靳鳳霞，任小平，陳麗麗

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·綜述·

妊娠期糖尿病藥物治療進(jìn)展

靳鳳霞，任小平，陳麗麗

[關(guān)鍵詞]妊娠期糖尿??；胰島素；胰島素類似物；口服降糖藥

妊娠期間的糖尿病分2種，一種為妊娠前已確診患糖尿病，稱糖尿病合并妊娠；另一種為妊娠階段首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常，WHO將其作為糖尿病分型中的一個(gè)獨(dú)立類型，稱為妊娠期糖尿病(GDM)[1]。目前全球GDM流行狀況正呈逐年增長的趨勢，年齡、種族、肥胖、糖尿病家族史、不良生育史、高血壓、多囊卵巢綜合征、乙型肝炎病毒(HBV)感染和α地中海貧血基因，都有可能是引發(fā)妊娠期糖尿病的高危因素,GDM的發(fā)病機(jī)制目前還未完全清楚，主要與胰島素抵抗，胰島B細(xì)胞缺陷有關(guān)，鋅缺乏及體內(nèi)高鐵水平均有可能是發(fā)生GDM的原因[2]。石中華等[3]的研究表明，雌激素可能參與了GDM的病生理過程，GDM的發(fā)病機(jī)制之一有可能源于血清雌激素水平升高導(dǎo)致了胰島素抵抗。

妊娠期糖尿病影響孕產(chǎn)婦以及新生兒的健康[4]。大部分GDM患者通過飲食與運(yùn)動等生活方式的干預(yù)，可使血糖維持在理想水平[5]。不能達(dá)標(biāo)的首選胰島素控制血糖，目前，我國妊娠糖尿病口服降糖藥沒有注冊的適應(yīng)證，但是近年來，二甲雙胍、格列本脲及α糖苷酶抑制劑在孕期應(yīng)用的有效性、安全性不斷的被得到證實(shí)，對于某些拒絕應(yīng)用胰島素的孕婦，未控制的妊娠高血糖本身對于胎兒的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于應(yīng)用口服降糖藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此GDM患者可以慎用口服降糖藥[6]。本文對GDM主要應(yīng)用藥物、注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)作一綜述。

1胰島素

妊娠是一種生理性胰島素抵抗，孕婦胰島不能分泌足夠的胰島素來代償，逐漸加重的胰島素抵抗，即會發(fā)生GDM，隨著孕期進(jìn)展，血糖逐漸升高，血糖波動也會增加[7]。雖然妊娠合并糖尿病孕早期即開始使用胰島素已成為共識[8]。但僅有<5%的妊娠高血壓患者需要胰島素治療，大部分通過飲食控制都能將血糖控制在理想水平[9]。胰島素是目前首選的藥物治療方法[10]，胰島素的應(yīng)用指征需要綜合考慮患者的血糖、體重變化及酮癥發(fā)生的情況。

1.1人胰島素胰島素不通過胎盤屏障，其來源主要有動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物[11]。人胰島素不會引起胰島素抵抗，分子質(zhì)量相對較小，不通過胎盤，對胎兒沒有影響。人胰島素屬于短效人胰島素，起效快，劑量易于調(diào)整，除可以皮下、肌肉注射外是唯一能靜脈內(nèi)注射使用的胰島素，通常30min起效，2～3 h達(dá)峰，藥效持續(xù)時(shí)間7～8 h。中效人胰島素起效慢，2～4 h起效，6～10 h達(dá)峰，藥效持續(xù)時(shí)間長達(dá)14～18 h[12]。

1.2人胰島素類似物人胰島素類似物的優(yōu)勢主要是能降低重癥低血糖和夜間低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13]。GDM孕婦與正常孕婦相比餐后血糖增加幅度更大，因此需選擇能夠更好地控制餐后血糖，并能減少發(fā)生低血糖發(fā)生的胰島素劑型和劑量，超短效胰島素類似物(門冬胰島素)與短效人胰島素相比，能夠更快起效、峰值更高、作用持續(xù)時(shí)間更短，因此可以更好地控制餐后血糖、減少低血糖的發(fā)生。長效胰島素類似物地特胰島素也已經(jīng)被我國批準(zhǔn)應(yīng)用于孕婦，由于該藥應(yīng)用后可平穩(wěn)控制夜間血糖，因此可替代中效人胰島素在孕期的應(yīng)用[14]。

