胡　進(jìn)　黃　金

(湘潭市中心醫(yī)院腫瘤一科，湖南　湘潭　411100)

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血糖異常與糖尿病患者認(rèn)知障礙關(guān)系研究進(jìn)展

胡進(jìn)黃金1

(湘潭市中心醫(yī)院腫瘤一科，湖南湘潭411100)

糖尿?。徽J(rèn)知障礙；血糖異常；血糖波動(dòng)

糖尿病(DM)是全球最常見的慢性疾病之一，它對人群健康的危害程度已居慢性非傳染性疾病的第3位。最新數(shù)據(jù)顯示，在中國成年人中，DM患病率為11.6%，DM前期患病率為50.1%，以此推算目前中國約有1.139億成年人患有DM，處于DM前期的有4.934億人〔1〕。DM是一種能夠破壞全身任何器官的系統(tǒng)性疾病，可以引起心腦血管疾病、視網(wǎng)膜病變、腎病、 糖尿病足(DF)、周圍神經(jīng)病變等并發(fā)癥。研究〔2，3〕報(bào)道， DM還可以加速腦老化進(jìn)程，通過一系列血管及神經(jīng)變性機(jī)制引起患者認(rèn)知功能減退，嚴(yán)重者可引起癡呆。目前，在DM導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚不清楚的情況下，多數(shù)研究進(jìn)行了相關(guān)危險(xiǎn)因素的調(diào)查、分析，但報(bào)道不盡一致。本文主要就血糖異常對DM患者認(rèn)知功能的影響進(jìn)行綜述。

1　DM患者認(rèn)知功能狀況

認(rèn)知功能是指人類在覺醒狀態(tài)下始終存在的各種有意識(shí)的精神活動(dòng)，包括從簡單的對自己和環(huán)境的確定、感知、理解、判斷到完成復(fù)雜的數(shù)學(xué)計(jì)算等。認(rèn)知功能由多個(gè)認(rèn)知域組成，包括記憶、計(jì)算、時(shí)空間定向、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行力、語言理解和表達(dá)及應(yīng)用等。認(rèn)知功能障礙又稱認(rèn)知功能衰退、認(rèn)知缺陷或認(rèn)知?dú)埣?，指由各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J(rèn)知功能損害的臨床綜合征，從輕度認(rèn)知功能損害到癡呆〔4〕。目前對DM認(rèn)知功能領(lǐng)域的研究主要在學(xué)習(xí)能力、整體智力狀況、視空間記憶、注意力、結(jié)構(gòu)功能、精神運(yùn)動(dòng)速度、抽象分析能力、執(zhí)行能力等方面。

國外研究報(bào)道DM患者中有60%～70%存在輕中度認(rèn)知功能障礙,主要表現(xiàn)在記憶力減退、思維能力低下、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性下降和情緒障礙等〔5〕。研究〔6〕顯示，DM患者在兩項(xiàng)單獨(dú)認(rèn)知測試上的表現(xiàn)要遠(yuǎn)差于非DM人群，并且DM的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能的減退密切相關(guān)。Cukierman等〔7〕發(fā)現(xiàn)DM患者發(fā)生認(rèn)知功能改變的風(fēng)險(xiǎn)是非DM患者的1.2～1.5倍，發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)為非DM患者的1.6倍，通過對20多項(xiàng)縱向研究進(jìn)行系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，雖然各研究采取的認(rèn)知評價(jià)工具及分析方法不同，但與非DM人群相比，DM患者認(rèn)知功能減退和癡呆的危險(xiǎn)性顯著增加，建議將認(rèn)知功能障礙列入DM的慢性并發(fā)癥之中。有學(xué)者對1 265人隨訪觀察9年后發(fā)現(xiàn)DM患者發(fā)生認(rèn)知損害和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加，由輕度認(rèn)知損害進(jìn)展為癡呆的時(shí)間平均為1.83年，較無DM患者提前了3.18年〔8〕。2型DM(T2DM)患者大腦顳葉、頂葉及邊緣系統(tǒng)存在廣泛缺血性改變及腦萎縮，其中海馬是早期受累的腦區(qū)，皮質(zhì)下萎縮可導(dǎo)致其注意力、執(zhí)行功能、抽象推理能力、視覺結(jié)構(gòu)功能及信息處理速度下降，其中側(cè)腦室周圍皮質(zhì)下萎縮可導(dǎo)致信息處理速度和記憶速度受損〔9，10〕，這也提示T2DM可能通過加速腦老化導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷并引起相關(guān)臨床癥狀。流行病學(xué)、影像學(xué)、尸檢和臨床試驗(yàn)也為T2DM誘發(fā)血管認(rèn)知功能損害的機(jī)制研究提供了條件〔11〕。多項(xiàng)證據(jù)表明1型DM(T1DM)對患兒的神經(jīng)認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響。一項(xiàng)對兒童確診為T1DM后進(jìn)行了12年的追蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患兒在工作記憶領(lǐng)域表現(xiàn)較差〔12〕。Shehata等〔13〕也認(rèn)為T1DM是影響兒童認(rèn)知功能的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素,與對照組(健康同齡兒童)相比，患兒在理解能力、抽象視覺推理、連續(xù)性記憶、總體短期記憶、定量推理測驗(yàn)得分都比較低；此外，事件相關(guān)電位測試的結(jié)果也比較客觀地說明了患兒的認(rèn)知功能受到一定程度損害。因此，可認(rèn)為T1DM和T2DM都對患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生一定程度的影響。

