許洪修 綜述，白進(jìn)良審校

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，甘肅蘭州　730000)

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·綜述·

AR-V7在去勢抵抗性前列腺癌中的作用

許洪修 綜述，白進(jìn)良審校

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，甘肅蘭州730000)

前列腺癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，雄激素受體(AR)在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。晚期前列腺癌的治療方法主要是內(nèi)分泌治療，即雄激素剝奪治療(ADT)。但在前列腺癌的治療過程中，常常對其產(chǎn)生耐藥，并發(fā)展成為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。有研究表明，CRPC的發(fā)生、進(jìn)展及耐藥性的產(chǎn)生與AR信號通路的再活化有關(guān)，其中雄激素受體剪接變異體7(AR-V7)在AR信號通路的再活化中起關(guān)鍵作用。本文對AR-V7在CRPC中的作用做一綜述。

前列腺癌；雄激素受體；雄激素受體剪接變異體7；去勢抵抗性前列腺癌；AR信號通路

前列腺癌(prostatecancer，Pca)是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率居男性惡性腫瘤的第2位，死亡率居第5位。2014年美國癌癥協(xié)會公布的前列腺癌的新診斷病例233 000人，占男性癌癥新診斷病例的27%，位居第1位；其中29 480人死于前列腺癌，占癌癥總體死亡率的10%，位居第2位；其總體發(fā)病率僅次于肺癌位于第2位[1-3]。近十年來，隨著我國人口老齡化和生活方式的改變，前列腺癌的發(fā)病率和死亡率呈明顯的逐年上升趨勢[4-6]。前列腺癌的發(fā)病率在不同地區(qū)、年齡、人種中也有明顯差異。有研究發(fā)現(xiàn)，歐美地區(qū)發(fā)病率高，東亞男性發(fā)病率相對較低；老年男性發(fā)病率較高；白種人和黑種人比黃種人發(fā)病率要高很多。此外，家族史、飲食習(xí)慣、肥胖、吸煙、職業(yè)暴露、前列腺炎及性傳播疾病都是前列腺癌的危險(xiǎn)因素。

目前，前列腺癌的治療手段包括：前列腺癌根治術(shù)、放射治療、全身化療、單純?nèi)葜委?、去?抗雄激素治療、內(nèi)分泌治療(或稱雄激素剝奪療法，androgendeprivationtherapy，ADT)。手術(shù)治療仍然是早期前列腺癌的一線治療方案。但由于我國經(jīng)濟(jì)水平不發(fā)達(dá)，前列腺癌早期篩查尚未得到普及，大部分患者就診時(shí)已處于病程的晚期，ADT成為治療晚期前列腺癌的主要方法。在ADT治療初期，絕大多數(shù)患者血清PSA濃度的降低顯著，療效確切，但遺憾的是幾乎所有患者在治療過程中均會產(chǎn)生抗性并發(fā)展為難治性的去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostatecancer，CRPC)。在CRPC中AR(androgenreceptor)信號通路仍然是關(guān)鍵，這提示CRPC的表型可能由AR的再激活導(dǎo)致。雖然AR-V7 (androgenreceptorsplicevariants7)在CRPC中的作用機(jī)制尚不十分明確，但有研究表明，CRPC的發(fā)生、進(jìn)展及耐藥性的產(chǎn)生與AR-V7有關(guān)。AR-V7可能成為前列腺癌一種新的生物標(biāo)記和藥物作用的潛在靶點(diǎn)，為新的靶向治療藥物的研發(fā)提供基礎(chǔ)。

