創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的HPA軸功能變化的時間序列特征*

張 權(quán) 陳 崝 王瑋文 鄧慧華,

1 前言

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder,PTSD)是指個體經(jīng)歷、目睹或遭遇到一個或多個涉及自身或他人的實際死亡、受到死亡的威脅或嚴(yán)重的受傷、或軀體完整性受到威脅后,所導(dǎo)致的個體延遲出現(xiàn)和持續(xù)存在的精神障礙(American Psychiatric Association,2000)。創(chuàng)傷的應(yīng)激源包括戰(zhàn)爭(Steudte et al.,2011)、自然災(zāi)害(如地震、颶風(fēng))(Ironson et al.,2014;Luo et al.,2012)、公共突發(fā)事件(如恐怖襲擊)(Dekel,Ein-Dor,Gordon,Rosen,&Bonanno,2013;Hill et al.,2013)以及意外事故(如車禍)(Delahanty,Raimonde,&Spoonster,2000)、性侵犯(Bicanic et al.,2013;Walsh et al.,2013)、受虐待(Keeshin,Strawn,Out,Granger,&Putnam,2014;Simsek,Uysal,Kaplan,Yuksel,&Aktas,2015)、疾病(Glover&Poland,2002)、失去親人(Wang et al.,2015)和流產(chǎn)(Lopez&Seng,2014)等。PTSD癥狀主要表現(xiàn)為對創(chuàng)傷事件的重復(fù)性體驗(re-experience)、回避(avoidance)、高喚醒(hyperarousal),以及情感麻木(emotional numbing)(安獻(xiàn)麗,鄭希耕,2008)。PTSD不僅嚴(yán)重地影響著個體自身的身心健康及社會功能,還可能通過代際傳遞影響下一代的身心健康(Bierer et al.,2014;Yehuda,Bierer,Andrew,Schmeidler,& Seckl,2009a;林瑤,吳和鳴,施琪嘉,2013)。

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamicpituitary-adrenal axis,HPA)是機體內(nèi)應(yīng)激敏感的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。皮質(zhì)醇(cortisol)是HPA軸分泌的一種糖皮質(zhì)激素,也是反映HPA軸功能的重要生物指標(biāo)。動物模型研究和臨床研究表明,PTSD伴有HPA軸功能活性異常,表現(xiàn)為皮質(zhì)醇分泌不足(Yehuda,2006;安獻(xiàn)麗,鄭希耕,2008)。大多數(shù)臨床研究顯示,PTSD患者普遍表現(xiàn)出皮質(zhì)醇低下癥,即與正常對照組相比,PTSD人群體內(nèi)皮質(zhì)醇含量偏低(Bicanic et al.,2013;Delahanty et al.,2000;Glover&Poland,2002;Horn,Pietrzak,Corsi-Travali,&Neumeister,2014;Steudte et al.,2013;van Liempt et al.,2013;Wahbeh&Oken,2013)。但是,也有研究顯示PTSD人群體內(nèi)皮質(zhì)醇含量沒有變化(Hill et al.,2013;Keeshin et al.,2014;Nicholson,Bryant,&Felmingham,2014;Simsek et al.,2015);此外,個別研究發(fā)現(xiàn)PTSD人群體內(nèi)皮質(zhì)醇含量升高(Golier,Caramanica,Makotkine,Sher,&Yehuda,2014;Luo et al.,2012;Steudte et al.,2011)。PTSD確診人群治療后的皮質(zhì)醇水平變化也存在著不一致。例如,有的研究發(fā)現(xiàn)治療可導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平上升(Yehuda et al.,2014),有的研究顯示沒有變化(Pacella,Feeny,Zoellner,&Delahanty,2014;Yehuda et al.,2009b),還有研究顯示下降(Bergen-Cico,Possemato,&Pigeon,2014)。這些不一致的研究結(jié)果是否有規(guī)律可循？如果有規(guī)律,是哪些因素掩蓋了規(guī)律？這些問題值得進(jìn)行深入探討。梳理PTSD患者皮質(zhì)醇研究的相關(guān)結(jié)果,有利于排查干擾因素的影響,也有助于了解PTSD發(fā)生和發(fā)展過程中HPA軸活性變化的規(guī)律,并為治療PTSD、恢復(fù)HPA軸功能提供生理依據(jù)(Daskalakis,Lehrner,&Yehuda,2013;Yehuda,2006)。

考慮到PTSD皮質(zhì)醇研究歷史較長,文獻(xiàn)眾多,因此,本文將系統(tǒng)回顧近幾年相關(guān)研究,總結(jié)PTSD發(fā)生、發(fā)展以及恢復(fù)過程中皮質(zhì)醇水平動態(tài)變化的時間序列特征,梳理PTSD皮質(zhì)醇研究結(jié)果不一致的影響因素,為干預(yù)和治療PTSD、臨床診斷其HPA軸功能恢復(fù)提供生物指標(biāo)參考。而后,針對PTSD皮質(zhì)醇研究中存在的問題與不足提出可能的解決方法和途徑。

