方穎　綜述　張冬穎　審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016)

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被動吸煙與女性冠心病的研究進展

方穎綜述張冬穎審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016)

絕經(jīng)、高血壓、高血脂、吸煙等已被證實為女性冠心病的獨立危險因素，而被動吸煙與女性冠心病的關(guān)系尚無定論，現(xiàn)對被動吸煙與女性冠心病關(guān)系做一綜述。

被動吸煙；冠心??；女性；內(nèi)皮功能；糖尿病

冠心病已成為中國成人心臟病住院和死亡的第一殺手。“吸煙”作為冠心病獨立危險因素已被重視，通過積極控?zé)熂皠駥?dǎo)患者戒煙措施，中國男性冠心病的發(fā)病率及病死率逐年下降。而女性冠心病近年來發(fā)病率及病死率反而呈逐年升高趨勢，已成為全世界女性首位死因。中國女性僅少部分為主動吸煙，而大部分均有被動吸煙暴露，近年大量研究已證明被動吸煙與女性冠心病的發(fā)病率及預(yù)后關(guān)系密切。

1　被動吸煙增加女性冠心病的發(fā)病率

世界衛(wèi)生組織將被動吸煙定義為每周至少1 d吸入煙草煙霧>15 min，又稱二手煙。2015年中國最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國非吸煙女性二手煙暴露率城市為 60.6%，農(nóng)村為 63.4%[1]，所占比例高。國內(nèi)外研究者于1980年代，在發(fā)現(xiàn)被動吸煙可增加肺癌發(fā)病率后開始投入到被動吸煙與冠心病關(guān)系的研究中。最早的病例對照研究均通過調(diào)查問卷獲得被動吸煙情況，根據(jù)女性配偶每日吸煙量及暴露時間分組，得出有二手煙暴露女性較無二手煙暴露女性發(fā)生冠心病的相對風(fēng)險度(OR)均>1，平均OR為1.3[2-4]。Hirayama[5]于1984年把91 540例日本不吸煙女性根據(jù)在家被動吸煙量分為低劑量暴露組(1～19支/d)、大劑量組(>20支/d)，低劑量組冠心病OR 1.10，大劑量組OR 1.31，首次提出被動吸煙與女性冠心病發(fā)病率存在劑量相關(guān)關(guān)系。Kawachi等[6]于1997年對美國32 046例非吸煙女性護士進行相同研究，發(fā)現(xiàn)二者之間劑量相關(guān)關(guān)系更強，偶爾暴露組女性患者冠心病的OR為1.59，每天均有被動吸煙組的OR值達1.91；但早期的這些研究多僅統(tǒng)計了家庭被動吸煙，忽略了公共場所、工作地點等地方的暴露，低估了被動吸煙對冠心病的影響。不少研究者也指出被動吸煙以調(diào)查問卷來區(qū)分被動吸煙作為變量可能存在主觀偏移、回憶偏移等影響實驗結(jié)果。為了更客觀、科學(xué)地評估被動吸煙情況，不少研究者開始通過測量人體血液、尿液等體液中的煙草生物代謝產(chǎn)物補充調(diào)查問卷方式更全面評估對象被動吸煙情況。煙草代謝物在血液、尿液中半衰期短，在頭發(fā)、指甲中半衰期長。Iversen等[7]對美國護士健康研究中62 641例女性的腳趾甲樣本檢測可替寧濃度，統(tǒng)計其與冠心病發(fā)病率的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腳趾甲可替寧濃度與冠心病發(fā)病率成明顯劑量相關(guān)關(guān)系，可替寧濃度最高五分位數(shù)組較最低五分位數(shù)組的OR 3.44(95%CI 2.56～4.62)，可替寧每增加對數(shù)轉(zhuǎn)換單位，冠心病發(fā)病率可增加42%。中國兩個大型前瞻性研究提示被動吸煙與女性冠心病的密切聯(lián)系，OR值分別為1.31及1.37[8-9]。故無論通過調(diào)查問卷定性及測定血清可替寧濃度定量均顯示，被動吸煙可增加女性冠心病發(fā)病率，并且暴露時間與發(fā)病率存在劑量相關(guān)關(guān)系。2015年最新meta分析(綜合10個前瞻性研究及8個病例對照研究)結(jié)果顯示,被動吸煙率女性冠心病發(fā)病率OR為1.50 (95%CI 1.31～1.72)[10]。