2口服降糖藥

由于大多數(shù)口服降糖藥可以通過胎盤，尚缺乏應(yīng)用藥物對胎兒遠(yuǎn)期安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，我國目前并未批準(zhǔn)任何口服降糖藥應(yīng)用于妊娠期，臨床應(yīng)用中安全性與有效性不斷被證實(shí)[15-16]。臨床應(yīng)用的常用的口服降糖藥為胰島素分泌促進(jìn)劑，胰島素增敏劑，α-糖苷類抑制劑三大類。運(yùn)用于妊娠期糖尿病的代表性藥物分別為胰島素分泌促進(jìn)劑包括格列本脲；胰島素增敏劑二甲雙胍和α-糖苷類抑制劑阿卡波糖。美國食品與藥品管理局(FDA)將這3種藥物歸為B類藥物。臨床應(yīng)用表明降糖療效與胰島素療一致，應(yīng)用期間未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及對胎兒的致畸作用[17]。

2.1二甲雙胍一些國外的研究顯示[18]，二甲雙胍可以有效、安全的替代胰島素或輔助胰島素應(yīng)用于GDM，早產(chǎn)率和剖宮產(chǎn)率均低于胰島素治療組。我國二甲雙胍藥品說明書中注明妊娠期不宜使用，曾雅暢等[19]人匯總了近年來二甲雙胍的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，得出結(jié)論，二甲雙胍控制血糖的療效和胰島素是基本一致，未發(fā)生胎兒死亡及畸形的報(bào)道。二甲雙胍不增加孕婦的并發(fā)癥的發(fā)生，孕婦低血糖發(fā)生率低，剖宮產(chǎn)率也未因此增加，因此二甲雙胍尤其適合肥胖的妊娠期糖尿病患者。

2.2格列本脲格列本脲是一種促胰島素分泌劑，可刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素，增加胰島素與靶組織及受體的結(jié)合能力，通過激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成，增加胰島細(xì)胞對葡萄糖的敏感性，限制肝糖的生成，降低胰島素在肝臟的代謝。該藥在國外使用已經(jīng)十余年，但我國至今未將該藥應(yīng)用于GDM的治療中[20]。所以我國應(yīng)逐漸將此藥運(yùn)用于臨床，劉興會等[21]人搜集的資料顯示，推測格列本脲在治療劑量下并不會通過胎盤作用于胎兒，母體血糖水平對巨大兒和大于胎齡兒發(fā)生的影響可能大于治療藥物所造成的影響，且格列本脲的使用并未增加畸形和低血糖等并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.3阿卡波糖阿卡波糖為α-糖苷酶抑制劑，通過抑制小腸黏膜刷狀緣的α-淀粉酶，延遲碳水化合物的吸收，平緩降低餐后高血糖。目前認(rèn)為阿卡波糖只在腸道起作用，幾乎不經(jīng)消化系統(tǒng)吸收入血，不透過胎盤[22]。該藥的特點(diǎn)是不刺激胰島素分泌，不引發(fā)低血糖，尤其適用于空腹血糖正常但餐后血糖明顯升高者[23]。

目前，我國GDM的患病率約為6%～7%，每年有120～140萬孕婦合并妊娠期糖尿病，并且呈上升趨勢。妊娠合并糖尿病對母兒的影響及影響程度取決于糖尿病病情及血糖控制水平。臨床上應(yīng)重視早發(fā)現(xiàn)早診斷，采取合理的治療措施，顯著降低妊娠糖尿病給母嬰帶來的并發(fā)癥[24]。如果不及時(shí)采取措施控制血糖，則會造成許多不良影響，如巨大兒、酮癥酸中毒、妊娠期高血壓、羊水過多、早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫綜合癥、新生兒低血糖、感染等。GDM的孕婦中，有一部分可以通過飲食調(diào)節(jié)和適當(dāng)運(yùn)動，就能把血糖控制在正常范圍內(nèi)，但仍有一部分患者需要進(jìn)行藥物治療[25-26]。利用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)與天然人胰島素有相同的結(jié)構(gòu)和功能，純度高，不良反應(yīng)少等特點(diǎn)的人胰島素是治療GDM的首選，因?yàn)橐葝u素屬于大分子蛋白，不會通過胎盤，對胎兒不造成不良影響，包括超短效胰島素，如門冬胰島素(諾和銳)，該藥是目前FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于GDM的唯一胰島素類似物；短效胰島素有諾和靈R；中效胰島素；一般不主張應(yīng)用長效胰島素；口服降糖藥的臨床應(yīng)用安全性還需進(jìn)一步證實(shí)，主要用于拒絕或不能應(yīng)用胰島素的孕婦。

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[作者單位] 天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院 藥劑科，300451 靳鳳霞(1966-)，女，副主任藥師，大學(xué)。

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.04.062

[中圖分類號]R 714.256

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-7044(2016)04-0502-02

(收稿日期：2015-11-16)