2 PTSD與皮質(zhì)醇水平變化的時間序列特征

2.1 PTSD患者皮質(zhì)醇水平變化的時間序列特征

迄今為止,有關(guān)PTSD患者皮質(zhì)醇水平變化的研究多采用橫斷設(shè)計,較少采用追蹤設(shè)計。橫斷研究結(jié)果初步提示時間因素在PTSD患者皮質(zhì)醇反應(yīng)中的重要性。例如,當(dāng)前PTSD(current PTSD,其診斷基于創(chuàng)傷性事件后一個月的PTSD癥狀)患者的24小時尿液皮質(zhì)醇水平顯著高于控制組,而終生PTSD(lifetime PTSD,其診斷基于創(chuàng)傷性事件后大多數(shù)月份的PTSD癥狀)患者的24小時尿液皮質(zhì)醇水平顯著低于控制組(Wingenfeld,Whooley,Neylan,Otte,&Cohen,2015)。經(jīng)歷烏干達(dá)內(nèi)戰(zhàn)的PTSD患者,戰(zhàn)后1年內(nèi)其頭發(fā)皮質(zhì)醇水平顯著高于控制組(Steudte et al.,2011)。元分析研究也發(fā)現(xiàn),PTSD患者的皮質(zhì)醇分泌可能從創(chuàng)傷事件發(fā)生時的分泌過多演化為發(fā)生PTSD時的分泌過少(Miller,Chen,&Zhou,2007;Raison&Miller,2003)。目前,縱向研究也初步證實PTSD患者經(jīng)歷類似的皮質(zhì)醇水平變化過程(Luo et al.,2012;Yehuda,Morris,Labinsky,Zemelman,&Schmeidler,2007)。Yehuda等縱向追蹤了大屠殺幸存者24小時尿液皮質(zhì)醇水平變化,發(fā)現(xiàn)PTSD癥狀沒變化的幸存者和發(fā)展為PTSD的幸存者均表現(xiàn)出皮質(zhì)醇水平下降;PTSD癥狀消退的幸存者,其皮質(zhì)醇水平上升(Yehuda et al.,2007)。Luo等采用頭發(fā)(12厘米長)皮質(zhì)醇為生物標(biāo)記,回溯了因地震而罹患PTSD的青少年女性地震前5個月至地震后7個月的皮質(zhì)醇水平變化,發(fā)現(xiàn)震前5到3個月,其皮質(zhì)醇水平與創(chuàng)傷非PTSD、控制組相比無顯著差異;震前2個月至震后1個月,與創(chuàng)傷非PTSD的皮質(zhì)醇水平無顯著差異,但顯著高于控制組;震后2到4個月,其皮質(zhì)醇水平顯著低于創(chuàng)傷非PTSD,且高于控制組,但不顯著;震后5到7個月,其皮質(zhì)醇水平依然顯著低于創(chuàng)傷非PTSD,且低于控制組,但不顯著(Luo et al.,2012)。該研究沒有發(fā)現(xiàn)PTSD的皮質(zhì)醇水平顯著低于控制組,但是該研究也表明地震后PTSD患者皮質(zhì)醇分泌趨勢是先升后降。而對經(jīng)歷創(chuàng)傷事件、承受慢性應(yīng)激的非PTSD人群(以下簡稱創(chuàng)傷非PTSD)來說,其皮質(zhì)醇水平可能經(jīng)歷創(chuàng)傷事件后皮質(zhì)醇水平上升,創(chuàng)傷事件消失或創(chuàng)傷事件的影響消除后皮質(zhì)醇水平恢復(fù)到正常水平的過程(Gao et al.,2014;Ironson et al.,2014;Luo et al.,2012)。來自地震創(chuàng)傷非PTSD者的頭發(fā)皮質(zhì)醇(Gao et al.,2014;Luo et al.,2012)和颶風(fēng)創(chuàng)傷非PTSD者的尿液皮質(zhì)醇(Ironson et al.,2014)的縱向研究結(jié)果支持這一推論。另一項戰(zhàn)爭創(chuàng)傷非PTSD者的頭發(fā)皮質(zhì)醇的縱向研究還提示戰(zhàn)爭經(jīng)歷者的皮質(zhì)醇水平變化滯后于創(chuàng)傷事件,且較長時間處于高皮質(zhì)醇水平(Etwel,Russell,Rieder,van Uum,&Koren,2014),這或許與戰(zhàn)爭應(yīng)激的特異性有關(guān)。

綜上所述,創(chuàng)傷事件發(fā)生后,創(chuàng)傷非PTSD人群皮質(zhì)醇水平的變化可能經(jīng)歷一個從激活上升(activation stage)、高水平維持(maintenance stage)、下調(diào)(down-regulation stage)到恢復(fù)正常水平(recovery stage)的四階段過程;而PTSD患者皮質(zhì)醇水平的變化可能經(jīng)歷一個從激活上升、高水平維持、下調(diào)到低下(hypocortisolism stage)的四階段過程。

2.2 PTSD治療和復(fù)原過程中皮質(zhì)醇水平變化的時間序列特征

PTSD受個體復(fù)原力等因素的影響,存在自然消退和復(fù)原現(xiàn)象(Morina,Wicherts,Lobbrecht,&Priebe,2014;雷鳴,張慶林,2009)。但是,大多數(shù)PTSD患者需要治療才能夠復(fù)原。PTSD癥狀的改善、神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)和大腦功能的恢復(fù)是復(fù)原的主要指證(雷鳴,張慶林,2009)。其中,皮質(zhì)醇水平是評估治療效果的重要神經(jīng)生物學(xué)指標(biāo)之一(Daskalakis et al.,2013;Yehuda,2006)。需要指出的是,治療過程中PTSD患者的皮質(zhì)醇水平變化可能受其治療前所處時間序列階段的影響。基于上述PTSD患者皮質(zhì)醇水平變化的四階段過程模型,我們認(rèn)為：如果治療前PTSD患者處于激活上升和高水平維持階段,其皮質(zhì)醇水平高;經(jīng)有效治療后,其皮質(zhì)醇水平會下降,進(jìn)而恢復(fù)至正常的基礎(chǔ)水平。例如,罹患PTSD的強奸受害者經(jīng)過延長暴露療法(prolonged exposure therapy,PE)或快速眼動療法(eye movement desensitization and reprocessing)治療后,其唾液皮質(zhì)醇水平顯著下降(Gerardi,Rothbaum,Astin,&Kelley,2010);罹患PTSD的退伍軍人經(jīng)過冥想減壓訓(xùn)練后,其唾液皮質(zhì)醇水平亦顯著降低((Bergen-Cico et al.,2014)。相反,如果治療前PTSD患者處于低下階段,其皮質(zhì)醇水平低下;經(jīng)有效治療后,其皮質(zhì)醇水平會上升,甚至恢復(fù)至正常的基礎(chǔ)水平。例如,PTSD癥狀消退的大屠殺幸存者,其尿液皮質(zhì)醇水平上升(Yehuda et al.,2007);罹患PTSD的軍人經(jīng)過PE療法和最低注意干預(yù)(minimal attention intervention)治療后,其尿液皮質(zhì)醇水平上升(Yehuda et al.,2014)。當(dāng)治療無效時,PTSD患者則延續(xù)原來的皮質(zhì)醇水平變化時間序列特征,最終表現(xiàn)為皮質(zhì)醇水平低下(Pacella et al.,2014;Yehuda et al.,2009b;Yehuda et al.,2014)。此外,治療效果也可能因治療方法而異。例如,盡管罹患PTSD的軍人在治療前和治療過程中皮質(zhì)醇水平無顯著性差異,但經(jīng)過PE療法治療后,其唾液皮質(zhì)醇水平顯著高于經(jīng)過當(dāng)前中心療法(present-centered therapy)治療的患者(Rauch et al.,2015)。

