公雪　綜述　李曉燕　審校

(1.泰山醫(yī)學(xué)院研究生院，山東 泰安 271016； 2.濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250031)

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力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌組織結(jié)構(gòu)及功能影響的研究進(jìn)展

公雪1綜述李曉燕2審校

(1.泰山醫(yī)學(xué)院研究生院，山東 泰安 271016； 2.濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250031)

目前大量研究顯示力竭運(yùn)動(dòng)可對(duì)機(jī)體心肌組織結(jié)構(gòu)及功能造成損害，導(dǎo)致心肌組織結(jié)構(gòu)紊亂，并可進(jìn)一步造成心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常及收縮功能障礙等多種損傷，許多分子機(jī)制，如氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、鈣超載、能量代謝障礙、細(xì)胞因子分泌紊亂等，在上述損傷中扮演著重要角色，通過對(duì)這些損傷機(jī)制的深入研究，可進(jìn)一步找到保護(hù)運(yùn)動(dòng)性心肌損傷的方法。

力竭運(yùn)動(dòng)；心肌損傷；氧化應(yīng)激；能量代謝；心律失常；保護(hù)機(jī)制

隨著中國(guó)體育事業(yè)的迅速發(fā)展，以及強(qiáng)軍計(jì)劃的逐步落實(shí)，對(duì)運(yùn)動(dòng)性損傷機(jī)制的探討及運(yùn)動(dòng)性損傷保護(hù)機(jī)制的研究也在不斷深入。另外大強(qiáng)度的體育及軍事訓(xùn)練，使運(yùn)動(dòng)性猝死事件頻頻發(fā)生，這也迫切需要對(duì)運(yùn)動(dòng)性損傷更加深入的研究。大量研究顯示，力竭運(yùn)動(dòng)造成心肌組織結(jié)構(gòu)及功能損傷的機(jī)制基礎(chǔ)是氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、Ca2+超載及能量代謝障礙等?，F(xiàn)主要對(duì)力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體心肌組織結(jié)構(gòu)及功能造成損傷的主要機(jī)制、形式及保護(hù)措施的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1　基礎(chǔ)損傷機(jī)制

1.1氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是細(xì)胞在遭受多種內(nèi)源性或外源性應(yīng)激刺激時(shí)，內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)與氧化系統(tǒng)之間的平衡被打破，氧自由基的產(chǎn)生超過其清除能力，致使細(xì)胞氧化損傷。“氧自由基”是具有較活潑化學(xué)性質(zhì)的含氧自由基及其衍生物，目前研究發(fā)現(xiàn)，氧自由基的產(chǎn)生主要有線粒體電子傳遞鏈、黃嘌呤氧化酶和中性粒細(xì)胞三條途徑，其中線粒體電子傳遞鏈?zhǔn)腔钚匝醍a(chǎn)生的重要來源。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌組織的損傷可表現(xiàn)為氧化應(yīng)激損傷。有研究[1]將相當(dāng)于大鼠體質(zhì)量5%的重物系在大鼠尾部，讓大鼠做負(fù)重游泳訓(xùn)練3 h,以建立大鼠過度運(yùn)動(dòng)模型，然后留取大鼠心肌組織，結(jié)果檢測(cè)到疲勞運(yùn)動(dòng)后大鼠心肌組織中活性氧產(chǎn)生過剩，氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡。

氧自由基可攻擊細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)生成脂質(zhì)過氧化物，造成膜損傷誘發(fā)細(xì)胞凋亡。另外，脂質(zhì)過氧化物還可刺激細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，導(dǎo)致線粒體或肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)存儲(chǔ)的Ca2+釋放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，胞內(nèi)Ca2+增加激活細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。氧自由基還可以通過反饋調(diào)節(jié)上調(diào)線粒體內(nèi)膜上解耦聯(lián)蛋白2(UCP2)的表達(dá)，使心肌細(xì)胞能量代謝異常，導(dǎo)致心肌損傷[2]。

1.2細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是在一定的生理或病理?xiàng)l件下，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)特定的凋亡程序，激活內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶，使細(xì)胞裂解，最后被其他細(xì)胞吞噬的細(xì)胞自然死亡過程。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞發(fā)育、分化、增殖一樣，都是細(xì)胞生命活動(dòng)的重要過程。細(xì)胞凋亡過程復(fù)雜，受多種凋亡相關(guān)基因的調(diào)控，其中Bcl-2家族尤為重要。抑凋亡蛋白Bcl-2是從小鼠的B細(xì)胞淋巴瘤中分離出的原癌基因，并以脂質(zhì)鏈錨定在細(xì)胞線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細(xì)胞核上，可抑制線粒體外膜通透轉(zhuǎn)運(yùn)孔道復(fù)合體的開放，減少凋亡相關(guān)因子的釋放，從而阻斷凋亡過程[3]；而促凋亡蛋白Bax作為Bcl-2的同源體可抑制后者表達(dá)且抑制其作用，可增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫(kù)的加載，使鈣作為凋亡信號(hào)充分暴露，進(jìn)而促進(jìn)凋亡[4]。

