樊開陽　張　瑜　張文利　馬　莉

(大連醫(yī)科大學流行病學教研室，遼寧　大連　116044)

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帕金森病與癌癥關(guān)系的研究進展

樊開陽張瑜張文利馬莉

(大連醫(yī)科大學流行病學教研室，遼寧大連116044)

帕金森??；癌癥

帕金森病(PD)與癌癥是常見老年性疾病，不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，也給家庭和社會帶來沉重負擔，已經(jīng)成為嚴重影響人類特別是老年人健康的重要疾病。目前，PD的發(fā)病機制尚不清楚，缺乏有效的病因預防和治療手段，因此對PD的研究成為國內(nèi)外熱點研究課題；同時對癌癥的研究也一直是醫(yī)學界的熱點。越來越多的流行病學研究表明PD與癌癥之間存在一定聯(lián)系，但具體關(guān)系尚不明確〔1〕。多數(shù)研究表明，與一般人群相比，PD患者的癌癥發(fā)病風險降低，主要包括直腸癌、膀胱癌、前列腺癌、惡性血液病、肺癌、非黑色素瘤皮膚癌等〔1,2〕。也有少數(shù)癌癥在PD患者中發(fā)生風險高于普通人。

1　PD與癌癥的流行病學研究

不同流行病學研究的設(shè)計類型及不同樣本含量大小的研究實了大多數(shù)PD患者癌癥的發(fā)病風險降低〔3〕。Bajaj等〔1〕的meta分析，包括29個有意義的流行病研究，納入107 598例PD患者，在排除皮膚腫瘤(RR=0.69，95%CI=0.62～0.78)之后，PD患者的總體癌癥發(fā)病風險降低(RR=0.73，95%CI=0.63～0.83)。另一個包含55 304例PD患者的meta分析得出相似的結(jié)論，PD患者的癌癥患病率顯著降低(ES=0.83，95%CI=0.76～0.91，I2=80.0%)〔4〕。

1.1PD發(fā)病前后癌癥患病情況

1.1.1PD發(fā)病后癌癥患病情況目前，樣本量最大的PD與癌癥的流行病學數(shù)據(jù)來自于丹麥的研究課題。研究人員通過查閱丹麥國家的醫(yī)院登記，共得到從1977～2006年被診斷為PD的患者20 000例，并對其進行了隨訪。該研究表明，與一般人群相比，PD患者的總體癌癥標化發(fā)病比是0.86(95%CI=0.83～0.90)〔5〕。Vanacore〔6〕對1987～1990年之間確診的10 322例PD患者進行癌癥死亡率檢查，共有448例患者死于癌癥，平均隨訪5.7年，并且PD患者總體癌癥死亡率與一般人群相比顯著性降低(標化死亡比56，95%CI=51～61)〔6〕。但也有研究得到了與上述研究不同的結(jié)果。Elbaz〔7〕的一項歷史性隊列研究表明，PD患者的總體癌癥發(fā)病風險與對照組相比升高(RR=1.64，95%CI=1.15～2.35，P=0.007)，其中非黑色素皮膚癌發(fā)病風險顯著性升高(RR=1.76，95%CI=1.07～2.89，P=0.03)，而將非黑色素皮膚癌排除后，PD患者癌癥發(fā)病風險降低。但由于PD患者本身具有較高的死亡率，部分人認為，PD患者的總體癌癥發(fā)病率降低是因為其生存時間明顯縮短，在癌癥發(fā)病之前患者已經(jīng)因為PD病惡化而死亡，因此導致總體癌癥的發(fā)病風險降低。另一方面，對于PD患者而言，其體檢頻率較普通人群頻繁，在體檢中發(fā)現(xiàn)的一些病理生理改變能夠及時得到治療，對于癌癥具有緩解和抑制作用，從而導致總體癌癥發(fā)病率的降低。同時，PD患者的治療也有可能影響癌癥的發(fā)病風險。

1.1.2PD發(fā)病前癌癥患病情況盡管上述討論可能是隊列隨訪研究中的PD患者癌癥風險降低的部分因素，但它們不能解釋病例對照研究中的PD患者發(fā)病之前癌癥發(fā)病風險的降低，即在PD患者確診之前，其癌癥發(fā)病率同樣會降低。D'Amelio〔8〕的病例對照研究，包括222例PD患者，并按年齡性別進行1∶1配對，對PD確診之前的腫瘤發(fā)病情況進行分析，多變量分析表明PD與腫瘤之間存在負相關(guān)關(guān)系(調(diào)整后OR=0.3,95%CI=0.2～0.7,P=0.004)，與對照組相比，病例組良性腫瘤(調(diào)整后OR=0.3,95%CI=0.1～0.7)和惡性腫瘤(調(diào)整后OR=0.5,95%CI=0.1～2.1)的發(fā)病率均降低。Driuer〔2,9〕的一項巢式病例對照研究，對22 071例男性醫(yī)生參與者進行22年隨訪并進行健康對比分析，研究結(jié)果表明，在PD確診前后總體癌癥發(fā)病風險降低，癌癥死亡風險也會降低。一項關(guān)于癌癥與神經(jīng)退行性疾病的研究表明，與對照組相比，PD患者的總體癌癥發(fā)病率具有顯著區(qū)別(PD確診之前RR=0.7，95%CI=0.7～0.82；PD確診之后RR=0.61，95%CI=0.52～0.70)〔10〕。