2　被動吸煙對女性冠心病預(yù)后的影響

被動吸煙不僅增加冠心病的發(fā)病率，最新研究結(jié)果顯示其還升高急性冠狀動脈綜合征(ACS)的病死率及30 d內(nèi)心臟事件的發(fā)生率。2007年希臘研究者為研究被動吸煙與ACS患者短期預(yù)后的關(guān)系，納入2 172例ACS患者(女性占45%)，隨訪30 d，以心血管疾病死亡、再住院為研究主要終點，與無被動吸煙的患者比較，被動吸煙的患者再次出現(xiàn)心臟事件的概率增加61%，而且再次出現(xiàn)心臟事件的概率與被動吸煙年限成正比(r= 0.17,P<0.001)[11]。同年P(guān)ell教授研究血清可替寧質(zhì)量水平對ACS患者短期預(yù)后的影響，研究結(jié)果：血清可替寧質(zhì)量濃度0.1～0.3 ng/mL組人群較可替寧值<0.05 ng/mL組人群30 d內(nèi)再出現(xiàn)心血管事件發(fā)生率升高1.66倍，而可替寧>0.9 ng/mL的人群則升高3.79倍，有統(tǒng)計學(xué)意義，均提示被動吸煙增加ACS患者的病死率[12]，增加ACS患者病死率的機制目前尚不明確，可能與增加ACS近期的心室重塑[13]，大量氧自由基影響心肌組織修復(fù)有關(guān)。

3　被動吸煙增加冠心病發(fā)病風(fēng)險及病死率的機制

吸煙所散發(fā)的煙霧，可分為主流煙(即吸煙者吸入口內(nèi)的煙)和支流煙(即煙草點燃外冒的煙，若支流煙被人吸入即為被動吸煙)。支流煙較主流煙所含有害成分更多，其中一氧化碳、焦油、煙堿、氨、亞硝胺分別是主流煙的5、3、3、46、50倍[14]。支流煙參與機體動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的全過程。Zhu等將新西蘭雌性兔置于支流煙霧中10周后，將其大動脈和肺動脈做切片處理后發(fā)現(xiàn)其動脈內(nèi)膜下因脂類堆積而形成的損害面積明顯升高，從病理組織學(xué)直觀證明被動吸煙可使全身動脈發(fā)生粥樣硬化[15]。

3.1血管內(nèi)皮細胞功能不全

血管內(nèi)皮細胞與血流直接接觸，是保持血管壁的完整、控制血管收縮和舒張功能的重要結(jié)構(gòu)，被動吸煙吸入煙草煙霧中含有大量超氧自由基，直接損害內(nèi)皮細胞功能，中斷細胞間及血管基底膜間的連接，從而使血液中脂質(zhì)物質(zhì)沉積在血管壁，啟動粥樣斑塊形成[16]。近期研究發(fā)現(xiàn)在被動吸煙20 min以后可測得血液循環(huán)中壞死內(nèi)皮細胞增多，同時可測得血管內(nèi)皮舒張功能下降[17]。并且Frank等研究發(fā)現(xiàn)被動吸煙明顯增加冠狀動脈的鈣化評分[18]。

3.2激活血小板功能

Burghuber于1986年發(fā)現(xiàn)被動吸煙者血小板對前列腺素敏感性降低，而后Sherratt發(fā)現(xiàn)環(huán)境煙草煙霧導(dǎo)致氣相及微粒物質(zhì)在空氣中不平衡時，血液中血栓烷水平升高，易使血栓形成[19]。Peinemann等[20]于2005年研究發(fā)現(xiàn)ACS患者入院時血小板分布寬度(mean platelet volume，MVP)與經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后血流恢復(fù)及遠期病死率相關(guān)。Huczek等[21]2009年研究發(fā)現(xiàn)被動吸煙對健康人群短期MVP在吸入環(huán)境煙霧60 min、90 min、120 min逐漸升高，而MVP已被多個實驗證明為血小板活化指標(biāo)。血小板激活后也可損傷血管內(nèi)皮細胞，破壞其完整性，最終當(dāng)發(fā)生斑塊破裂等病理變化時可形成血小板血栓，發(fā)生ACS。

3.3影響血脂代謝

血脂代謝異常，尤其低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)的升高、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)的降低已公認與粥樣斑塊形成密切相關(guān)。成年人高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)每降低1 mmol/L,冠心病發(fā)生風(fēng)險增加2%～3%。何耀教授為研究被動吸煙對已患冠心病女性及健康女性血脂(國際質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的血清組分)的影響將115例冠心病(冠狀動脈造影明確)及208例非冠心病女性分為被動吸煙組及無煙草暴露組，檢測血脂水平，經(jīng)統(tǒng)計分析排除混雜因素后確診冠心病女性被動吸煙組較對照組HDL下降更明顯。在非冠心病組女性中，被動吸煙者較非被動吸煙暴露者的HDL-C、載脂蛋白(apo)A1降低，而LDL、載脂蛋白apoB、apoB/apoA比值、血液黏度較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，證明無論生理或病理狀態(tài)下，被動吸煙均可導(dǎo)致女性機體脂代謝紊亂[22]。綜上，被動吸煙可降低女性HDL-C，升高LDL，且被動吸煙時間越長，對血脂影響越大。

3.4促進炎癥反應(yīng)，激活凝血系統(tǒng)