力竭運(yùn)動(dòng)會(huì)造成促凋亡基因表達(dá)上調(diào)，同時(shí)造成抑凋亡基因表達(dá)下調(diào)。已有研究檢測(cè)力竭運(yùn)動(dòng)后心肌凋亡基因表達(dá)譜的變化，發(fā)現(xiàn)心肌促凋亡基因Bok、轉(zhuǎn)錄因子Nfkbia表達(dá)顯著上調(diào)，加速運(yùn)動(dòng)性心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。最近研究也發(fā)現(xiàn)一次力竭運(yùn)動(dòng)后大鼠心肌Bax、Bcl-2基因表達(dá)發(fā)生改變，Bax表達(dá)升高，Bcl-2表達(dá)降低，同時(shí)Bax/Bcl-2比值升高，這種促凋亡基因表達(dá)上調(diào)、抑凋亡基因表達(dá)下調(diào)的結(jié)果說明了力竭運(yùn)動(dòng)可促使細(xì)胞凋亡的發(fā)生，TUNEL檢測(cè)也證實(shí)力竭運(yùn)動(dòng)后大鼠心肌細(xì)胞凋亡比例升高[1]。

細(xì)胞凋亡可能是各種運(yùn)動(dòng)性損傷機(jī)制導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷并死亡的共同通路。氧化應(yīng)激可能通過改變細(xì)胞通透性造成細(xì)胞損傷，間接促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時(shí)也能直接促使凋亡基因的過度表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

1.3鈣超載

心肌細(xì)胞中適度的Ca2+對(duì)維持心肌細(xì)胞的正常生理功能至關(guān)重要，而細(xì)胞漿中Ca2+濃度的調(diào)節(jié)主要依靠線粒體Ca2+的正常轉(zhuǎn)運(yùn)。

大鼠力竭運(yùn)動(dòng)時(shí)，自由基生成增多，線粒體通道蛋白巰基發(fā)生氧化并出現(xiàn)交聯(lián)，同時(shí)谷胱甘肽含量顯著降低，多種因素共同作用導(dǎo)致了線粒體滲透性轉(zhuǎn)運(yùn)通道(MPTP)的打開。MPTP是橫跨在線粒體內(nèi)外膜之間的一種非選擇性通道，其打開可使線粒體中的Ca2+大量釋放，導(dǎo)致細(xì)胞漿中Ca2+濃度升高[5-6]，高濃度細(xì)胞Ca2+會(huì)增加磷脂酶A2的活性，導(dǎo)致細(xì)胞膜磷脂廣泛降解，膜磷脂降解產(chǎn)生的溶血磷脂、白細(xì)胞三烯、前列腺素等又可促進(jìn)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)進(jìn)一步降解，從而加速Ca2+外流。另外，細(xì)胞中鈣濃度升高后，也可反過來促進(jìn)MPTP的打開，加劇細(xì)胞內(nèi)Ca2+的積聚，導(dǎo)致鈣超載。

鈣超載對(duì)細(xì)胞的損害主要表現(xiàn)有：激活鈣依賴性核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈；激活谷氨酸胺轉(zhuǎn)移酶，催化細(xì)胞內(nèi)肽鏈間的轉(zhuǎn)移，在肽鏈間形成共價(jià)鍵，使細(xì)胞骨架蛋白分子間發(fā)生廣泛交聯(lián)，有利于凋亡小體形成；激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[7]；Ca2+在ATP的配合下使DNA鏈?zhǔn)嬲?，暴露出核小體之間連接區(qū)內(nèi)的酶切位點(diǎn)，有利于核酸內(nèi)切酶切割DNA。

1.4能量代謝障礙

心肌缺血缺氧時(shí)，能量代謝障礙是造成心肌損傷的主要因素。ATP作為直接供給心肌能量的重要高能磷酸化合物，主要在線粒體中合成。有研究[8]檢測(cè)游泳力竭運(yùn)動(dòng)后大鼠肌肉能量代謝，發(fā)現(xiàn)力竭運(yùn)動(dòng)后ATP含量明顯下降。ATP明顯下降可進(jìn)一步引起一系列代謝的異常和紊亂，如可使細(xì)胞膜Ca2+-ATP酶活力及肌質(zhì)網(wǎng)鈣攝取能力下降 ，使Ca2+內(nèi)流增加，并激活膜磷脂酶，產(chǎn)生氧自由基。另外依賴ATP的細(xì)胞膜泵活性降低，膜電位發(fā)生改變，導(dǎo)致心電圖ST段改變，ATP缺乏還會(huì)導(dǎo)致缺血區(qū)同非缺血區(qū)形成代謝梯度，成為引發(fā)惡性心律失常的主要因素之一。

線粒體是能量產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，所以線粒體功能改變?cè)谛募∧芰看x障礙中扮演重要角色。線粒體通過三羧酸循環(huán)氧化分解底物，產(chǎn)生少量ATP，同時(shí)產(chǎn)生大量的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)，兩者可攜帶電子依次經(jīng)線粒體內(nèi)膜上的復(fù)合物氧化生成二氧化碳和水，在此過程中，質(zhì)子逆濃度差從線粒體基質(zhì)側(cè)泵入到線粒體膜間隙中，使內(nèi)膜兩側(cè)形成跨膜電位差，驅(qū)使ADP在ATP合成酶的作用下磷酸化生成大量ATP，為機(jī)體生命活動(dòng)提供直接的能量來源，線粒體氧化代謝過程及呼吸鏈電子傳遞過程中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)差錯(cuò)便會(huì)影響到線粒體ATP的產(chǎn)生。有關(guān)力竭運(yùn)動(dòng)后心肌細(xì)胞線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體的研究發(fā)現(xiàn)，無論何種強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)都會(huì)對(duì)電子傳遞鏈中的復(fù)合體功能造成影響。研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，大強(qiáng)度與中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)線粒體電子傳遞鏈的影響有差異，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)主要影響FADH2電子傳遞鏈復(fù)合體的活性；而中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)主要影響NADH電子傳遞鏈復(fù)合體的活性。