1.2PD與吸煙相關(guān)和不吸煙相關(guān)癌癥PD患者的總體癌癥發(fā)病率顯著降低，兩者在吸煙與不吸煙相關(guān)癌癥之間呈現(xiàn)出明顯的負相關(guān)關(guān)系。在Fois等〔10〕的報道中，吸煙相關(guān)癌癥的RRs顯著降低，例如肺癌(PD確診之前，RRs=0.5，95%CI=0.4～0.7；PD確診之后，RRs=0.5，95%CI=0.4～0.8)，而不吸煙相關(guān)癌癥的RRs同樣降低，例如結(jié)腸癌(PD確診之前，RRs=0.7,95%CI=0.6～0.9；PD確診之后，RRs=0.5,95%CI=0.4～0.8)。Olsen〔11〕的研究選取了丹麥國家登記的在1977～1998年間被診斷為PD病的14 088例患者，對其癌癥發(fā)病情況進行統(tǒng)計，其癌癥發(fā)病率是普通人群標準化癌癥發(fā)病率的0.88(95%CI=0.8～0.9)，并得出吸煙相關(guān)癌癥顯著下降，例如肺癌(SIR=0.38)、喉癌(SIR=0.47)、膀胱癌(SIR=0.52)等，而不吸煙相關(guān)癌癥的風險也適度降低。Bajaj等〔1〕的meta分析中也得到相似的結(jié)論，在排除皮膚腫瘤(RR=0.69，95%CI=0.62～0.78)之后，PD患者中吸煙相關(guān)癌癥(RR=0.61，95%CI=0.58～0.65)和不吸煙煙相關(guān)癌癥(RR=0.76，95%CI=0.65～0.89)的發(fā)病風險顯著降低。雖然在PD患者中，吸煙相關(guān)癌癥和不吸煙相關(guān)癌癥的發(fā)病風險均降低，但前者的下降比例比后者更加明顯〔12〕。在Driver〔2〕的報道中指出，PD患者與吸煙相關(guān)癌癥(OR=0.74,95%CI=0.35～1.57)和不吸煙相關(guān)癌癥(OR=0.88，95%CI=0.59～1.32)具有負相關(guān)關(guān)系，但吸煙相關(guān)癌癥比不吸煙相關(guān)癌癥下降更明顯。在Bajaj等〔1〕的meta分析中也得到相似的結(jié)論。通過上述結(jié)論，可以得出PD與吸煙之間有一定的聯(lián)系。吸煙可能對帕金森病提供一種潛在的神經(jīng)保護機制，其機制可能是尼古丁會刺激大腦多巴胺系統(tǒng)并有一些其他有益于PD的癥狀〔13〕。同時，尼古丁有一定還原性,可以防止氧化應激對腦的損傷,預防老年癡呆癥和PD的發(fā)生〔14〕。Olsen〔11〕的報道也支持煙草煙霧成分抑制或延緩PD發(fā)展的假說。

1.3PD與乳腺癌、黑色素瘤之間的關(guān)系有關(guān)研究表明，PD與乳腺癌的發(fā)病風險并沒有顯著聯(lián)系〔1〕，但這并不是絕對的。一些研究表明，PD患者乳腺癌的發(fā)病風險升高〔15,16〕。而在大多數(shù)的PD與癌癥的流行病學研究中，PD患者的黑色素瘤的發(fā)病風險增加〔1,3，5，7，9,10，11，15〕。

Minami〔16〕對1985～1992年年齡不大于80歲的288例PD患者人群隊列的死亡率和發(fā)病率進行評估，與一般人群相比，男性和女性的總體癌癥發(fā)病率降低，但女性中乳腺癌的發(fā)病率升高。Ong等〔15〕根據(jù)1999～2011年英格蘭醫(yī)院記錄和死亡數(shù)據(jù)收集，創(chuàng)建兩組隊列，一組為患PD患者隊列，另一組為不患PD的正常人隊列，對兩組隊列進行回顧性研究。結(jié)果表明，PD患者中乳腺癌和黑色素瘤發(fā)病風險增加。在Rugbjerg〔5〕研究中，PD患者中乳腺癌、黑色素瘤和非黑色素皮膚癌的發(fā)病風險增加，證實了這3種癌癥可能與PD共享某些危險因素。

1.3.1乳腺癌眾所周知，乳腺組織中雌激素的積累會使乳腺癌的發(fā)病風險增加〔17〕。大量的臨床流行病學調(diào)查結(jié)果表明內(nèi)源性雌激素水平持續(xù)升高或外源性補充雌激素均使乳腺癌發(fā)生率明顯增加，體外研究結(jié)果也表明雌激素促進乳腺細胞的轉(zhuǎn)化與雌激素受體陽性乳腺腫瘤細胞的增殖與侵襲〔18〕。同時，有研究表明，雌激素具有神經(jīng)保護，從而防止PD的發(fā)生〔19〕。理論上，這種保護作用能夠解釋女性中PD的發(fā)病率較低的現(xiàn)象，并在這些理論基礎(chǔ)上找到PD和乳腺癌之間的負相關(guān)系〔5〕。但在實際研究過程中，女性PD患者中的乳腺癌發(fā)病率增加〔5,15,16〕，這就表明，女性PD中的乳腺癌發(fā)病的增加可能是除雌激素以外的其他原因造成的。

