周孝森，李堅軍*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，國家化學(xué)原料藥合成工程技術(shù)研究中心，杭州310014）

研究與開發(fā)

帕羅西汀中間體還原反應(yīng)工藝研究

周孝森，李堅軍*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，國家化學(xué)原料藥合成工程技術(shù)研究中心，杭州310014）

研究了硼氫化鈉-甲醇-叔丁醇體系將帕羅西汀中間體（4-(4-氟苯基)-3-乙氧羰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮）進(jìn)行還原的反應(yīng)，分別考察了還原催化體系、溫度和投料比等條件對反應(yīng)收率的影響。結(jié)果表明，以叔丁醇作溶劑，甲醇做催化劑，原料二酮、硼氫化鈉的摩爾比為1∶5.5，反應(yīng)溫度50℃下反應(yīng)2 h，收率88%。該工藝具有收率較高、工藝簡單和環(huán)境友好等特點，具有較好的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用前景。

4-(4-氟苯基)-3-乙氧羰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮；帕羅西??；硼氫化鈉-叔丁醇-甲醇；還原

帕羅西?。≒aroxetine）是5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥物，與氟西汀和舍曲林并稱為世界三大抗抑郁藥物[1]。作用機理為選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對5-羥色胺的再攝取，增加突出間隙的5-HT含量，從而達(dá)到抗抑郁的目的。自1992年上市以來，由于藥效快而強、作用時間長和毒副作用小等特點，目前已經(jīng)在100多個國家銷售[2]。4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-1-甲基哌啶

是合成帕羅西汀的關(guān)鍵中間體。近年來，隨著市場對帕羅西汀需求量的不斷增加，而所報道的其帕羅西汀關(guān)鍵中間體的合成工藝在實際生產(chǎn)中仍存在還原效率低等問題，因此嘗試對帕羅西汀關(guān)鍵中間體的還原工藝進(jìn)一步的改進(jìn)優(yōu)化，具有重要的現(xiàn)實意義。

帕羅西汀合成過程的關(guān)鍵一步就是其中間體4-(4-氟苯基)-3-乙氧羰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮的還原反應(yīng)[3]。大多數(shù)的酯和酰胺的還原是采用氫化鋰鋁、硼氫化鉀-三氟化硼體系、硼氫化鈉-路易斯酸和氫氣雷尼鎳等，還原效果雖好，但是大都存在后處理繁雜，成本較高，三廢處理困難等不足[4-7]。本研究將采用工業(yè)上常用的硼氫化鈉為主要還原劑，對酯基和酰胺基團進(jìn)行還原，該工藝操作簡便、收率較高、成本較低，符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Varian NMR-400 MHz型核磁共振儀，CDCl3為溶劑，四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)；DZF-6050真空干燥箱；ZF-I型三用紫外分析儀；化合物的熔點用Büchi B-540熔點儀測定，溫度未經(jīng)校正；Aglient-1200高效液相色譜儀；自制薄層色譜板（TLC），硅膠GF 254，使用前活化。

所用試劑為化學(xué)純，未經(jīng)處理直接使用。

1.2 合成實驗

在反應(yīng)瓶中依次加入原料4-(4-氟苯基)-3-乙氧羰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮2.93 g（10 mmol），硼氫化鈉2.09 g（55 mmol），叔丁醇（t-BuOH）30 mL，氮氣保護(hù)，升溫至50℃。然后緩慢滴加甲醇（MeOH）5 mL。TLC監(jiān)測反應(yīng)，2 h反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)式為：

靜置冷卻至室溫，然后緩慢加冰水淬滅，保溫攪拌0.5 h。過濾，在濾液中加入2 mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH=1～2，旋蒸去除叔丁醇和甲醇，加入乙酸乙酯熱溶，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%的Na2CO3水溶液調(diào)節(jié)至pH= 10，分液得有機層，以無水硫酸鈉干燥后旋干得白色固體2.12 g，用甲苯重結(jié)晶得白色晶體1.96 g。收率為88%，純度99.7%。

1HNMR（400MHz，CDCl3）δ：7.16～7.14（m，2H），7.01～6.95（m，2H），3.41～3.36（m，1H），3.25～3.12（m，2H），2.96～2.94（m，1H），2.38～2.30（m，4H），2.05～1.96（m，5H）。MS（ESI）m/z：223.4[M+H]+。

叔丁醇對硼氫化鈉-甲醇-叔丁醇體系可以很好地還原帕羅西汀中間體，收率較高，因此僅對還原反應(yīng)的工藝研究進(jìn)行討論。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同種類的還原劑體系對反應(yīng)的影響

硼氫化鈉具有反應(yīng)條件溫和，便于操作等優(yōu)點，與活化劑配伍使用可顯著提高其還原活性。從路易斯酸、醇類等活化劑之間進(jìn)行選擇，實驗結(jié)果如表1。