大量研究顯示，力竭運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)心肌能量代謝障礙，可能與一種解耦聯(lián)蛋白的高表達(dá)有關(guān)。其中UCP2是解耦聯(lián)蛋白家族的一員，位于線粒體內(nèi)膜上，可增加線粒體內(nèi)膜對(duì)質(zhì)子的通透性，降低線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的質(zhì)子濃度差，使呼吸作用中的氧化與磷酸化作用解耦聯(lián)，使能量以熱能形式釋放，造成能量代謝障礙。UCP2的高表達(dá)雖然可能導(dǎo)致心肌能量代謝障礙；但有研究顯示，UCP2能限制自由基的產(chǎn)生，是機(jī)體遭受氧化應(yīng)激損傷后代償性的保護(hù)反應(yīng)[9-10]。

2　力竭運(yùn)動(dòng)與心肌組織結(jié)構(gòu)改變

運(yùn)動(dòng)引起的缺氧缺血對(duì)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變與臨床缺血-再灌注損傷相似，但臨床病理性缺血時(shí)機(jī)體通常處于靜息狀態(tài)，而運(yùn)動(dòng)時(shí)由于血流動(dòng)力學(xué)性質(zhì)改變和高后負(fù)荷致心肌強(qiáng)烈收縮的力學(xué)因素，使心肌肌原細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變十分明顯。

研究觀察力竭運(yùn)動(dòng)后大鼠心肌組織結(jié)構(gòu)的改變，發(fā)現(xiàn)一次力竭運(yùn)動(dòng)后心肌組織蘇木精-伊紅染色示心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)不清晰、著色不均勻、細(xì)胞邊界模糊不清，并有局限性間質(zhì)水腫等改變，心肌組織出現(xiàn)不同程度的嗜伊紅染區(qū)，反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)各組除上述表現(xiàn)外，還可見心肌細(xì)胞肥大，部分心肌細(xì)胞有脂肪變性形成的空泡，肌細(xì)胞間隙增大，間質(zhì)內(nèi)可見大量紅細(xì)胞滲出，心肌細(xì)胞除水腫外還有大片典型的玻璃樣變性區(qū)。以上組織結(jié)構(gòu)改變證明了不論是一次力竭運(yùn)動(dòng)還是反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)，都會(huì)造成心肌損傷，反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)較一次力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌組織結(jié)構(gòu)的損傷更明顯。

心肌蛋白質(zhì)是心臟結(jié)構(gòu)和功能的基礎(chǔ)，力竭運(yùn)動(dòng)后心肌蛋白質(zhì)組表達(dá)發(fā)生明顯變化，導(dǎo)致心肌組織結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變。研究表明，運(yùn)動(dòng)引起心肌肥大發(fā)生時(shí)心肌細(xì)胞α-肌球蛋白重鏈增加，而β-肌球蛋白重鏈減少，屬“生理性心臟重塑”。而多數(shù)“病理性心臟重塑”導(dǎo)致肌球蛋白重鏈異形體從含ATPase活性高的α-肌球蛋白重鏈向含ATPase活性低的β-肌球蛋白轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致最大收縮速率下降，心肌從功率高、耗能多的做功方式轉(zhuǎn)變?yōu)楣β实?、耗能少的做功方式。另外研究通過蛋白組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)遞增運(yùn)動(dòng)負(fù)荷訓(xùn)練后大鼠心室肌α-肌球蛋白重鏈和原肌球蛋白1的表達(dá)減少，這可能是由于力竭運(yùn)動(dòng)后心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞內(nèi)蛋白水解酶外溢，導(dǎo)致心肌收縮蛋白的水解。

力竭運(yùn)動(dòng)能造成心肌形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，與心臟膠原纖維結(jié)構(gòu)的改變關(guān)系密切。大鼠心肌間質(zhì)中廣泛分布著膠原，主要以粗細(xì)兩種纖維形式存在。大量的粗膠原纖維(Ⅲ型)主要走行于心肌細(xì)胞之間，細(xì)膠原纖維(Ⅰ型)則以粗膠原纖維為支架編織成網(wǎng)，將心肌細(xì)胞固定于其間。疲勞運(yùn)動(dòng)可造成Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維形態(tài)結(jié)構(gòu)紊亂，其具體機(jī)制可能與力竭運(yùn)動(dòng)可造成細(xì)胞炎性因子與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的變化有關(guān)，MMPs的增加可改變心臟房室結(jié)Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維形態(tài)結(jié)構(gòu)和量的變化，其中已證實(shí)，MMP-9激活后可參與心肌組織和骨骼肌組織的重構(gòu)，且發(fā)現(xiàn)在力竭運(yùn)動(dòng)后其活性在心肌組織中增強(qiáng)[11]。