2　血糖異常與DM患者認(rèn)知功能

葡萄糖是大腦唯一的能量來源，大腦對葡萄糖濃度變化非常敏感。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)正常發(fā)揮功能需要葡萄糖的供應(yīng)，血糖濃度異常將會(huì)導(dǎo)致CNS功能暫時(shí)或持久改變。

2.1低血糖嚴(yán)重低血糖會(huì)損害大腦皮層的神經(jīng)元，包括海馬、基底神經(jīng)節(jié)等，而海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要解剖基礎(chǔ)和神經(jīng)中樞。反復(fù)嚴(yán)重低血糖可造成海馬萎縮等病理改變，引起認(rèn)知功能障礙。Asvold等〔14〕發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重低血糖的發(fā)生將對T1DM患兒認(rèn)知功能產(chǎn)生持久影響，主要表現(xiàn)在精神運(yùn)動(dòng)效率、注意力、言語功能、整體認(rèn)知能力等方面的下降。隨著時(shí)間的進(jìn)展，反復(fù)發(fā)生的嚴(yán)重低血糖將會(huì)對患兒產(chǎn)生更大的影響，進(jìn)一步導(dǎo)致患兒解決問題的能力下降。一項(xiàng)有關(guān)嚴(yán)重低血糖對T1DM患兒認(rèn)知功能影響的meta分析也支持上述觀點(diǎn)〔15〕。低血糖事件經(jīng)常發(fā)生在T1DM患者當(dāng)中，同樣在T2DM患者中，低血糖事件的發(fā)生也會(huì)增加認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。Aung等〔16〕在對DM病程、血管疾病及其他潛在混雜因素進(jìn)行校正后，發(fā)現(xiàn)發(fā)生過嚴(yán)重低血糖的老年T2DM患者在言語流暢性、數(shù)字符號替換測試、字母數(shù)字排序及連線測試方面表現(xiàn)更差。Whitmer等〔17〕回顧性收集了16 667例DM患者的病史并進(jìn)行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)低血糖事件次數(shù)與發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，至少有1次低血糖事件的患者為1 465例，其中16.95%的患者進(jìn)展為癡呆。另一項(xiàng)對15 404例DM患者隨訪7年的研究同樣也發(fā)現(xiàn)，在成年DM患者中，有過低血糖病史的發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加〔18〕。目前認(rèn)為低血糖和認(rèn)知損害之間存在雙向關(guān)系，低血糖事件發(fā)生與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而DM患者認(rèn)知功能降低又導(dǎo)致低血糖事件發(fā)生增多，尤其對于60歲以上的DM患者，低血糖不僅直接影響認(rèn)知功能，還可能增加患者死亡率〔19〕，這與Yaffe 等〔20〕的研究結(jié)果一致。