3 PTSD皮質(zhì)醇水平變化的時間序列特征的影響因素

如前所述,PTSD患者的皮質(zhì)醇水平變化可能存在四階段的時間序列特征。但是,眾多研究卻未能得出較為一致的結(jié)論。究其原因,可能與PTSD的復(fù)雜性有關(guān)。綜合近期的研究結(jié)果,生物標(biāo)記種類、引發(fā)PTSD的應(yīng)激源種類和強度、PTSD病程、PTSD癥狀類型、是否伴生其他疾病、甚至年齡、性別、種族等人口學(xué)因素都可能對PTSD患者的皮質(zhì)醇水平產(chǎn)生影響。這些因素可能掩蔽了PTSD皮質(zhì)醇水平變化的時間序列特征(Morris,Compas,&Garber,2012)。

3.1 生物標(biāo)記種類

用來分析PTSD患者皮質(zhì)醇水平的生物樣本通常有血液樣本(Golier et al.,2014;Hill et al.,2013;Simsek et al.,2015)、唾液樣本(Dekel et al.,2013;Nicholson et al.,2014;Wahbeh&Oken,2013)、尿液樣本(Ironson et al.,2014;Wingenfeld et al.,2015;Yehuda et al.,2007)以及頭發(fā)樣本(Gao et al.,2014;Luo et al.,2012;Wang et al.,2015)等,這些生物樣本在反映皮質(zhì)醇水平時各有優(yōu)缺點。第一,血液樣本中的皮質(zhì)醇水平可以反映循環(huán)系統(tǒng)中的總體皮質(zhì)醇水平(包括結(jié)合和游離的皮質(zhì)醇),而唾液、尿液、頭發(fā)樣本中的皮質(zhì)醇水平則主要反映游離皮質(zhì)醇水平。第二,血液、唾液、尿液樣本的采集易受皮質(zhì)醇晝夜分泌節(jié)律、主觀侵?jǐn)_(如多時間點采集)和外部環(huán)境干擾(如采血應(yīng)激、喝水等)的影響,而頭發(fā)樣本的采集幾乎不受主觀侵?jǐn)_以及分泌節(jié)律的影響。第三,血液、唾液皮質(zhì)醇為急性指標(biāo),僅可反映幾分鐘至數(shù)小時之內(nèi)的皮質(zhì)醇水平,尿液皮質(zhì)醇為短期指標(biāo),反映了24小時以內(nèi)(即日內(nèi)積累)的皮質(zhì)醇水平,其所反映的HPA軸功能的時間跨度與PTSD問卷診斷等心理測評的時間跨度不一致。頭發(fā)皮質(zhì)醇為長期指標(biāo),反映了1個月以上累積的皮質(zhì)醇水平(Stalder&Kirschbaum,2012),且其所反映的時間跨度與心理測評同步(Gao et al.,2014)。采用急性和短期應(yīng)激生物標(biāo)記反映長期(如一個月)基礎(chǔ)水平時,需要追蹤設(shè)計,對被試進(jìn)行多次采樣;而頭發(fā)的單次采樣就可追蹤相當(dāng)一段時間內(nèi)(如一個月到六個月)的皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平變化,追蹤時間的長短與頭發(fā)長度有關(guān)。第四,由于創(chuàng)傷事件的突發(fā)性,血液、唾液、尿液皮質(zhì)醇水平不能夠回溯創(chuàng)傷事件發(fā)生前的皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平;而頭發(fā)樣本可回溯創(chuàng)傷事件發(fā)生前的皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平。第五,血液、唾液、尿液皮質(zhì)醇水平的跨時間穩(wěn)定性差。由于PTSD患者皮質(zhì)醇水平隨時間變化的時間跨度大,用這三種生物樣本的皮質(zhì)醇水平作為生物標(biāo)記時,即便采用追蹤研究也會影響其準(zhǔn)確反映PTSD患者皮質(zhì)醇變化的時間序列特征。相對而言,頭發(fā)皮質(zhì)醇水平的跨時間穩(wěn)定性好。一項頭發(fā)皮質(zhì)醇的跨時間穩(wěn)定性研究表明,相隔2個月重測,兩次頭發(fā)皮質(zhì)醇水平之間的相關(guān)系數(shù)在0.74到0.79之間;相隔12個月重測,兩次頭發(fā)皮質(zhì)醇水平之間的相關(guān)系數(shù)為0.70(Stalder&Kirschbaum,2012)。總的來說,頭發(fā)皮質(zhì)醇適合追蹤PTSD患者的長期皮質(zhì)醇水平變化(1個月以上),而血液、唾液、尿液皮質(zhì)醇更適合反映PTSD患者的短期皮質(zhì)醇水平變化(幾天之內(nèi))。