力竭運(yùn)動(dòng)時(shí)，心肌能量代謝的底物發(fā)生轉(zhuǎn)變，脂肪酸氧化能力下降而葡萄糖酵解增強(qiáng)，這種轉(zhuǎn)變將促使心肌重塑及心律失常的發(fā)生。心肌脂肪酸利用減少，會(huì)導(dǎo)致心肌組織脂質(zhì)堆積，這可能是運(yùn)動(dòng)后心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變的原因之一。過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是心肌脂質(zhì)和能量代謝的重要調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控出生后心肌線粒體編碼脂肪酸β氧化酶的大部分核基因，因此PPARα表達(dá)的改變可影響細(xì)胞內(nèi)脂肪酸β氧化的強(qiáng)度。力竭運(yùn)動(dòng)時(shí)，心肌缺血、缺氧，脂肪酸氧化減少，糖氧化增加，以減少心肌氧耗，增強(qiáng)心肌對(duì)缺血和缺氧的耐受性，這種能量代謝轉(zhuǎn)換可能具有一定的心肌保護(hù)作用。一旦心肌灌注恢復(fù)，PPARα表達(dá)未及時(shí)恢復(fù)，雖然氧供應(yīng)充足；但脂肪酸氧化未能增加，心肌能量供應(yīng)相對(duì)不足，對(duì)缺血-再灌注的心肌恢復(fù)不利。而繼發(fā)于PPARα失活引起的脂肪酸β氧化能力慢性減少會(huì)最終導(dǎo)致心肌“能量饑渴”，就會(huì)發(fā)生病理性心室重構(gòu)和心力衰竭。有研究顯示反復(fù)超負(fù)荷力竭運(yùn)動(dòng)后，心肌表達(dá)紊亂，導(dǎo)致心肌能量代謝產(chǎn)生障礙，發(fā)生病理性心室重構(gòu)。也有研究發(fā)現(xiàn)腺苷酸活化蛋白激酶，一種在真核生物細(xì)胞中廣泛存在的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過激活PPARα改變機(jī)體對(duì)葡萄糖和脂肪酸的攝取及代謝，加速脂肪酸氧化下降，抑制葡萄糖代謝，抑制心室肥厚[12]，這更證實(shí)了PPARα及心肌能量代謝底物的改變?cè)谛募〗M織重構(gòu)中的重要作用。

3　力竭運(yùn)動(dòng)與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)

運(yùn)動(dòng)性猝死多由于運(yùn)動(dòng)性心律失常的發(fā)生，心臟的電活動(dòng)由心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)控制。心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)由竇房結(jié)、房室束、房室結(jié)、希式束、左右束支及普肯耶纖維組成，其特殊的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞特性決定心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中的心肌細(xì)胞具有不同于普通心肌細(xì)胞的心電起搏和傳導(dǎo)功能，是心臟心電活動(dòng)產(chǎn)生、控制中心和沖動(dòng)傳導(dǎo)的重要部位。

KCNQ 基因是一種鉀離子通道蛋白的編碼基因，這種鉀離子通道是電壓門控鉀離子通道的重要分支。目前，KCNQ 基因被劃分為KCNQ1～KCNQ5 等5 種亞型，其中KCNQ1是心肌細(xì)胞膜上一種重要的離子通道，在心肌細(xì)胞的電生理活動(dòng)中發(fā)揮重要作用[13-14]。力竭運(yùn)動(dòng)會(huì)改變KCNQ1的表達(dá)，有研究探討力竭運(yùn)動(dòng)后不同時(shí)相心臟竇房結(jié)、房室結(jié)和普肯耶纖維離子通道相關(guān)因子KCNQ1基因和蛋白水平的表達(dá)特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)不同力竭運(yùn)動(dòng)后，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞膜離子通道因子KCNQ1在mRNA和蛋白水平上分別在不同時(shí)相異常高表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞膜鉀離子通道的激活與失活波動(dòng)改變[15]，改變動(dòng)作電位時(shí)程，構(gòu)成運(yùn)動(dòng)性心律失常發(fā)生的病理基礎(chǔ)。

力竭運(yùn)動(dòng)不僅可影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)離子通道的改變，還能導(dǎo)致傳導(dǎo)系統(tǒng)功能蛋白表達(dá)及分布的改變。其中連接蛋白(connxin，Cx)是心肌縫隙連接的重要構(gòu)成單位，是介導(dǎo)心肌細(xì)胞間信息和能量物質(zhì)交換的重要功能蛋白。在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中，竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束和普肯耶纖維的縫隙連接中大量存在Cx40、Cx43和Cx45。研究發(fā)現(xiàn)Cx40缺陷小鼠P波增寬，PQ間期延長(zhǎng)，房?jī)?nèi)傳導(dǎo)延遲30%，在房室結(jié)出現(xiàn)Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，部分出現(xiàn)QRS波增寬的束支阻滯，同時(shí)心房發(fā)生自發(fā)性快速心律失常的概率明顯增加。已有研究證實(shí)，Cx表達(dá)降低及分布不均勻可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[16]。一次力竭運(yùn)動(dòng)和反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致心臟竇房結(jié)、房室交界區(qū)組織結(jié)構(gòu)缺血缺氧性改變和連接蛋白表達(dá)減少、分布模式改變等縫隙連接結(jié)構(gòu)功能異常的改變，上述改變可能是急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后心律失常與心肌微損傷發(fā)生的重要機(jī)制[17]。