另一方面，低血糖與認(rèn)知損害的相關(guān)研究結(jié)果混雜不一。近年來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究〔21〕發(fā)現(xiàn)，在反復(fù)發(fā)生的中等程度低血糖的前提下，大腦可預(yù)防性地抵御由嚴(yán)重低血糖引起的腦損傷和認(rèn)知功能障礙。美國DM控制和并發(fā)癥研究組通過對T1DM患者18年的密切觀察后認(rèn)為，雖然T1DM人群中有較高頻率的嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，但并沒有引起認(rèn)知功能長期實(shí)質(zhì)性改變〔22〕。來自澳大利亞的一個(gè)研究同樣也沒有發(fā)現(xiàn)低血糖事件對老年DM患者認(rèn)知功能造成的損害〔23〕。因此，關(guān)于低血糖對認(rèn)知功能的影響尚未達(dá)成一致，還需進(jìn)一步研究。

2.2高血糖慢性高血糖可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致微血管病變和大血管病變，其中最主要的機(jī)制是腦微血管結(jié)構(gòu)的改變，毛細(xì)血管數(shù)目減少，基底膜增厚，血腦屏障和功能改變，影響營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，在灌注壓降低或血流不暢時(shí)易發(fā)生缺血缺氧性腦損害；另一方面，高血糖還可能引起線粒體功能發(fā)生障礙，使線粒體釋放細(xì)胞色素C進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)增加，并激活凋亡相關(guān)蛋白caspase-23，引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而損害患者認(rèn)知功能〔24〕。Cox 等〔25〕研究認(rèn)為，無論是T1DM還是T2DM，高血糖(血糖>15 mmol/L)都可導(dǎo)致認(rèn)知功能減退。研究〔26〕發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平越高，其DM認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。HbA1c在7.5%～11.0%每升高1%，數(shù)字符號替換測驗(yàn)分值降低1.75%，簡易精神狀態(tài)量表測試得分下降0.2%。Umegaki等〔27〕通過6年的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)HbA1c水平升高可能與認(rèn)知功能下降有關(guān)。盧正紅等〔28〕對135例T2DM患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估并測定問卷當(dāng)日三餐前后及睡前血糖，比較不同血糖組間認(rèn)知功能差異，并將空腹血糖、餐后血糖、最高血糖及平均血糖與認(rèn)知功能作相關(guān)性分析，結(jié)果顯示上述血糖值與認(rèn)知功能均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，認(rèn)為高血糖可加重認(rèn)知功能損害。Seaquist〔29〕發(fā)現(xiàn)，血糖的快速上升與T2DM患者記憶力下降相關(guān)，患者在推理和測試與認(rèn)知相關(guān)的復(fù)雜心理活動(dòng)中的表現(xiàn)與血糖控制水平呈負(fù)相關(guān)。Sommerfield等〔30〕將T2DM患者血糖保持在高血糖狀態(tài)(16.5 mmol/L)10 min后進(jìn)行認(rèn)知功能評估，并繼續(xù)維持該水平80 min，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常血糖水平相比，他們在信息加工速度、注意力和工作記憶方面顯著受損，且抑郁、焦慮情緒增加；在控制年齡、性別、HbA1c及葡萄糖輸注速率后，急性高血糖與認(rèn)知功能關(guān)系仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高血糖同樣也會(huì)引起T1DM患者認(rèn)知功能的長久改變，是導(dǎo)致認(rèn)知下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔31，32〕。因此，很好地控制血糖，保持HbA1c水平在正常范圍有利于預(yù)防和治療DM患者認(rèn)知功能障礙。