表1 NaBH4催化體系對還原反應(yīng)的影響Tab 1 The effect of NaBH4catalytic system on the reduction reaction

盡管路易斯酸作為硼氫化鈉活化劑時可以很好地促進(jìn)酯基團和酰胺基團的還原，但由表1可知，其體系并不能達(dá)到要求。同時發(fā)現(xiàn)甲醇可以有效地促進(jìn)硼氫化鈉還原帕羅西汀中間體，當(dāng)溶劑為叔丁醇時，相比較四氫呋喃和異丙醇，反應(yīng)體系更為穩(wěn)定，效果較佳。

2.2 投料比對反應(yīng)的影響

硼氫化鈉的投料量對反應(yīng)結(jié)果的影響極其重要。投料量過少反應(yīng)不完全，過多則會導(dǎo)致體系pH過高，并可能會影響原料的穩(wěn)定性且會增加生產(chǎn)成本。不同投料比（4-(4-氟苯基)-3-乙氧羰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮與硼氫化鈉的摩爾比）對還原反應(yīng)的影響見表2。

表2 不同投料比對還原反應(yīng)的影響Tab2 Theeffectofdifferentchargeratioonthereductionreaction

由表2可知，在理論投料量時產(chǎn)率很低，原因可能是硼氫化鈉的用量以及與甲醇反應(yīng)的速度過快，轉(zhuǎn)變硼烷的效率受到影響。增加硼氫化鈉的用量，可以大幅收率提高，投料比為5.5時基本可完全反應(yīng)，并取得較高收率。

2.3 溫度對還原反應(yīng)的影響

反應(yīng)溫度對于反應(yīng)時間和結(jié)果有直接影響。對于還原反應(yīng)，提升溫度有助于縮短反應(yīng)時間并提升產(chǎn)率；降低溫度則相反。但是提升溫度也可能會有雜質(zhì)增多等缺點。溫度對反應(yīng)的影響見表3。

表3 溫度對反應(yīng)的影響Tab 3 The effect of temperature on the reduction reaction

由表3可知，在回流溫度下反應(yīng)可以快速高效的進(jìn)行，降低溫度至50℃時依舊可以保持快速高效的反應(yīng)，繼續(xù)降低溫度則反應(yīng)不能完全進(jìn)行，收率較低，且溫度在25℃以下時，反應(yīng)則不能發(fā)生。因此選擇的溫度條件為50℃。

3 結(jié)論

開發(fā)了1條以硼氫化鈉-甲醇-叔丁醇體系還原4-(4-氟苯基)-3-乙氧羰基-1-甲基哌啶-2,6-二酮的反應(yīng)，考察了催化體系、投料比和溫度等因素對反應(yīng)的影響，得到的較佳條件為：以叔丁醇作溶劑，4-(4-氟苯基)-3-乙氧?；?1-甲基哌啶-2,6-二酮與硼氫化鈉的摩爾比為1:5.5，反應(yīng)溫度50℃。該條路線具有原料易得、工藝簡單、操作方便、收率較高、成本低等特點，具有潛在的產(chǎn)業(yè)化價值。

[1]Joseph A R,Gary R M,Jane T H,et al.Effect of paroxetine hydrochloride(Paxil)on fatigue and depression in breast cancer patients receiving chemotherapy[J].BreastCancer Res Treat,2005,89:243-249. [2]張建忠,史柯櫻,沈佳琳,等.抗抑郁藥的研發(fā)進(jìn)展及市場情況[J].上海醫(yī)藥,2014,35(21):66-70.

[3]王一軍,從順寶.(-)-反式-4R-(4-氟苯基）-3S-羥甲基-1-甲基哌啶的合成[J].精細(xì)化工中間體,2007,37(3):41-44.

[4]Somaiah S.An efficient and stereoselective synthesis of(3S, 4R)-(-)-trans-4-(4′-fluorophenyl)-3-hydroxymethyl-N-methylpiperidine[J].Tetrahedron:Asymmetry,2011,22(1):1-3.

[5]Mariappan P,Muniappan T.Methods of enhancement of reactivity and selectivity ofsodium borohydride for applications in organic synthesis[J].J OrganometChem,2000, 609:137-151.

[6]Pautard C,Anne.Reduction of organic substrates through use of an active hydride,an additive,and a Lewis base in a hydrocarbon solvent:US20010051729[P].2001-12-13.

[7]Czibula L,Andras N,Nemes,F S,et al.A Convenient Synthesis of(-)-Paroxetine[J].Eur J Org Chem,2004,10: 3336-3339.

TQ463+.54

ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2016.03.007

*通訊聯(lián)系人。電子郵件：lijianjun@zjut.edu.cn

2015-04-29