力竭運(yùn)動(dòng)還可導(dǎo)致房室結(jié)糖原、乳酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶、單胺氧化酶及乙酰膽堿脂酶等物質(zhì)含量的變化。這些變化說明一次力竭運(yùn)動(dòng)后房室結(jié)糖原大量消耗，有氧代謝的能力下降，而無氧代謝的能力上升，同時(shí)房室結(jié)交感神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)的興奮性均減弱，這種改變可能是造成房室結(jié)功能減弱，發(fā)生運(yùn)動(dòng)性心律失常的重要影響因素。而對(duì)于反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)，竇房結(jié)細(xì)胞受多種因素影響，累積損傷程度更重。

4　保護(hù)機(jī)制

4.1運(yùn)動(dòng)模式對(duì)心肌的保護(hù)作用

雖然大強(qiáng)度的力竭運(yùn)動(dòng)可造成明顯的心肌損害，但規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)卻對(duì)心肌起到保護(hù)作用。大量研究顯示適度的運(yùn)動(dòng)可對(duì)心肌的結(jié)構(gòu)及功能起到保護(hù)作用。長(zhǎng)期規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)后線粒體產(chǎn)生適應(yīng)性變化，從而起到保護(hù)機(jī)體免受過多活性氧損害的作用。大量研究檢測(cè)了大鼠運(yùn)動(dòng)后線粒體呼吸鏈復(fù)合體酶的活性，發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)在中長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)中可有效提高大鼠體內(nèi)呼吸鏈復(fù)合體酶的活性，提高機(jī)體的能量供給效率，從而對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用。

降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是一種非腎上腺素能和非膽堿能神經(jīng)纖維分泌的多肽物質(zhì)。CGRP能神經(jīng)纖維廣泛分布于心血管系統(tǒng)，對(duì)心血管功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。目前學(xué)者們普遍認(rèn)為，中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能引起血漿和心肌中CGRP產(chǎn)生和分泌水平的升高， 對(duì)心肌收縮力的增強(qiáng)及冠狀動(dòng)脈循環(huán)的改善起到重要的調(diào)節(jié)作用，超負(fù)荷的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練使CGRP消耗過多，導(dǎo)致機(jī)體心血管內(nèi)分泌功能失調(diào)[18-19]。

還有研究顯示規(guī)律運(yùn)動(dòng)可減輕冠狀動(dòng)脈疾病中缺血-再灌注對(duì)心肌的損害。心肌梗死中梗死相關(guān)血管開通后，會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的心肌損傷，稱之為缺血-再灌注損傷。近年研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡是心肌缺血-再灌注損傷中的重要環(huán)節(jié)。有流行病調(diào)查顯示，規(guī)律運(yùn)動(dòng)可明顯減少心肌缺血-再灌注損傷導(dǎo)致的病死率。對(duì)于規(guī)律運(yùn)動(dòng)可抵抗缺血-再灌注損傷的具體機(jī)制，有研究發(fā)現(xiàn)這可能與規(guī)律運(yùn)動(dòng)可使冠狀動(dòng)脈和心臟小動(dòng)脈的直徑增加，并增加心臟小動(dòng)脈對(duì)一氧化氮和Ca2+的反應(yīng)性[20]有關(guān)。另外規(guī)律運(yùn)動(dòng)還可能通過增強(qiáng)心肌細(xì)胞線粒體的抗氧化能力來抵抗氧自由基對(duì)心肌的損害，從而減輕缺血-再灌注的損傷[21]。

根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)，合理的運(yùn)動(dòng)方式應(yīng)為堅(jiān)持每周3 d以上的每天30～60 min的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，并且強(qiáng)度超過50%最大攝氧量。另外，必須一直堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)終止，運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌的保護(hù)作用也會(huì)隨即終止。

4.2運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)對(duì)心肌的保護(hù)作用

反復(fù)短暫的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)使心肌對(duì)隨后的損傷耐受性增強(qiáng)的現(xiàn)象，稱為運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)(EP)。EP可明顯降低大強(qiáng)度力竭運(yùn)動(dòng)時(shí)血清心肌損傷標(biāo)志物心肌肌鈣蛋白I和N端腦鈉肽激素原的濃度，使心肌缺血缺氧和超微結(jié)構(gòu)改變減輕[22]。EP對(duì)力竭運(yùn)動(dòng)心肌的保護(hù)作用分為兩個(gè)時(shí)相，早期保護(hù)效應(yīng)時(shí)相和晚期保護(hù)效應(yīng)時(shí)相，研究發(fā)現(xiàn)EP在早期保護(hù)時(shí)相具有明顯的心肌保護(hù)效應(yīng)，在晚期保護(hù)時(shí)相可明顯提高大鼠的力竭運(yùn)動(dòng)能力。