3.2 PTSD的應(yīng)激源種類和強度

流行病學(xué)調(diào)查表明,PTSD發(fā)病率和自然復(fù)原率隨應(yīng)激源種類和強度不同而異。PTSD發(fā)病率高的常見應(yīng)激源有交通事故和性侵犯,特別是性侵犯以及創(chuàng)傷事件中有至親、至愛的人死亡時PTSD的發(fā)病率高(Olaya et al.,2015)。因自然災(zāi)害罹患PTSD的自然復(fù)原率要高于因生理疾病罹患PTSD(Morina et al.,2014)。PTSD患者皮質(zhì)醇水平也可能隨應(yīng)激源種類和強度不同而異。第一,元分析表明,因受虐和性侵犯而罹患PTSD的人群,其皮質(zhì)醇水平顯著低于對照組,而其他類型創(chuàng)傷人群(如難民、退伍老兵)則與對照組無顯著差異(Meewisse,Reitsma,De Vries,Gersons,&Olff,2007)。這可能與PTSD患者在不同類型的創(chuàng)傷應(yīng)激源中個體卷入程度不同有關(guān)(前者為個體創(chuàng)傷事件,而后者為群體創(chuàng)傷事件)。第二,在面對戰(zhàn)爭時,不僅直接參與戰(zhàn)斗的人員易罹患PTSD,參與救援的醫(yī)護(hù)人員也會罹患PTSD。例如,因參加海灣戰(zhàn)爭而罹患PTSD的老兵,其血液皮質(zhì)醇水平顯著高于未罹患PTSD的老兵(Bierer et al.,2015);但因參加越南戰(zhàn)爭而罹患PTSD護(hù)士的唾液皮質(zhì)醇水平則與未罹患PTSD護(hù)士無顯著差異(Metzger et al.,2008)。雖然都面對戰(zhàn)爭這一類應(yīng)激源,但由于親歷和目睹的差別,士兵和護(hù)士的應(yīng)激強度可能會有所不同,從而皮質(zhì)醇水平亦有所不同。

3.3 PTSD病程

PTSD患者癥狀有急性(即癥狀持續(xù)小于3個月)、慢性(即癥狀至少持續(xù)3個月)和延遲起病(即癥狀在應(yīng)激后至少6個月出現(xiàn))之分(安獻(xiàn)麗,鄭希耕,2008)。在病程長短上,急性PTSD與慢性、延遲PTSD的區(qū)別是起病后癥狀持續(xù)小于3個月和持續(xù)3個月以上。PTSD患者皮質(zhì)醇水平可能受到PTSD患者病程長短的影響。例如,與臨床參考值相比,76%傷者在受傷入院搶救時的血液皮質(zhì)醇水平升高,僅1.4%傷者的血液皮質(zhì)醇水平降低,但其血液皮質(zhì)醇水平與6周后(即急性)、6個月后(即慢性)PTSD癥狀顯著負(fù)相關(guān)(Mouthaan et al.,2014)。又如,交通事故1個月后診斷為PTSD的受害者,其尿液皮質(zhì)醇水平顯著低于非PTSD的受害者,且其尿液皮質(zhì)醇水平與PTSD癥狀顯著負(fù)相關(guān)(Delahanty et al.,2000)。但是,以上研究采用血液、尿液樣本中的皮質(zhì)醇水平為生物標(biāo)記,這些急性和短期應(yīng)激生物標(biāo)記僅僅反映了PTSD患者某個特殊時間段的皮質(zhì)醇水平。由于急性和短期應(yīng)激生物標(biāo)記易受外界因素的影響,從而可能掩蔽了病程長短對皮質(zhì)醇水平的影響。近來,以頭發(fā)皮質(zhì)醇為生物標(biāo)記的橫斷研究也演示了病程長短對PTSD皮質(zhì)醇水平的影響。Luo等發(fā)現(xiàn)慢性PTSD患者(地震后7個月確診,病程已持續(xù)為6個月)起病時的頭發(fā)皮質(zhì)醇水平顯著高于常人,然后隨著病程延長逐步降低至正?；A(chǔ)水平之下(Luo et al.,2012)。Steudte等開展了兩項PTSD與頭發(fā)皮質(zhì)醇的研究。其中,一項研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷烏干達(dá)內(nèi)戰(zhàn)的PTSD患者的頭發(fā)皮質(zhì)醇顯著高于對照組(經(jīng)歷內(nèi)戰(zhàn)非PTSD)(Steudte et al.,2011);另一項研究以PTSD、創(chuàng)傷非PTSD、非創(chuàng)傷非PTSD(控制組)為被試,結(jié)果顯示PTSD和創(chuàng)傷非PTSD的頭發(fā)皮質(zhì)醇均顯著低于控制組,PTSD和創(chuàng)傷非PTSD之間的頭發(fā)皮質(zhì)醇水平差異不顯著(Steudte et al.,2013)。前一項研究中大部分被試(即60%PTSD患者和22.2%非PTSD被試)的頭發(fā)皮質(zhì)醇反映的是創(chuàng)傷性事件發(fā)生當(dāng)年的皮質(zhì)醇水平;而后一項研究中大部分被試(即73.9%PTSD患者和76%創(chuàng)傷非PTSD被試)的頭發(fā)皮質(zhì)醇反映的是創(chuàng)傷性事件發(fā)生超過5年的皮質(zhì)醇水平。這一結(jié)果也提示PTSD患者的皮質(zhì)醇水平在PTSD病程初期上升,而在PTSD病程后期則下降?？傊?起病時PTSD的皮質(zhì)醇水平升高,然后隨著病程的發(fā)展逐步下降至常人皮質(zhì)醇水平之下。由于個體內(nèi)外部因素的影響,一些PTSD患者的皮質(zhì)醇水平在較短的時間內(nèi)呈現(xiàn)快速變化的特征,如急性PTSD和部分慢性PTSD皮質(zhì)醇水平的上升和下降都較快。另一些PTSD患者的皮質(zhì)醇水平在較長的時間內(nèi)呈現(xiàn)緩慢變化的特征,如部分慢性PTSD的皮質(zhì)醇水平較長時間處于上升和高水平維持狀態(tài)。