炎癥學(xué)說是粥樣斑塊形成三大學(xué)說之一。英國研究者測試5 029例人群(52.3%為女性)的血清可替寧質(zhì)量濃度及與炎癥、凝血指標(biāo)。結(jié)果顯示在不吸煙人群中血清可替寧質(zhì)量濃度與C反應(yīng)蛋白、Ⅷ因子成正相關(guān)[23]。進一步研究發(fā)現(xiàn)尼古丁提高白細胞和血小板之間的相互作用，促進白細胞黏附，增加白介素-12分泌，刺激T細胞增殖和細胞因子的釋放，提示被動吸煙使機體處于炎癥狀態(tài)[24]，而炎癥與動脈粥樣硬化密切相關(guān)。綜上，被動吸煙與炎癥及凝血系統(tǒng)激活關(guān)系密切。

3.5增加2型糖尿病的發(fā)生率

被動的吸煙可導(dǎo)致女性2型糖尿病發(fā)病率升高。被動吸煙使機體處于大量氧自由基及炎癥因子中，進而對胰島素抵抗，研究證實尼古丁誘導(dǎo)肺合成白介素-1β導(dǎo)致胰腺慢性炎癥、胰島素合成減少，引起高胰島素血癥和胰島素抵抗[25]。研究者對參與E3N-EPIC研究的37 343例法國女性(排除已患糖尿病、腫瘤等)進行15年隨訪，在綜合家族史、身體質(zhì)量指數(shù)、運動量、血壓、血脂等混雜因素后結(jié)果顯示兒童期有一個父母為吸煙者的女性較無被動吸煙暴露的女性糖尿病發(fā)病率升高18%，OR值1.18(95%CI 1.02～1.36)，成年后被動吸煙暴露(4 h/d)女性與無被動吸煙暴露女性患糖尿病的OR為1.36(95%CI 1.05～1.77)，結(jié)論：兒童期及成年后被動吸煙均導(dǎo)致女性糖尿病發(fā)病率升高[26]。綜上，被動吸煙會增加女性2型糖尿病發(fā)病率，成年后配偶吸煙對女性影響更大。

3.6降低女性交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)性

被動吸煙可使女性交感神經(jīng)系統(tǒng)變異性降低，大量實驗已證明交感神經(jīng)系統(tǒng)變異性降低與心血管事件密切相關(guān)。正常女性的交感神經(jīng)活性隨著月經(jīng)周期不斷變化，在卵泡期交感神經(jīng)活性降低，在黃體期交感活性升高。而Middlekauff等[27]發(fā)現(xiàn)被動吸煙及主動吸煙均可造成女性交感神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)性降低。研究者將測試對象分為被動吸煙女性組、主動吸煙女性組及無煙草暴露女性組，研究月經(jīng)周期內(nèi)的血壓、心率、心電圖、神經(jīng)肌肉電活動等數(shù)據(jù)，并測量在進行藥物壓力反射、冷實驗反射等試驗時上述指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)被動吸煙組及主動吸煙組女性上述指標(biāo)變化幅度較無煙草暴露組明顯下降，24小時動態(tài)血壓監(jiān)測被動吸煙組女性夜間血壓無“沉落”現(xiàn)象。被動吸煙與主動吸煙對女性交感神經(jīng)系統(tǒng)作用等同，使交感神經(jīng)系統(tǒng)維持在較高水平，調(diào)節(jié)性降低，增加心血管事件的發(fā)生。

4　總結(jié)與展望

從1980年開始經(jīng)大量病例對照、隊列研究及meta研究表明，被動吸煙使冠心病的發(fā)生率增加25%～30%[28]，并且影響ACS患者的病死率及30 d內(nèi)心血管事件再發(fā)生率，具體機制與內(nèi)皮功能障礙、血小板激活、血脂異常等多因素有關(guān)；但因不同研究對被動吸煙統(tǒng)計和分組方法差距較大，故影響不同試驗結(jié)果的橫向比較，尋找更為統(tǒng)一、精確、全面、簡單的被動吸煙暴露計量指標(biāo)將更好地利于研究。被動吸煙作為女性冠心病高危因素而可控制，數(shù)據(jù)表明通過強力實施全公共場所禁煙法律法規(guī)可顯著減少急性心肌梗死的發(fā)生率，并且控?zé)煏r間越長，社會獲益越多。

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Progress of Passive Smoking and Female Coronary Heart Disease

FANG Ying1,ZHANG Dongying2

(1.ChongqingMedicalUniversityGraduateSchool,Chongqing400016,China; 2.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Menopause, high blood pressure,high cholesterol,and smoking are all independent risk factors for female coronary heart disease. However the relationship between passive smoking and coronary heart disease is uncertain. This paper reviews the relationship between passive smoking and female coronary heart disease.

Passive smoking;Coronary heart disease;Female;Endothelial function;Diabetes

2016-01-21修回日期：2016-03-01

方穎(1990—)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事女性冠心病研究。Email：1229241234@qq.com

張冬穎(1974—)，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事心力衰竭及冠心病研究。Email：1157386166@qq.com

R54

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.025