大量研究對(duì)EP對(duì)力竭運(yùn)動(dòng)大鼠心肌保護(hù)效應(yīng)中蛋白激酶C(PKC)的作用進(jìn)行了探討。PKC是G蛋白耦聯(lián)受體系統(tǒng)中的效應(yīng)物，是一種廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的多功能絲氨酸/蘇氨酸激酶。某些PKC的亞型在心肌缺血缺氧時(shí)可促進(jìn)ATP依賴性鉀離子通道的開放和表達(dá)，對(duì)心肌起到保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)EP可抑制δPKC的過度表達(dá)，并促使p-δPKCThr507向閏盤和細(xì)胞核等處轉(zhuǎn)位，這可能是EP早期保護(hù)效應(yīng)中細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。另外EP早期保護(hù)時(shí)相力竭運(yùn)動(dòng)后HSP70的mRNA表達(dá)水平顯著下降，說明EP能提高心肌的應(yīng)激適應(yīng)能力。EP晚期保護(hù)時(shí)相δPKC和HSP70的表達(dá)均明顯升高，提示兩者相互調(diào)節(jié)并一同參與了EP晚期心肌保護(hù)效應(yīng)[23]。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)也參與了EP對(duì)心肌的保護(hù)效應(yīng)。JAK/STAT信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)一條重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路，研究表明許多細(xì)胞因子[干擾素、白介素(IL)-2、IL-4、IL-6、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等]和生長(zhǎng)因子(表皮生長(zhǎng)因子、血小板衍化生長(zhǎng)因子、集落刺激因子等)都利用該信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖、分化或凋亡。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，可使JAK2蛋白磷酸化增加，并可降低血清中游離脂肪酸濃度，說明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過激活JAK2信號(hào)通路，加強(qiáng)脂肪酸氧化，保證能量供應(yīng)[24]。另外有研究觀察了EP后心臟JAK2 mRNA和蛋白表達(dá)水平的變化，發(fā)現(xiàn)與直接力竭運(yùn)動(dòng)組相比，EP組心臟JAK2 mRNA和蛋白表達(dá)水平均升高，這也說明EP可能通過激活JAK/STAT信號(hào)通路，對(duì)心臟發(fā)揮保護(hù)作用。

在EP對(duì)力竭運(yùn)動(dòng)心肌的晚期保護(hù)效應(yīng)中，縫隙連接蛋白Cx43 的mRNA和蛋白表達(dá)水平也會(huì)升高，Cx43表達(dá)水平升高可加強(qiáng)心肌細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)，對(duì)維持心肌細(xì)胞的正常生理功能和抗心律失常有重要作用，EP可通過上調(diào)Cx43的表達(dá)在力竭運(yùn)動(dòng)所致心肌損害的晚期保護(hù)效應(yīng)中發(fā)揮重要作用[25]。

4.3外源性干預(yù)物質(zhì)對(duì)心肌的保護(hù)作用

一些外源性的心肌保護(hù)因子也可抑制力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌組織結(jié)構(gòu)和功能的損害。輔酶Q(CoQ)位于線粒體內(nèi)膜上，是一個(gè)和蛋白質(zhì)結(jié)合不緊密的輔酶。氧化呼吸鏈中的限速步驟是電子在細(xì)胞色素B到C1之間傳遞，CoQ作為底物可能與限速步驟有關(guān)。有研究通過補(bǔ)充CoQ10，觀察力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ活性影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充CoQ10+有氧訓(xùn)練組大鼠跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)至力竭的時(shí)間顯著延長(zhǎng)，單純補(bǔ)充CoQ10并不能有效提高大鼠運(yùn)動(dòng)至力竭的時(shí)間，外源性補(bǔ)充CoQ10可提高力竭運(yùn)動(dòng)后即刻骨骼肌線粒體呼吸鏈功能。另外國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充CoQ10可抑制細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，并可防止細(xì)胞DNA的損傷[26]。

肉毒堿簡(jiǎn)稱肉堿，又稱卡尼丁，有L型和D型之分，其中L-肉堿具有生物活性，D型是其競(jìng)爭(zhēng)者。肉堿是線粒體膜上轉(zhuǎn)運(yùn)活化的長(zhǎng)鏈脂肪酸穿過細(xì)胞內(nèi)膜，進(jìn)入β氧化酶活躍的線粒體基質(zhì)的唯一載體，是脂肪酸β氧化的限速酶，在能量代謝調(diào)節(jié)中起重要作用。肉堿具有提高心肌線粒體呼吸酶活性及保護(hù)線粒體膜結(jié)構(gòu)完整性的作用，提高線粒體能量產(chǎn)生速率，減輕力竭運(yùn)動(dòng)所致心肌細(xì)胞能量代謝障礙。有研究發(fā)現(xiàn)外源性補(bǔ)充L-肉堿可顯著提高線粒體氧化呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ～Ⅳ活性，提高線粒體氧化呼吸功能，并能顯著提高超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛濃度，起到抗氧化應(yīng)激的作用，對(duì)力竭運(yùn)動(dòng)后心肌起到保護(hù)作用[27]。

紅景天苷是植物紅景天的主要有效藥性成分，可通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)急性力竭大鼠心肌的保護(hù)作用。MAPK作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞網(wǎng)絡(luò)途徑之一，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂、分化、轉(zhuǎn)化、死亡以及細(xì)胞間協(xié)調(diào)等多種細(xì)胞活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷對(duì)急性力竭運(yùn)動(dòng)受損心臟的保護(hù)作用可能與清除氧自由基，減輕膜脂質(zhì)過氧化損傷，并通過影響MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中相關(guān)ERK、p38磷酸化水平，延緩或減輕應(yīng)激刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡等機(jī)制有關(guān)。