1.3.2黑色素瘤惡性黑色素瘤是由皮膚和其他器官黑素細胞產(chǎn)生的腫瘤。雖其發(fā)病率低，但其惡性度高，轉(zhuǎn)移發(fā)生早，死亡率高。在本文所描述的PD病與癌癥的流行病學研究，整體上，PD與癌癥之間具有負相關(guān)關(guān)系〔1～4,9,11〕，但PD患者中黑色素瘤的發(fā)病風險顯著增加〔1,3，5，7，9,10，11，15〕。雖然流行病學證據(jù)已證明，PD和惡性黑色素瘤之間的正相關(guān)關(guān)系。但目前尚缺乏實驗室證據(jù)。

有關(guān)研究表明，PD與惡性黑色素之間的關(guān)系是通過酪氨酸通路連接，這條通路對多巴胺和黑色素的合成是至關(guān)重要的，PD病人的多巴胺減少可能引起酪氨酸通路的改變，從而引起黑色素的表達增加誘導黑色素瘤〔20〕。另一方面，某些報道提出，PD患者中黑色素瘤發(fā)病風險升高是由于左旋多巴的應用〔1〕。而在Olsen〔11〕的報道中，在PD確診之前黑色素瘤的發(fā)病風險也增加，從而否定該結(jié)論：黑色素瘤的發(fā)病風險的增加是由于PD的治療引起的。

2　PD與癌癥相關(guān)性的生物學機制

在生物學研究上發(fā)現(xiàn)某些有趣的現(xiàn)象，癌癥是不受控制的細胞無限增殖的疾病，而PD的特點是細胞非正常的凋亡〔1,3〕。有關(guān)研究表明，神經(jīng)退行性疾病與癌癥之間可能的聯(lián)系主要有兩個方面，一方面共享一些基因或生物通路如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、Pin1、P53等，被異常調(diào)節(jié)到不同方向從而引起不同的疾??；另一方面是相同的病理生理的異常狀態(tài)，但發(fā)展為不同的結(jié)果，包括線粒體病例生理機制功能異常、氧化應激和DNA損傷等〔3〕。通過這些共享基因和生物通路以及異常的病理生理狀態(tài)，人們推測PD患者的某些生物因素可能對癌癥起保護作用〔1〕。

2.1共享基因或通路一些與家族性PD相關(guān)的基因，例如PARKIN和UCHL1,在神經(jīng)細胞中通常用來參與細胞的加工和清除，但同時也調(diào)節(jié)細胞的分裂周期〔21〕。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)是細胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，參與細胞內(nèi)80%以上蛋白質(zhì)的降解。細胞的多種生理過程都需要蛋白的泛素化作用參與，如：蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運、各種細胞器的產(chǎn)生、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的調(diào)控、細胞周期過程、細胞增殖和分化、細胞凋亡等〔22〕。有關(guān)研究表明，UPS在PD和癌癥中具有重要作用，UPS的功能障礙導致胞內(nèi)蛋白質(zhì)的積累從而形成路易小體，這是PD標志性的病理特點〔23〕；而在癌癥中，UPS的功能通常被上調(diào)〔24〕。

2.2共同危險因素DNA損傷的增加會促進細胞進入分裂周期，而在腫瘤形成和神經(jīng)退行性疾病中具有相似現(xiàn)象。在神經(jīng)退行性疾病的“二次突變”理論中提出，氧化應激和有絲分裂異常會促進神經(jīng)元進入分裂周期〔25～27〕。然而癌細胞可以逃脫細胞周期位點從而開始不受控制增殖，而神經(jīng)元可以進行有絲分裂但并不能成功〔28,29〕。對于兩種結(jié)果發(fā)生的機制目前尚不清楚。

綜上所述，目前在流行病學上的研究，已初步證實了PD與癌癥之間的負相關(guān)關(guān)系；但在生物學方面，關(guān)于PD和癌癥關(guān)系的多數(shù)觀點仍是猜想階段，缺乏確切的實驗室理論支持。因此，在進一步研究過程中，應針對兩者可能的共同危險因素和共享的生物通路或基因進行深入探討。同時，應將流行病學調(diào)查與實驗室證據(jù)相結(jié)合，相互驗證從而得到兩者之間更確切的關(guān)系。

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〔2015-10-13修回〕

(編輯曲莉)

國家自然科學基金資助項目(81200989)

馬莉(1972-)，女，教授，碩士生導師，主要從事慢性病流行病學研究。

樊開陽(1990-)，男，碩士，主要從事帕金森病生物標志物研究。

R742.5

A

1005-9202(2016)15-3838-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.108