3.4 PTSD癥狀類型

PTSD癥狀類型也可能影響患者的皮質(zhì)醇水平。例如,因子女被診斷出癌癥而罹患PTSD的母親,其高唾液皮質(zhì)醇水平與高情緒麻木癥狀顯著相關(guān);在隨后12個月其唾液皮質(zhì)醇水平隨情緒麻木癥狀的減輕而降低,但情緒麻木癥狀高的PTSD患者,其唾液皮質(zhì)醇水平依然高(Stoppelbein&Greening,2015)。因地震失去子女而罹患PTSD的女性在地震發(fā)生4.5年后,其頭發(fā)皮質(zhì)醇水平與回避癥狀顯著負(fù)相關(guān),與侵入性癥狀邊緣顯著正相關(guān)(Wang et al.,2015)。一項以受虐待者為主(占72.4%)的研究發(fā)現(xiàn),唾液皮質(zhì)醇水平與情緒麻木癥狀負(fù)相關(guān)(Horn et al.,2014)。因受性侵犯而罹患PTSD的未成年少女,其唾液皮質(zhì)醇水平與侵入性癥狀負(fù)相關(guān)(Keeshin et al.,2014)。因交通事故而罹患PTSD的受害者,其低尿液皮質(zhì)醇水平與高侵入性癥狀以及回避癥狀正相關(guān)(Delahanty et al.,2000)。因恐怖襲擊而罹患PTSD的男性患者在回憶創(chuàng)傷事件時,其唾液皮質(zhì)醇水平上升與重復(fù)體驗癥狀的嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān),與回避癥狀的嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)(Dekel et al.,2013)。罹患PTSD的退伍老兵的低唾液皮質(zhì)醇水平與回避癥狀負(fù)相關(guān)(Wahbeh&Oken,2013)?？傊?上述研究結(jié)果表明PTSD癥狀表型與皮質(zhì)醇水平的相關(guān)性不一致。這可能與創(chuàng)傷事件種類和強度、個體特質(zhì)、認(rèn)知方式、應(yīng)對方式和社會支持等內(nèi)外部因素有關(guān)(Zoladz&Diamond,2013)。

3.5 伴生疾病

暴露于創(chuàng)傷性事件可能引發(fā)PTSD癥狀,也可能引發(fā)諸多其它生理和心理問題,從而出現(xiàn)PTSD伴生其他疾病,這些疾病也可能影響PTSD患者的皮質(zhì)醇水平(Morris et al.,2012)。重度抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是常見的創(chuàng)傷應(yīng)激心理疾病,PTSD伴生MDD在創(chuàng)傷性事件中常常發(fā)生。PTSD和MDD都與HPA軸異常激活有關(guān),這兩者之間可能存在相互影響(Handwerger,2009;Morris et al.,2012)。一項元分析研究發(fā)現(xiàn),PTSD和PTSD伴生MDD的日均皮質(zhì)醇水平都顯著低于控制組;PTSD的下午和夜間皮質(zhì)醇水平顯著低于控制組,而PTSD伴生MDD的下午和夜間皮質(zhì)醇水平則顯著高于控制組;在地塞米松抑制試驗(dexamethasone suppression test)后,PTSD和PTSD伴生MDD的皮質(zhì)醇水平均顯著低于控制組(Morris et al.,2012)。一項對104名親密伴侶暴力受害者(intimate partner violence)喚醒唾液皮質(zhì)醇水平的研究發(fā)現(xiàn),PTSD伴生MDD患者的喚醒唾液皮質(zhì)醇水平與PTSD患者無差別,但PTSD和PTSD伴生MDD的喚醒重激活皮質(zhì)醇水平顯著高于未罹患PTSD和MDD的受害者(Pinna,Johnson,&Delahanty,2014)?？傊?上述研究結(jié)果提示抑郁對PTSD患者的喚醒皮質(zhì)醇反應(yīng)影響不大。但是,抑郁會影響PTSD皮質(zhì)醇水平的節(jié)律,導(dǎo)致夜間皮質(zhì)醇水平高,從而可能擾亂PTSD患者的生活規(guī)律(如睡眠),有加重患者PTSD癥狀的風(fēng)險,對患者的治療和恢復(fù)有不利影響。

3.6 人口學(xué)變量及其他因素的影響

PTSD患者的皮質(zhì)醇水平可能受年齡、性別等人口學(xué)因素的影響(Meewisse et al.,2007;Morris et al.,2012)。例如,PTSD患者的皮質(zhì)醇水平與年齡負(fù)相關(guān)(Horn et al.,2014)。盡管經(jīng)歷相同創(chuàng)傷事件,但女性皮質(zhì)醇水平顯著低于男性,且女性比男性報告更多的悲傷情緒(Ironson et al.,2014);男性PTSD患者在回憶創(chuàng)傷事件后皮質(zhì)醇水平升高,女性皮質(zhì)醇水平無顯著變化(Dekel et al.,2013)。種族因素也可能影響PTSD患者的皮質(zhì)醇水平。例如,種族因素影響PTSD的發(fā)生率和癥狀反應(yīng)以及頭發(fā)皮質(zhì)醇水平(Henley et al.,2014;劉寅,陳正根,張雨青,張寧,2011)。