2.3血糖波動(dòng)血糖波動(dòng)是指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)。正常人血糖波動(dòng)為(1.3±0.5)mmol/L，DM患者血糖波動(dòng)的次數(shù)與幅度增加，波動(dòng)性高血糖是糖代謝紊亂加重的征象之一，血糖波動(dòng)可達(dá)(5.7±1.6)mmol/L。HbA1c是反映血糖控制情況的重要指標(biāo)，其生成受血糖濃度、血糖波動(dòng)的影響，反映DM患者測定前8～12 w血糖的平均水平。Leal等〔33〕認(rèn)為，有些DM患者既存在夜間持續(xù)無癥狀性低血糖又存在餐后明顯高血糖狀態(tài)，但由于高血糖和低血糖的相互抵消，從而造成HbA1c達(dá)標(biāo)的假象，誤認(rèn)為血糖控制良好。過高的血糖波動(dòng)水平加速了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程并造成微血管壁損害，而血管病變可導(dǎo)致大腦皮質(zhì)及海馬等重要部位血流量減低，這些區(qū)域神經(jīng)元的損傷，必然會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的認(rèn)知能力下降〔34〕。臨床研究〔35〕發(fā)現(xiàn)，單純控制HbA1c達(dá)標(biāo)的患者不能有效降低腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且其死亡率仍高。一項(xiàng)關(guān)于間斷性高血糖對體外臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞影響的研究〔36〕顯示，體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞在間斷給予高葡萄糖14 d后明顯凋亡，認(rèn)為血糖波動(dòng)的毒性大于穩(wěn)定的高血糖狀態(tài)。Zhong等〔37〕通過對248例老年T2DM患者進(jìn)行持續(xù)3天的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果計(jì)算日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)、日間血糖波動(dòng)幅度(MODD)，監(jiān)測期間所有患者接受認(rèn)知功能評估，然后分別以MAGE中位數(shù)、MODD中位數(shù)為切點(diǎn)分組，比較不同波動(dòng)幅度患者間認(rèn)知測評分值的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)對老年T2DM患者認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，血糖波動(dòng)較大的患者認(rèn)知功能較差。意大利的研究者對121例T2DM患者動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行觀察并且全面評估患者的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)平均血糖波動(dòng)幅度與簡易精神狀態(tài)量表評分和認(rèn)識(shí)復(fù)合(包括執(zhí)行力和注意力)評分均存在顯著關(guān)聯(lián)，并且上述關(guān)聯(lián)獨(dú)立于HbA1c、空腹血糖和餐后血糖等指標(biāo)〔38〕。一項(xiàng)關(guān)于血糖波動(dòng)對T2DM大鼠內(nèi)皮細(xì)胞功能影響的實(shí)驗(yàn)研究〔39〕證實(shí)，T2DM大鼠血糖波動(dòng)可以促進(jìn)內(nèi)皮素(ET)-1含量、腫瘤壞死因子(TNF)-α和可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)-1水平明顯增加，從而加速細(xì)胞凋亡引起內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而加重認(rèn)知功能障礙。徐志偉等〔40〕也通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，T2DM大鼠存在認(rèn)知功能障礙，并且血糖波動(dòng)DM組較一般DM組、持續(xù)高血糖DM組能加重?fù)p傷DM大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，并能促進(jìn)海馬組織凋亡相關(guān)蛋白Bax/Bcl-2的表達(dá)，誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元的凋亡。因此，血糖波動(dòng)是導(dǎo)致DM患者認(rèn)知障礙的一個(gè)重要因素，認(rèn)知功能變化與血糖波動(dòng)程度密切相關(guān)。DM患者的治療既要降低常規(guī)血糖指標(biāo)，又要盡可能減少血糖波動(dòng)。

綜上，DM患者常伴有認(rèn)知功能的改變，血糖異常是影響認(rèn)知功能障礙的重要原因，但其對認(rèn)知功能影響的作用機(jī)制尚不明確。DM患者認(rèn)知受損是多因素、多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果，某些因素的影響作用還存在爭議。目前，低血糖、高血糖對認(rèn)知功能的影響已得到研究者的重視，但是關(guān)于血糖波動(dòng)與認(rèn)知功能關(guān)系的研究還較少，并缺乏前瞻性臨床研究及大樣本驗(yàn)證，有待進(jìn)一步探索。

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〔2015-03-07修回〕

(編輯馮超/王一涵)

黃金(1965-)，女，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事內(nèi)分泌護(hù)理和護(hù)理管理研究。

胡進(jìn)(1989-)，女，在讀碩士，主要從事臨床護(hù)理和社區(qū)護(hù)理研究。

R473.5

A

1005-9202(2016)15-3854-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.114

1中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院護(hù)理部