王月　綜述　周建中　審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，重慶　400016)

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原發(fā)性高血壓與水鹽代謝相關基因研究進展

王月綜述周建中審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，重慶400016)

原發(fā)性高血壓是心血管疾病中最常見的疾病，其發(fā)病受遺傳、環(huán)境及個人生活等因素影響。水鹽代謝異常為原發(fā)性高血壓發(fā)病機制之一，與水鹽代謝相關的基因可能與原發(fā)性高血壓的發(fā)病相關?，F(xiàn)就原發(fā)性高血壓與水鹽代謝相關基因的研究進展做一綜述。

水鹽代謝；基因；原發(fā)性高血壓

高血壓是心血管疾病中發(fā)病率最高的疾病，可導致心、腦、腎、血管等靶器官的損害。原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)在高血壓患者中占95%，其發(fā)病原因尚不明確，故無法對其主要病因進行針對性的治療，目前對EH的治療仍以經驗性治療為主[1]。尋找EH的病因和危險因素對高血壓的防治具有重要意義。遺傳因素在EH的發(fā)病過程中有重要作用，其遺傳度為30%～60%[2]。目前已知的EH候選基因已涉及多個系統(tǒng)或功能，包括交感神經系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、利鈉肽、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)、生長因子和激素、骨架蛋白和黏附分子、細胞內信使、脂質代謝、糖代謝、離子通道或轉運體等。水鈉潴留為EH重要發(fā)病機制之一，在EH的發(fā)生及維持中發(fā)揮重要作用。與水鹽代謝相關的基因已被作為EH的候選基因?，F(xiàn)就EH與水鹽代謝相關基因的研究進展做一綜述。

1　α-內收蛋白基因

內收蛋白是由α、β、γ亞單位基因構成的異源二聚體細胞骨架蛋白，可影響腎小管對鈉離子的重吸收，其三個亞單位基因分別由位于不同的染色體上的α-內收蛋白(α-Adducin，ADD1)、ADD2、ADD3基因編碼。目前，α亞單位基因研究最多，與EH的關系最密切。人類ADD1基因定位 4p16.3, 全長約85 kb,有17個外顯子和16個內含子，其第10外顯子上第614位堿基G->T突變可導致氨基酸序列第460位的甘氨酸突變?yōu)樯彼?G460T)，該基因突變可增加腎小管細胞中Na+-K+-ATP 酶的活性，從而增強腎小管對鈉的重吸收，引起水鈉潴留，導致血壓升高。有相關研究表明攜帶GT、TT基因型的患者，其血壓、身體質量指數(shù)、低密度脂蛋白水平與GG基因型患者相比明顯較高[3]，對利尿劑(氫氯噻嗪)反應效果更顯著[4]，Kundu等[5]甚至稱ADD1基因為“腎性高血壓基因”。Zhang等[6]的病例對照研究還顯示在ADD1基因的多個多態(tài)位點當中，rs4963位點多態(tài)性與EH最相關，且在女性患者中表現(xiàn)尤為明顯。而Liao等[7]的meta分析發(fā)現(xiàn)，在亞洲人群中T等位基因攜帶者發(fā)生EH的風險較大，而在黑人與白人中卻無確切相關性，表明ADD1基因存在明顯種族差異。

2　上皮細胞鈉離子通道基因

上皮細胞鈉離子通道(epithelia sodium channel，ENaC)基因有α、β、δ、γ 4個亞單位基因，其編碼基因分別為SCNN1A、SCNN1B、SCNN1D和SCNN1G基因，各位于12號、16號、1號和16號染色體上，有功能的ENaC復合體由α、β、γ亞單位基因組成，其中α亞單位基因起主要作用，主要負責Na+的重吸收，β、γ亞單位基因則起協(xié)同作用，通過調節(jié)Na+的重吸收進而影響血壓[8-9]。目前，αENaC T663A 多態(tài)性研究較多，在α亞單位基因第13外顯子上存在A1987G突變，可導致其編碼的663位蘇氨酸變異為丙氨酸(T663A)，該基因突變可使ENaC對Na+的重吸收作用增強，引起水鈉潴留進而影響血壓；但Yang等[10]的meta分析發(fā)現(xiàn)αENaC T663A 多態(tài)性與EH相關性并不明確，可能不是EH的危險因素。也有研究顯示：在漢族人群中，SCNN1A基因上 rs13306613多態(tài)性位點與舒張壓有關，SCNN1B基因上 rs12447134多態(tài)性位點與收縮壓有關，在SCNN1G與SCNN1B基因上也存在多個基因多態(tài)性位點與血壓調節(jié)相關[2]。

在ENaC的表觀遺傳學研究中發(fā)現(xiàn)：端粒沉默破壞因子(Dot1) 即組蛋白H3第79位賴氨酸(H3K79)甲基轉移酶，可與位于9號染色體上的融合基因Af9相互作用，使位于αENaC 啟動子區(qū)的組蛋白H3K79 甲基化而抑制αENaC的轉錄。醛固酮可通過激酶-1使Af 9磷酸化，影響Dot1a-Af 9的形成，減弱Dot1a-Af 9對αENaC的抑制作用，影響ENaC對Na+重吸收，進而影響水鹽代謝及血壓[11-12]。