1　AR在前列腺癌中的作用

雄激素受體(androgenreceptor,AR)是核受體超家族的一員，基因位于Xq11-12,開放閱讀框?yàn)? 757bp，全長雄激素受體(fulllengthandrogenreceptor,AR-FL)編碼蛋白為 919 個(gè)氨基 酸，分子量約110ku。AR-FL共包含四個(gè)結(jié)構(gòu)域,即包含轉(zhuǎn)錄活性區(qū)的N端域(N-terminaldomain,NTD)，DNA結(jié)合域(DNA-bindingdomain,DBD)，鉸鏈區(qū)以及配體結(jié)合域(ligand-bindingdomain,LBD)[7]。雄激素受體普遍存在于正常的前列腺組織細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞中，在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起重要作用。AR作為一個(gè)類固醇激素受體(steroidhormonereceptor，SHR)，未與雄激素結(jié)合時(shí)，在細(xì)胞質(zhì)中與熱休克蛋白 90(heatshockproteins,HSP90)等分子伴侶結(jié)合，核定位信號被LBD區(qū)包裹，不能被核轉(zhuǎn)運(yùn)子識別并結(jié)合。當(dāng)AR的LBD區(qū)與雄激素結(jié)合之后AR被激活，進(jìn)而發(fā)生結(jié)構(gòu)改變暴露出入核定位信號，在核轉(zhuǎn)運(yùn)子(nucleartransporters)的幫助下從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，在大量共調(diào)節(jié)因子的幫助下完成最終的激活并調(diào)控其下游基因的轉(zhuǎn)錄[8-12]。AR與雄激素結(jié)合后，分子構(gòu)象發(fā)生變化，AR-NTD與AR-LBD進(jìn)行分子內(nèi)二聚化(N/C作用)，暴露出AR分子中的特定修飾結(jié)構(gòu)，并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)由位于DNA結(jié)合域的第二鋅指結(jié)構(gòu)的D-box介導(dǎo)分子間二聚化，AR的DNA結(jié)合域與靶基因啟動子中的特異序列(雄激素反應(yīng)元件，androgenresponseelements,AREs)結(jié)合，從而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。

除細(xì)胞核途徑外，在前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，配體結(jié)合的AR引起Src酪氨酸激酶快速短暫的激活，小GTP結(jié)合蛋白的活化形式增加，促分裂原活化蛋白激酶的活性激活[13]。雄激素通過AR與Src-SH3位點(diǎn)[14]或細(xì)絲蛋白A[15-16]的直接作用激活這些傳導(dǎo)通路，引起細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。有研究表明，雄激素激活的AR與細(xì)絲蛋白A相互作用，增強(qiáng)了細(xì)胞的運(yùn)動性[17]。這可能與前列腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。這些證據(jù)表明，AR在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

前列腺特異性抗原(prostatespecificantigen,PSA)是受AR調(diào)節(jié)的重要靶基因之一，也是公認(rèn)的前列腺癌診斷和預(yù)后的監(jiān)測標(biāo)志物。鑒于AR信號通路在前列腺癌發(fā)生與發(fā)展中的重要作用，ADT一直作為晚期前列腺癌的主要治療方法。在治療初期，伴隨患者血清中PSA濃度的降低，絕大多數(shù)患者病情得到暫時(shí)的控制，但隨著時(shí)間的推移和抗雄激素受體藥物的使用，最終幾乎所有患者都會對該療法產(chǎn)生抗藥性，并發(fā)展為CRPC。CRPC是前列腺癌治療領(lǐng)域的難點(diǎn)，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。盡管ADT可以最大程度地降低前列腺癌患者血清中的雄激素濃度以及PSA含量，但是在CRPC患者血清中PSA含量明顯升高，以及AR基因的擴(kuò)增和超表達(dá)，提示AR信號通路的再活化。有研究表明，AR-V7在非雄激素依賴性AR信號通路再活化和CRPC的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

2　AR-V7在CRPC中的作用

有學(xué)者早期研究發(fā)現(xiàn)，在一些表達(dá)AR的細(xì)胞系中，除了觀察到AR蛋白條帶外，有一些低分子量的蛋白也會被檢測出來，但當(dāng)時(shí)未引起人們的重視。隨著對CRPC研究的深入，這些低分子蛋白逐漸引起人們的注意，成為研究的熱點(diǎn)。這些低分子蛋白是一種截短的AR-FL，與AR-FL一樣在N-端都具有NTD和DBD結(jié)構(gòu)域，但是在C-端缺少LBD結(jié)構(gòu)域，不能與雄激素結(jié)合，這些AR亞型被命名為AR剪切變異體(ARsplicevariants，AR-Vs)。但其保留了DBD，可以與靶基因結(jié)合，調(diào)控靶基因的表達(dá)。這導(dǎo)致了它對ADT治療不敏感和去勢抵抗性。有研究發(fā)現(xiàn)，AR-Vs的水平在CRPC患者中明顯高于激素敏感性前列腺癌患者，提示患者預(yù)后不良[18]。目前已發(fā)現(xiàn)20余種AR-Vs，以mRNA水平或蛋白質(zhì)水平存在于前列腺癌細(xì)胞系或前列腺癌樣本中[19-24]，其中AR-V7(又稱AR3)是最常見的，最具代表意義的一種，通常被選為模型來研究[25]。