由于入睡困難是PTSD持續(xù)發(fā)展的危險因子,睡眠質(zhì)量差影響PTSD的治療和恢復(fù)(Gilbert,Kark,Gehrman,&Bogdanova,2015),也可能影響皮質(zhì)醇水平。例如,在睡眠時PTSD患者的皮質(zhì)醇水平顯著低于控制組(van Liempt et al.,2013)。此外,吸煙也可能影響PTSD患者的皮質(zhì)醇水平。例如,患有PTSD的懷孕婦女,其吸煙行為與高皮質(zhì)醇水平顯著相關(guān)(Lopez&Seng,2014)。

4 總結(jié)與展望

PTSD患者的HPA軸功能異常,其皮質(zhì)醇分泌從創(chuàng)傷事件發(fā)生時的分泌過多演化為發(fā)生PTSD時的分泌過少,即其皮質(zhì)醇水平變化可能具有從激活上升、高水平維持、下調(diào)到低下的四階段時間序列特征。該時間序列特征可能為預(yù)測PTSD的發(fā)生和發(fā)展提供生理指標(biāo)依據(jù)。有效治療可使PTSD患者的皮質(zhì)醇水平恢復(fù)至正常的基礎(chǔ)水平。生物標(biāo)記種類、引發(fā)PTSD的應(yīng)激源種類和強度、PTSD病程和癥狀類型、是否伴生疾病以及人口學(xué)等眾多因素可能掩蔽PTSD患者皮質(zhì)醇變化的時間序列特征,從而影響皮質(zhì)醇評價PTSD的準(zhǔn)確性和一致性。因此,未來研究需要盡量排除或平衡影響因素的干擾。為此,需要盡量保證被試的同質(zhì)性,即PTSD患者所經(jīng)歷創(chuàng)傷事件的應(yīng)激類型和強度相同,其病程和癥狀表型也相同;通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法控制或排除相關(guān)因素的干擾,以便得出更為準(zhǔn)確的結(jié)論。除此之外,還需從以下四個方面加強研究,以求全面揭示創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的HPA軸功能變化的時間序列特征。

第一,結(jié)合急性、短期和長期指標(biāo),全面評估PTSD患者的HPA軸功能動態(tài)變化的時間序列特征。以皮質(zhì)醇分泌為例,PTSD患者的HPA軸功能異常不僅體現(xiàn)在皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平上(見2.1節(jié)),而且也體現(xiàn)在皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律上。例如,PTSD患者的血液、唾液皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律鈍化(flattening),表現(xiàn)為早晨皮質(zhì)醇水平低于正常水平,下午和晚上皮質(zhì)醇水平高于正常水平(Meewisse et al.,2007)。由于血液、唾液、尿液和頭發(fā)皮質(zhì)醇四種生物標(biāo)記評測HPA軸功能時各有其優(yōu)勢,因此要依據(jù)研究的特點,選擇合適的生物樣本。如果要了解總體皮質(zhì)醇水平,血液樣本無可取代;想研究皮質(zhì)醇水平的晝夜節(jié)律,唾液是最優(yōu)選擇;要了解24小時皮質(zhì)醇的平均水平,尿液為首選;要了解急性應(yīng)激下皮質(zhì)醇水平,血液和唾液是適合的生物樣本;想了解慢性應(yīng)激下的或長期的皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平,頭發(fā)樣本的優(yōu)勢是不可比擬的,特別是在追蹤研究PTSD皮質(zhì)醇水平變化的時間序列特征時具有優(yōu)勢。因而,首先可通過尿液、頭發(fā)皮質(zhì)醇水平評估PTSD患者的皮質(zhì)醇水平變化的時間序列特征的一致性,即驗證皮質(zhì)醇日內(nèi)積累水平和長期基礎(chǔ)水平是否一致經(jīng)歷激活上升、高水平維持、下調(diào)和低下四個階段。但研究要注意頭發(fā)回溯時間的限制。受洗脫效應(yīng)的影響,回溯時間最好不要超過6個月(Stalder&Kirschbaum,2012)。其次,通過血液、唾液皮質(zhì)醇水平評估PTSD患者的皮質(zhì)醇分泌晝夜節(jié)律鈍化的時間序列特征。進(jìn)而,揭示皮質(zhì)醇分泌節(jié)律鈍化特征與皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平在評估PTSD患者的HPA軸功能時的一致性。具體而言,檢驗血液、唾液皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律與尿液、頭發(fā)皮質(zhì)醇的關(guān)系。最后,結(jié)合急性、短期和長期指標(biāo),綜合評估PTSD患者的HPA軸功能。理論上,血液、唾液皮質(zhì)醇分泌節(jié)律、尿液皮質(zhì)醇與頭發(fā)皮質(zhì)醇水平在評估HPA軸功能隨時間的變化趨勢時有較高的一致性。但是,血液、唾液皮質(zhì)醇分泌節(jié)律、尿液皮質(zhì)醇水平可能更靈敏地反映PTSD患者皮質(zhì)醇水平的即時變化,從而更準(zhǔn)確預(yù)測HPA軸功能變化的時間拐點。這將有助于準(zhǔn)確的診斷PTSD患者所處的病程階段,制訂干預(yù)PTSD發(fā)展的長、短期方案和措施。

