enolase(NSE)and carcinoembryonic antigen(CEA)before and after chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer(NSCLC),and to analyze their correlations with efficacy of chemotherapy and survival time.MethodsThe serum HIF-1α,VEGF,CYFRA21-1,NSE and CEA levels in the 183 patients with NSCLC were detected before chemotherapy,after chemotherapy and flow-up duration,and their correlations with efficacy of chemotherapy and survival time were analyzed.ResultsThe serum HIF-1α,CYFRA21-1,NSE and CEA levels were related with clinical stage and pathological type; the serum HIF-1α,CYFRA21-1,NSE and CEA levels were negatively related with efficacy of chemotherapy; the serum HIF-1α and CYFRA21-1 levels were related with the survival time of patients with squamous cell carcinoma and adenocarcinoma,the serum CEA level was related with the survival time of patients with adenocarcinoma.ConclusionThe serum level changes of HIF-1α,CYFRA21-1 and CEA can be used as the important indicators for evaluating the efficacy of chemotherapy and the survival time in the patients with NSCLC.

[Key words]non-small-cell lung cancer; serum tumor markers; chemotherapy; survival time

收稿日期：(2015-07-01)

[中圖分類號(hào)]R734.2；R730.53

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5412(2015)06-0516-04

通信作者：張瑜(1984-)，女，博士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)與臨床研究及腫瘤的生物治療研究。E-mail：skylinezyu@yahoo.com.cn

作者簡介：崔媛媛(1988-)，女，碩士在讀，主要從事腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)與臨床研究及腫瘤的生物治療研究。E-mail:458221693@qq.com

基金項(xiàng)目：貴州省科學(xué)技術(shù)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：黔科合J字[2013]2181號(hào))

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.06.018