2.1AR-V7的亞細(xì)胞定位雖然大部分AR-Vs的結(jié)構(gòu)都很類似，但是AR-Vs不同的亞細(xì)胞定位使它們有不同的生物學(xué)活性和功能。AR-V7 在主要位于細(xì)胞核內(nèi)，能夠指導(dǎo)包括經(jīng)典雄激素受體調(diào)節(jié)基因在內(nèi)的基因轉(zhuǎn)錄[26-27]。但是AR-V7 的表達(dá)形式比較復(fù)雜。在良性前列腺組織中,AR-V7 主要表達(dá)于基底細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞中，在管腔上皮細(xì)胞中表達(dá)很少。但在惡性組織中,AR-V7 主要表達(dá)于管腔上皮細(xì)胞的胞質(zhì)中，在CRPC組織中則主要細(xì)胞核中表達(dá)[26]。這些結(jié)果表明,可能有更多的因素參與決定了AR-V7 在細(xì)胞核中的定位。

2.2AR-V7在CRPC中的作用

2.2.1AR-V7激活A(yù)R信號通路AR-V7具有完整的NTD和DBD區(qū)以及一個(gè)特殊的C端，但是其缺失了LBD區(qū)，這種結(jié)構(gòu)的特殊性使其持續(xù)地活化并可以在沒有雄激素結(jié)合的狀態(tài)下形成二聚體并激活A(yù)R信號通路，招募輔助因子完成下游基因的轉(zhuǎn)錄激活[28]。有研究發(fā)現(xiàn)[29]，在雄激素存在的情況下，AR-V7 具有結(jié)合雄激素效應(yīng)元件(androgenresponseelement,ARE)的能力，而且AR-V7與AR有多個(gè)重疊的靶基因，可以替代AR的轉(zhuǎn)錄活性，激活了下游基因的轉(zhuǎn)錄，例如前列腺特異抗原(prostatespecificantigen，PSA)等，促進(jìn)了AR下游基因PSA等的表達(dá)，從而促進(jìn)了前列腺癌細(xì)胞的生長。在雄激素耗盡的條件下，AR-V7在蛋白表達(dá)、轉(zhuǎn)錄活性以及細(xì)胞增殖方面，比AR有更強(qiáng)的促進(jìn)作用。此外，在無雄激素的情況下，當(dāng)AR與AR-V7 共同表達(dá)時(shí)，AR-V7可以協(xié)助AR-FL(full-lengthandrogenreceptor)完成核轉(zhuǎn)移，甚至AR-V7可以協(xié)助AR-FL逃脫紫杉醇對于AR核轉(zhuǎn)移的抑制[29]。以上結(jié)果說明，AR-V7可以直接激活A(yù)R信號通路指導(dǎo)下游基因的表達(dá)，也可以替代AR的作用，甚至在雄激素耗盡的情況下，促進(jìn)AR-FL核轉(zhuǎn)移而激活A(yù)R信號通路，引起前列腺癌細(xì)胞的增殖。這也解釋了在無雄激素的情況下，為何AR通路會再激活，也為趨勢抵抗性提供了潛在的解釋。

2.2.2AR-V7調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)分泌及腫瘤基因的表達(dá)上皮細(xì)胞的可塑性是前列腺癌轉(zhuǎn)移性傳播和治療抗藥性發(fā)展的關(guān)鍵[30]。有證據(jù)表明，AR-V7的表達(dá)和上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化有關(guān)系(EMT)。AR-V7在進(jìn)展期前列腺癌細(xì)胞的EMT標(biāo)記物分析中過度表達(dá)。與AR-FL的細(xì)胞轉(zhuǎn)染相比，AR-V7的細(xì)胞轉(zhuǎn)染導(dǎo)致了間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物、N-鈣黏蛋白、波形蛋白、Snail基因和Zeb1基因的高表達(dá)[31]。另一項(xiàng)研究表明，AR-V7的表達(dá)可以促腫瘤自分泌和旁分泌生長因子過度表達(dá)，包括轉(zhuǎn)移生長因子β2和胰島素樣生長因子1，同時(shí)大量的EMT相關(guān)基因如CDH2、VIM、SNAI1和TWIST也出現(xiàn)高表達(dá)[32]。這些研究說明，AR-V7可能在前列腺癌轉(zhuǎn)移中有促進(jìn)作用。