第二,運用皮質(zhì)醇水平預(yù)測PTSD的發(fā)生。例如,Pineles等發(fā)現(xiàn),警察、消防員訓(xùn)練時和面對潛在的壓力和創(chuàng)傷事件時,其唾液喚醒皮質(zhì)醇水平可負(fù)向預(yù)測其面對潛在壓力和創(chuàng)傷事件后的PTSD量表得分(Pineles et al.,2013)。最近,Steudte-Schmiedgen等發(fā)現(xiàn)頭發(fā)皮質(zhì)醇能可靠地預(yù)測PTSD,即士兵派駐阿富汗前的頭發(fā)皮質(zhì)醇水平可顯著預(yù)測從派駐前到派駐后的PTSD癥狀變化;經(jīng)歷過創(chuàng)傷事件的士兵,其頭發(fā)皮質(zhì)醇水平降低可預(yù)測PTSD發(fā)生率的升高(Steudte-Schmiedgen et al.,2015)。然而,PTSD的發(fā)生是基因與外部環(huán)境共同作用的結(jié)果,HPA軸在兩者交互作用過程中起著重要的中介作用(Mehta&Binder,2012;Zoladz&Diamond,2013)。除了創(chuàng)傷事件發(fā)生前個體的神經(jīng)內(nèi)分泌情況(如糖皮質(zhì)激素水平、糖皮質(zhì)激素受體等)之外(van Zuiden,Kavelaars,Geuze,Olff,&Heijnen,2013;Zoladz&Diamond,2013),PTSD的預(yù)測變量可能還包括創(chuàng)傷事件的嚴(yán)重性(如交通事故、性侵犯等)(Delahanty et al.,2000;Walsh et al.,2013)、創(chuàng)傷前生理和心理的喚醒程度、對創(chuàng)傷事件的認(rèn)知評價、人格(Pineles et al.,2013;van Zuiden et al.,2011)以及特異性人群(如軍人、警察和消防員)等因素。這些因素也可能影響PTSD患者的皮質(zhì)醇水平。例如,Walsh等發(fā)現(xiàn)強奸受害者的血清皮質(zhì)醇水平與受侵犯史負(fù)相關(guān);血清皮質(zhì)醇和受侵犯史以及這兩者之間的交互作用可預(yù)測受害者的PTSD和MDD癥狀(Walsh et al.,2013)。van Zuiden等發(fā)現(xiàn)高敵意和低自主能力(self-directedness)的士兵在派駐阿富汗后易患PTSD;派駐前有低到中等程度的PTSD癥狀的士兵在派駐后更易患PTSD;創(chuàng)傷史和年齡因素通過人格因素和派駐前PTSD癥狀的中介作用,影響派駐后的PTSD癥狀(van Zuiden et al.,2011)。盡管頭發(fā)皮質(zhì)醇水平與問卷測評在時間跨度上的匹配要優(yōu)于其他生物標(biāo)記,且可在創(chuàng)傷事件發(fā)生后和PTSD干預(yù)過程中可回溯之前的狀態(tài)(Etwel et al.,2014;Luo et al.,2012),但未來的研究應(yīng)該考慮結(jié)合皮質(zhì)醇的急性、短期和長期標(biāo)記以及更多的預(yù)測因素,提前預(yù)測PTSD的發(fā)生,做好預(yù)防工作。此外,基于PTSD患者皮質(zhì)醇水平變化的四階段時間序列特征,將皮質(zhì)醇的急性、短期和長期指標(biāo)應(yīng)用于PTSD的治療效果評估,能更準(zhǔn)確的評估不同治療手段對PTSD患者HPA軸功能的調(diào)節(jié)作用。

第三,HPA 軸和 11b-脫羥基酶(11b-HSD)對皮質(zhì)醇水平的共同調(diào)節(jié)。體內(nèi)血液循環(huán)中的皮質(zhì)醇水平受到HPA軸和11b-脫羥基酶的共同調(diào)節(jié)。HPA軸調(diào)節(jié)機制通過其負(fù)反饋回路來進(jìn)行,11b-HSD調(diào)節(jié)主要通過催化皮質(zhì)醇(有生物活性)與可的松(無生物活性)之間的轉(zhuǎn)化進(jìn)行。分布于肝臟、肺和脂肪等周邊組織的11b-脫羥基I型酶(11b-HSD1)可逆地催化可的松與皮質(zhì)醇之間的轉(zhuǎn)化;分布于腎臟、盲腸、汗腺和腮腺等周邊組織的11b-脫羥基 II型酶(11b-HSD2)不可逆地將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為可的松(Cooper&Stewart,2009;Daskalakis et al.,2013)。這樣,11b-HSD可能影響HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用,進(jìn)而影響HPA軸功能(Cooper&Stewart,2009;Daskalakis et al.,2013)。由此推測,PTSD患者可能不僅存在HPA軸功能異常,還可能存在11b-HSD活性的異常(Bierer et al.,2014;Yehuda et al.,2009a)。由于皮質(zhì)醇與可的松比值可能反映11b-HSD的活性(即其調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇代謝為可的松的能力)(Cooper&Stewart,2009;Daskalakis et al.,2013),最近有研究通過皮質(zhì)醇、可的松、皮質(zhì)醇與可的松比值來揭示PTSD患者的HPA軸與11b-HSD是否異常。Yehuda等發(fā)現(xiàn)大屠殺幸存者尿液皮質(zhì)醇總體水平(包括皮質(zhì)醇、可的松及其代謝產(chǎn)物)顯著低于控制組,但是自由皮質(zhì)醇水平(有生物活性)與控制組的差異不顯著;可的松水平顯著低于控制組;皮質(zhì)醇與可的松的比值顯著高于控制組(Yehuda et al.,2009a)。Bierer等發(fā)現(xiàn)大屠殺幸存者后代的尿液皮質(zhì)醇總體水平顯著低于控制組;自由皮質(zhì)醇水平顯著低于控制組;可的松水平與控制組的差異不顯著;皮質(zhì)醇與可的松比值顯著低于控制組(Bierer et al.,2014)。盡管上述兩項研究結(jié)果存在不一致,但均表明PTSD患者的HPA軸功能和11b-HSD活性均出現(xiàn)異常。