曲美他嗪(TMZ)是臨床常用的抗心肌缺血藥物，主要作用機(jī)制是選擇性抑制心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體β氧化中長(zhǎng)鏈32酮酰輔酶A硫解酶的作用，將氧化代謝底物由脂肪酸轉(zhuǎn)向葡萄糖，利用有限的氧產(chǎn)生更多的ATP，提高心肌收縮功能，減少乳酸性酸中毒和鈣超載，并增加磷脂的合成以保護(hù)心肌細(xì)胞，從而改善心功能。有研究發(fā)現(xiàn)在心肌缺血-再灌注損傷中，TMZ可使Bcl-2表達(dá)顯著上調(diào)，凋亡蛋白caspase-3表達(dá)降低，說明TMZ對(duì)大鼠心肌缺血-再灌注損傷后細(xì)胞凋亡有抑制作用[28]。另外研究發(fā)現(xiàn)TMZ還可減輕心肌缺血-再灌注后氧化應(yīng)激的損傷，并且TMZ還可減少心肌損傷中MPTP的打開，阻止細(xì)胞滲透性的改變及鈣超載的發(fā)生[29]，對(duì)運(yùn)動(dòng)后心肌具有保護(hù)作用。

另外也有研究發(fā)現(xiàn)從羅漢果中提取的羅漢果黃酮在力竭運(yùn)動(dòng)時(shí)，可使PPARα表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)脂肪酸β氧化，提高心肌能量產(chǎn)生速率。沙棘葉提取物也可通過抑制力竭運(yùn)動(dòng)后的氧化應(yīng)激對(duì)運(yùn)動(dòng)后心肌損害起到保護(hù)作用[30]。

5　結(jié)論

針對(duì)力竭運(yùn)動(dòng)所致心肌組織結(jié)構(gòu)及功能損傷的研究在不斷深入，已有多種損傷機(jī)制被證實(shí)，這些損傷機(jī)制可通過多種途徑及相互作用共同在運(yùn)動(dòng)性心肌損傷中扮演重要角色，在宏觀上進(jìn)一步造成了心肌組織結(jié)構(gòu)的改變，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能的異常，以及心臟收縮功能的減弱；但對(duì)于其中具體觸發(fā)機(jī)制，以及各損傷機(jī)制間的相互作用過程仍需進(jìn)一步深入的探討。

[1]Oláh A,Németh BT,Mátyás C,et al.Cardiac effects of acute exhaustive exercise in a rat model[J].Int J Cardiol,2015,3(182):258-266.

[2]Zhang J,Ibrahim MM,Gong DZ,et al.UCP2 protects against amyloid beta toxicity and oxidative stress in primary neuronal culture[J]. Biomed Pharmacother,2015,8(74):211-214.

[3]Karch J,Kanisicak O,Brody MJ,et al.Necroptosis interfaces with MOMP and the MPTP in mediating cell death[J].PLoS One,2015,10(6):520-532.

[4]de Giusti VC,Caldiz CI,Ennis IE,et al.Mitochondrial reactive oxygen species(ROS) as signaling molecules of intracellular pathways triggered by the cardiac renin-angiotensin Ⅱ-aldosterone system(RAAS)[J].Front Physiol,2013,5(4):126.

[5]Korotkov SM,Konovalova SA,Brailovskaya IV.Diamide accelerates opening of the Tl(+)-induced permeability transition pore in Ca(2+)-loaded rat liver mitochondria[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,468(1-2):360-364.

[6]Riojas-Hernández A,Bernal-Ramírez J,Rodríguez-Mier D,et al. Enhanced oxidative stress sensitizes the mitochondrial permeability transition pore to opening in heart from Zucker Fa/fa rats with type 2 diabetes[J].Life Sci,2015,11(141):32-43.

[7]Ding Y,Xie L,Chang CQ,et al.Activation of γ-aminobutyric acid(A) receptor protects hippocampus from intense exercise-induced synapses damage and apoptosis in rats[J]. Chin Med J(Engl),2015,128(17):2330-2339.

[8]Sun YW,Pan SN,Chen ZA,et al.Changes in energy metabolism in the quadriceps femoris after a single bout of acute exhaustive swimming in rats:a 31P-magnetic resonance spectroscopy study[J].Chin Med J,2014,127(5):937-944.

[9]Dando I,Fiorini C,Pozza ED,et al.UCP2 inhibition triggers ROS-dependent nuclear translocation of GAPDH and autophagic cell death in pancreatic adenocarcinoma cells[J]. Biochim Biophys Acta,2013,1833(3):672-679．

[10]Wang R,MoYung KC,Zhang MH,et al.UCP2 - and non-UCP2-mediated electric current in eukaryotic cells exhibits different properties[J]. Environ Sci Pollut Res Int, 2015,22(24):19618-19631.

[11]Cabuk H,Avci A,Durmaz H,et al.The effect of diclofenac on matrix metalloproteinase levels in the rotator cuff[J].Arch Orthop Trauma Surg,2014,134(12):1739-1744.

[12]Cho1 JK,Kim S,Hong HR,et al.Exercise training improves whole body insulin resistance via adiponectin receptor 1[J].Int J Sports Med,2015,11(3):258-265.