2.2.3AR-V7的表達(dá)促進(jìn)抗藥性的產(chǎn)生由于AR在細(xì)胞質(zhì)中停留和核轉(zhuǎn)移依賴于AR的LBD與微管的相互作用，而AR-V7缺失了LBD區(qū)，其核轉(zhuǎn)移不依賴于雄激素的結(jié)合，其合成后可直接進(jìn)入細(xì)胞核，從而逃避了多烯紫杉醇類抗腫瘤藥物的作用。有研究證實(shí)[29]，AR-V7可以降低AR-FL與微管的相互結(jié)合，且AR-V7與AR-FL形成的異源二聚體可以使AR-FL在不與微管結(jié)合的情況下完成核轉(zhuǎn)移。臨床樣本中，AR-V7的高表達(dá)與CRPC有明確的一一對應(yīng)關(guān)系。在CRPC樣本(n=25)AR-V7的mRNA的表達(dá)是激素敏感性前列腺癌(n=82, P<0.000 1)的20倍[27]。AR-V7蛋白表達(dá)的免疫組化分析顯示，激素抵抗性腫瘤的核定位水平明顯高于激素敏感性腫瘤(44% vs.9%,P<0.01)[26]。另一項(xiàng)前瞻性的研究連續(xù)收集的CRPC患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞中的AR-V7，這些患者要么經(jīng)恩雜魯胺要么經(jīng)阿比特龍治療(每組n=31)。在兩組中，AR-V7陽性患者的PSA反應(yīng)率降低，PSA無進(jìn)展生存期縮短，臨床或影像學(xué)無進(jìn)展生存期縮短，總生存期縮短。這些結(jié)果提示，AR-V7可能參與了恩雜魯胺和阿比特龍抗藥性的發(fā)展[33]。這些證據(jù)說明了AR-V7的表達(dá)使前列腺癌對化療藥物及ADT治療產(chǎn)生抗藥性，從而促進(jìn)了前列腺癌向難治性CRPC的發(fā)展。

另外，有研究證實(shí)AR-V7具有二聚體化轉(zhuǎn)錄活性，通過與AR-FL形成異源二聚體、與其他AR-Vs形成異源二聚體或自身形成同源二聚體的分子，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的生長與增殖[34]。我們推斷AR-V7與AR-FL形成異源二聚體促進(jìn)了AR-FL的核轉(zhuǎn)移，從而激活了AR信號通路，但此研究只說明AR-V7在AR信號通路激活和CRPC進(jìn)展中起到了促進(jìn)作用，并未闡明具體的作用機(jī)制，尚需大量實(shí)驗(yàn)來研究闡述。

3　小結(jié)及展望

AR-V7作為AR-Vs中的一員，在CRPC的發(fā)生、發(fā)展及耐藥中起重要作用。現(xiàn)有研究表明，AR-V7具有結(jié)合雄激素反應(yīng)元件的能力，可以直接激活A(yù)R信號通路調(diào)控下游基因的表達(dá)，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長；甚至在雄激素耗盡的情況下，促進(jìn)AR-FL核轉(zhuǎn)移而激活A(yù)R信號通路，引起前列腺癌細(xì)胞的增殖和ADT治療的抗藥性。另一項(xiàng)研究證實(shí)，AR-V7與EMT有關(guān)，通過促進(jìn)腫瘤的內(nèi)分泌和旁分泌因子表達(dá)及相關(guān)基因的激活，進(jìn)而促進(jìn)了前列腺癌轉(zhuǎn)移。此外AR-V7的特殊結(jié)構(gòu)使其可以逃避多烯紫杉醇類抗腫瘤藥物的作用從而促進(jìn)了CRPC的進(jìn)展。但AR-V7的作用機(jī)制尚不十分清楚，AR-V7與AR-FL是否發(fā)生相互作用及作用的機(jī)制，AR-V7與其他AR-Vs之間是否存在相互作用及相互作用的機(jī)制，以及AR-V7調(diào)節(jié)下游基因和其他信號通路潛在的交叉聯(lián)系的機(jī)制都尚需大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究闡述。相信隨著對AR-V7分子機(jī)制及相關(guān)靶基因研究的深入，能夠發(fā)現(xiàn)新的腫瘤標(biāo)記物及藥物作用的新的靶點(diǎn)，為我們提供更多更有效的治療前列腺癌的手段。

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(編輯王瑋)

2015-12-24

2016-03-03

白進(jìn)良，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師.

E-mail：bjl13893156917@163.com

許洪修(1989-)，男(漢族)，在讀研究生，從事泌尿外相關(guān)工作.E-mail：xuhongxiu904@126.com

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.08.020