上述兩項研究結(jié)果不一致可能歸因于尿液皮質(zhì)醇水平、可的松水平、皮質(zhì)醇與可的松比值僅反映了24小時以內(nèi)的HPA軸功能和11b-HSD活性,沒有反映它們的長期基礎(chǔ)水平。此外,尿液皮質(zhì)醇與可的松比值主要反映了腎臟中11b-HSD2的活性,不能夠反映整體11b-HSD的活性。值得注意的是,頭發(fā)皮質(zhì)醇、可的松、皮質(zhì)醇與可的松比值可反映了長期的HPA軸功能和11b-HSD的活性。盡管頭發(fā)皮質(zhì)醇、可的松受到季節(jié)和洗脫效應(yīng)的影響(Stalder&Kirschbaum,2012;Zhang et al.,2013),但其比值不受洗脫效應(yīng)的影響,且更為重要的是該比值可能反映了整體11b-HSD的活性(Zhang et al.,2013)。因此,未來研究可結(jié)合急性、短期和長期指標(biāo),通過追蹤設(shè)計研究PTSD患者的HPA軸功能與皮質(zhì)醇的11b-HSD代謝機制之間交互作用的動態(tài)變化,以及該動態(tài)變化如何影響皮質(zhì)醇水平。

第四,排查其它生物標(biāo)記對PTSD的可能影響,考察皮質(zhì)醇的獨特作用,增強皮質(zhì)醇水平對PTSD的解釋力和臨床診斷作用。除皮質(zhì)醇外,目前可用于診斷PTSD還可能有諸如雌二醇(estradiol)、低四氫孕酮(allopregnanolone)、睪酮、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone;DHEA)和內(nèi)源性大麻素(endocannabinoid)等其它激素指標(biāo)和應(yīng)激指標(biāo)。例如,性激素與PTSD癥狀相關(guān),具有性別特異性。低雌二醇水平的女性PTSD患者感知到更多的恐懼;低四氫孕酮的女性PTSD患者有更多的焦慮,這些結(jié)果提示卵巢類固醇激素能調(diào)節(jié)PTSD癥狀,從而使月經(jīng)周期和懷孕與PTSD癥狀密切相關(guān);低睪酮水平的男性患PTSD的概率和風(fēng)險更大(Michopoulos,Norrholm,&Jovanovic,2015)。脫氫表雄酮是穩(wěn)態(tài)負(fù)荷(allostatic load)的生物標(biāo)記,可與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,具有拮抗糖皮質(zhì)激素作用,參與HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)(Cooper&Stewart,2009;Juster,Mcewen,&Lupien,2010)。Kellner等人發(fā)現(xiàn),因兒童時期的受虐待而罹患PTSD成年患者,其血液DHEA和DHEAS顯著增加,且皮質(zhì)醇與DHEA的比值顯著減少(Kellner et al.,2010)。Bicanic等發(fā)現(xiàn),因受到性侵犯而罹患PTSD的青少年女性,其唾液DHEAS顯著低于對照組(Bicanic et al.,2013)。內(nèi)源性大麻素具有調(diào)節(jié)機體適應(yīng)應(yīng)激,起保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用,主要有 N-花生四烯酸氨基乙醇(N-arachidonylethanolamine anandamide;AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol;2-AG)兩種形式(Hauer et al.,2014)。研究表明,PTSD患者血液2-AG水平顯著低于對照組;AEA水平與PTSD患者的侵入性癥狀嚴(yán)重程度顯著負(fù)相關(guān)(Hill et al.,2013)。目前,頭發(fā)中可檢測出十多種生物指標(biāo),如皮質(zhì)醇、可的松、皮質(zhì)酮、睪酮、孕酮、DHEA、醛固酮、AEA和2-AG等(Gao et al.,2013;Krumbholz,Anielski,Reisch,Schelling,&Thieme,2013)。這些生物標(biāo)記和臨床診斷相結(jié)合將有利于從分子水平、神經(jīng)生物學(xué)、行為以及其臨床表型等角度對PTSD進(jìn)行綜合性診斷(Michopoulos et al.,2015)。未來的研究可通過頭發(fā)孕酮和睪酮水平排除PTSD研究中性別因素的干擾;通過追蹤頭發(fā)皮質(zhì)醇與可的松比值以及皮質(zhì)醇與DHEA比值了解PTSD患者的長期皮質(zhì)醇代謝和拮抗功能,排除皮質(zhì)醇代謝和拮抗功能異常影響PTSD患者皮質(zhì)醇水平變化的時間序列特征;通過追蹤頭發(fā)皮質(zhì)醇與內(nèi)源性大麻素水平了解PTSD患者的應(yīng)激適應(yīng)狀況,排除其他應(yīng)激事件影響PTSD患者皮質(zhì)醇水平變化的時間序列特征;最終考察皮質(zhì)醇在PTSD患者HPA軸功能變化時間序列特征中的獨特作用,增強皮質(zhì)醇對PTSD患者HPA軸功能變化時間序列特征的解釋力,并將其用于PTSD臨床診斷和預(yù)防。

綜上所述,要運用不同生物標(biāo)記所反映皮質(zhì)醇水平的時間特性,結(jié)合PTSD發(fā)病、發(fā)展的時間特性,通過PTSD樣本的篩選,結(jié)合其它生物標(biāo)記指標(biāo)排除或平衡無關(guān)因素的干擾,確立以皮質(zhì)醇為指標(biāo)反映PTSD患者HPA軸功能變化的時間序列特征,并將其作為神經(jīng)生物學(xué)指證應(yīng)用于PTSD臨床診斷、治療及預(yù)防。

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