ENaC基因突變還可引起Ⅰ型假性醛固酮減少癥、Liddle綜合征這兩種在血壓上表現(xiàn)相反的遺傳性疾病[13]。Ⅰ型假性醛固酮減少癥為一種遺傳性低血壓性疾病，α、β、γ亞單位基因突變均可引起[9,14-15]；而Liddle綜合征則為一種遺傳性高血壓性疾病，主要由β、γ亞單位基因上的PY基序突變引起[16-17]。

3　心鈉素基因

人類心鈉素(atrial natriuretic peptide，ANP)基因(NPPA基因編碼ANP前體)位于1號染色體，有3個外顯子、2個內含子[18]，其編碼的ANP即心房利鈉肽、心房利鈉因子，是機體調節(jié)水鹽代謝的重要物質，還有舒張血管、對抗RAAS等作用。其相關基因突變可改變ANP表達水平，進而影響機體水鹽代謝平衡，引起血壓變化。有文獻表明ANP基因突變與EH、心房顫動、心力衰竭等多種心腦血管疾病相關，NPPArs5068、rs5065(2238T>C)等基因多態(tài)性可能與EH相關[19]。另有研究顯示NPPArs2270915基因多態(tài)性與延邊地區(qū)漢族EH相關，而與朝鮮族EH無相關性[20]。Chandra等[21]亦發(fā)現(xiàn)ANP基因、醛固酮合成酶(CYP11B2)基因表達異常與EH明顯相關。

4　CYP11B2基因

CYP11B2基因在醛固酮合成過程中起關鍵作用，而醛固酮是一種主要作用于腎臟的鹽皮質激素，有強大的促進水鈉重吸收的作用，進而影響血壓。故可編碼CYP11B2基因被認為是EH的一個重要的候選基因。有研究顯示該基因啟動子區(qū)域的-344C/T多態(tài)性位點與EH有關[22]；與TT基因型患者相比，攜帶CC、CT基因型的患者血壓明顯較高，對纈沙坦的降壓效果更好[23]。Li等[24]的meta分析亦表明此位點與EH相關，尤在漢族表現(xiàn)明顯；但也有meta分析顯示-344C/T多態(tài)性位點與EH并不相關[25]。

5　其他

SLC12A3基因位于16q13，其編碼的鈉氯共同轉運子TSC是一種對噻嗪類利尿劑敏感的離子通道，可調節(jié)鈉重吸收，故SLC12A3基因亦被作為EH的候選基因[26]。WNK4為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(WNKs) 4個亞型之一，其編碼基因與EH相關，有文獻表明WNK4基因突變與家族性高血鉀性高血壓即Gordon綜合征或Ⅱ型假性低醛固酮血癥的發(fā)病有關，且WNK4還可影響ENaC的活性[27]。RAAS激活不僅可以收縮血管，還可刺激醛固酮的釋放，進而增強腎鈉重吸收，故RAAS基因亦可影響水鹽代謝平衡。在RAAS中研究較多的有血管緊張素原基因(angiotensinogen，AGT)、血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)和血管緊張素Ⅱ 1型受體( angiotensin type 1 receptor，AT1R) 基因。研究顯示AGTrs3789678、AGTrs2493132、ACErs4305和AT1Rrs275645基因多態(tài)性與EH相關[28]。還有文獻表明ACE、CYP11B2和 α-ADDUCIN基因多態(tài)性之間存在相互作用，可增加水鈉潴留的作用，導致EH的發(fā)病風險增高[29]。

6　展望

雖然目前相關研究發(fā)現(xiàn)了多個血壓/高血壓的遺傳易感位點；但這些位點對人群血壓水平影響很小[<1 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]，對高血壓發(fā)病風險的貢獻也很弱[1]?，F(xiàn)雖簡單闡述了水鹽代謝相關基因的研究情況；但這些基因對EH及心血管疾病的發(fā)病預測價值仍不大。高血壓的易感基因多為微效基因，在不同人群、不同地區(qū)、不同種族之間存在明顯差異，且受環(huán)境、基因與基因之間相互作用、樣本及樣本量等因素的影響，仍需新的、合理的、大規(guī)模的 、更加深入的研究，進一步探討相關基因與EH的關系，從而在預防和治療心血管疾病方面提供新的突破。

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Research Progress of Relationship Between Water-salt Metabolism Related Genes and Essential Hypertension

WANG Yue, ZHOU Jianzhong

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Essential hypertension is the most common cardiovascular disease, and is influenced by genetics, environmental, and personal behavioral factors. The disorder of water-salt metabolism is one of the most important mechanisms of this disease,and its related genes may play an important role in the development of essential hypertension. This article reviews the current research progress of relationship between water-salt metabolism related genes and essential hypertension.

Water-salt metabolism; Gene; Hypertension

2016-01-14修回日期：2016-03-01

王月(1990—),在讀碩士，主要從事高血壓研究。Emall：154284744@qq.com.

周健中(1964—),主任醫(yī)師，碩士，主要從事高血壓、冠心病、心力衰竭、心律失常研究。Emall：115155663@qq.com

R544.1

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.009