[13]Cui J.Voltage-dependent gating:novel insights from KCNQ1 channels[J].Biophys J,2016,110(1):14-25.

[14]Itoh H,Crotti L,Aiba T,et al.The genetics underlying acquired long QT syndrome: impact for genetic screening[J].Eur Heart J,2015,12(28):110-121.

[15]Imai M,Nakajima T,Kaneko Y,et al. Novel KCNQ1 splicing mutation in patients with forme fruste LQT1 aggravated by hypokalemia[J]. J Cardiol,2014,64(2):121-126.

[16]Paul M,Wichter T,Gerss J,et al. Connexin expression patterns in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J]. Am J Cardiol,2013,111(10):1488-1495.

[17]Chang Y,Yu T,Yang H,et al.Exhaustive exercise-induced cardiac conduction system injury and changes of cTnT and Cx43[J].Int J Sports Med,2015,36(1):1-8.

[18]Sun XJ,Pan SS.Role of calcitonin gene-related peptide in cardioprotection of short-term and long-term exercise preconditioning[J].J Cardiovasc Pharmacol,2014,64(1):53-59.

[19]Daneshyar S,Gharakhanlou R,Nikooie R,et al.The effect of high-fat diet and streptozotocin-induced diabetes and endurance training on plasma levels of calcitonin gene-related peptide and lactate in rats[J].Can J Diabetes,2014,38(6):461-465.

[20]Heaps CL,Robles JC,Sarin V,et al.Exercise training-induced adaptations in mediators of sustained endothelium-dependent coronary artery relaxation in a porcine model of ischemic heart disease[J].Microcirculation,2014,21(5):388-400.

[21]Powers SK,Smuder AJ,Kavazis AN,et al.Mechanisms of exercise-induced cardioprotection[J].Physiology(Bethesda),2014,29(1):27-38.

[22]van der Linden N,Klinkenberg LJ,Leenders M,et al.The effect of exercise training on the course of cardiac troponin T and I levels:three independent training studies[J].Sci Rep,2015,16(5):18320-18328.

[23]Hao Z,Pan SS,Shen YJ,et al.Exercise preconditioning-induced late phase of cardioprotection against exhaustive exercise:possible role of protein kinase C delta[J].J Physiol Sci,2014,64(5):333-345.

[24]Bustamante M,Fernández-Verdejo R,Jaimovich E,et al.Electrical stimulation induces IL-6 in skeletal muscle through extracellular ATP by activatingCa(2+) signals and an IL-6 autocrine loop[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2014,306(8):E869-E882.

[25]Wang K, Xu BC, Duan HY,et al.Late cardioprotection of exercise preconditioning against exhaustive exercise-induced myocardial injury by up-regulatation of connexin 43 expression in rat hearts[J].Asian Pac J Trop Med,2015,8(8):658-663.

[26]Nogueira BG,Sampaio BF,Souza MI,et al. Coenzyme Q10 and α-Tocopherol Prevent the Lipid Peroxidation of Cooled Equine Semen[J]. Reprod Domest Anim,2015,50(6):1003-1010.

[27]Atalay Guzel N,Erikoglu Orer G,Sezen Bircan F,et al. Effects of acute L-carnitine supplementation on nitric oxide production and oxidative stress after exhaustive exercise in young soccer players[J].J Sports Med Phys Fitness,2015,55(1-2):9-15.

[28]Chen J,Lai J,Yang L,et al. Trimetazidine prevents macrophage mediated septic myocardial dysfunction via Sirt1[J].Br J Pharmacol,2015,11(13):733-742.

[29]Dedkova EN.Mitochondria-mediated cardioprotection by trimetazidine in rabbit heart failure[J]. J Mol Cell Cardiol,2013,6(59):41-54.

[30]Dubey S,Deep P,Singh AK.Phytochemical characterization and evaluation of anticataract potential of seabuckthorn leaf extract[J].Vet Ophthalmol,2015,4(2):147-152.

Research Progress of Effect of Exhaustive Exercise on Structure and Function of Cardiac Muscle

GONG Xue1, LI Xiaoyan2

(1.TaishanMedicalUniversity,Taian271016,Shandong,China;2.GeneralHospitalofJinanMilitaryArea,Jinan250031,Shandong,China)

At present,a large number of studies show that exhaustive exercise on the myocardial tissue structure and function of the body causes damage. This results in myocardial tissue structure disorder,and causes further injury of cardiac conduction system abnormalities and systolic dysfunction and other damages. Many molecular mechanisms are also damaged, such as oxidative stress, apoptosis, calcium overload and energy metabolism disorder and cytokine secretion disorders and they play an important role in the injury. In-depth study on the damaged mechanism can further help to find a way to protect the exercise-induced myocardial injury.

Exhaustive exercise；Myocardial damage；Oxidative stress；Energy metabolism；Arrhythmia；Protection mechanism

2016-01-11修回日期：2016-02-25

2014軍隊(duì)重大課題基金資助項(xiàng)目(AWS13C008)

公雪(1989—)，在讀碩士，主要從事心血管常見病研究。Email:gongxue0520@163.com

李曉燕(1955—)，主任醫(yī)師，碩士，主要從事心血管常見病研究。Email：Lixiaoyan902006@126.com

R54

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.028