梁小波，李國平

(四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸一科，四川 瀘州 646000)

·綜 述·

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與支氣管哮喘氣道炎癥

梁小波，李國平

(四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸一科，四川 瀘州 646000)

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以氣道慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病。氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞分泌的多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的相互作用構(gòu)成了一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，最終導(dǎo)致氣道慢性炎癥。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵分子在氣道炎癥反應(yīng)中起著分子開關(guān)的作用，參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外的信息傳遞及氣道炎癥反應(yīng)持續(xù)的時間和強(qiáng)度。探討這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在哮喘氣道炎癥網(wǎng)絡(luò)中的作用對于闡明哮喘發(fā)病機(jī)制、研發(fā)新型抗炎藥物有著重要意義。

支氣管哮喘；氣道炎癥；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種以氣道慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病。體內(nèi)外刺激物可通過呼吸道或肺循環(huán)進(jìn)入肺組織，導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞或募集的炎癥細(xì)胞分泌多種促炎細(xì)胞因子，引起炎性靶蛋白諸如MMP-9、ICAM-1、VCAM-1、COX-2、cPLA2等的表達(dá)增加，最終導(dǎo)致氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性及氣道重構(gòu)。哮喘氣道炎癥的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程涉及多方面的因素，PKC、ROS、PI3K、SFKs和MAPKs等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子參與應(yīng)對細(xì)胞內(nèi)外刺激的信號級聯(lián)反應(yīng)，激活NF-κB、AP-1等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控炎性基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)氣道炎癥反應(yīng)持續(xù)的時間和強(qiáng)度。目前信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子調(diào)節(jié)哮喘氣道炎癥反應(yīng)的機(jī)制并沒有被完全闡明，探討這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在哮喘氣道炎癥網(wǎng)絡(luò)中的作用對于闡明哮喘發(fā)病機(jī)制、研發(fā)新型抗炎藥物有著重要意義。本文就哮喘氣道炎癥所涉及的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子作一綜述。

1 蛋白激酶C

蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)是絲/蘇氨酸激酶家族成員之一，哺乳動物中至少存在10種亞型。根據(jù)PKC結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性的不同可分為三組[1]：典型PKC、新型PKC和非典型PKC。典型PKC對Ca2+和二酰甘油(Diacylglycerol，DAG)均敏感，包括α、βⅠ、βⅡ和γ，依賴Ca2+、磷脂酰絲氨酸、DAG或佛波酯激活。新型PKC對Ca2+不敏感而對DAG敏感，包括ε、δ、η和θ，依賴DAG和佛波酯而非Ca2+激活。非典型PKC對Ca2+和DAG均不敏感，包括ι、λ和ζ，可被磷脂酰肌醇三磷酸激活而不依賴于Ca2+、DAG及佛波酯。PKC通常以無活性的形式存在于胞質(zhì)中，活化時從胞質(zhì)轉(zhuǎn)位至胞膜，并經(jīng)歷一系列復(fù)雜的磷酸化過程?；罨蟮腜KC催化ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移至底物蛋白，使其下游底物磷酸化而引發(fā)相應(yīng)的生物學(xué)功能改變，參與細(xì)胞生長、分化、凋亡、轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生等多種病理/生理過程。研究表明，IL-8是炎癥性肺疾病強(qiáng)有力的促炎細(xì)胞因子，且Ca2+依賴性PKC/ERK/NF-κB途徑可調(diào)節(jié)甲殼素酶誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞IL-8的表達(dá)[2]。在哮喘患者氣道上皮細(xì)胞中，PKCδ可促進(jìn)NF-κB依賴性促炎細(xì)胞因子(如IL-8、GM-CSF和RANTES)的表達(dá)，隨著PKCδ活性的增加，NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性以及上述促炎細(xì)胞因子的生成也增加，而PKCδ顯性失活突變體顯著抑制上述過程[3]。此外，PKC可使cPLA2磷酸化并引起花生四烯酸釋放以及隨后的生物活性類花生酸的產(chǎn)生，在調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子效應(yīng)方面起著重要作用[4]。這些研究表明PKC在哮喘氣道炎癥促炎細(xì)胞因子生成及其效應(yīng)方面有著重要的調(diào)節(jié)作用，靶向PKC治療策略若能阻斷促炎細(xì)胞因子生成，或可有效控制氣道炎癥反應(yīng)。

2 反應(yīng)活性氧

反應(yīng)活性氧(Reactive oxygen species，ROS)主要是指O2的單電子還原產(chǎn)物，包括超氧陰離子、羥自由基、單線態(tài)氧、H2O2及其衍生的H2O2等。ROS是正常生理?xiàng)l件下對多種細(xì)胞過程具有重要調(diào)控意義的氧化還原信號，起著第二信使的作用。細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS的途徑主要包括線粒體呼吸、細(xì)胞色素p450、花生四烯酸代謝、NADPH氧化酶和黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶，其中NADPH氧化酶是產(chǎn)生ROS的主要酶[5]。NADPH氧化酶產(chǎn)生的ROS是吞噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)殺滅微生物所必需的，并且能夠可逆地與蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，改變它們的活性、細(xì)胞定位和半衰期，參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[6-7]。過度產(chǎn)生的ROS極易誘發(fā)氧化應(yīng)激，引起蛋白質(zhì)/酶、脂質(zhì)、DNA等多種生物大分子的損傷，破壞細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能，造成細(xì)胞功能失調(diào)，導(dǎo)致疾病發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者BALF中超氧陰離子、過氧化氫和羥基自由基等ROS水平升高，并且巨噬細(xì)胞、APCs、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞ROS的生成增加[8]。Nadeem等[9]進(jìn)一步證實(shí)，哮喘患者BALF中巨噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)顯著高于健康對照組，巨噬細(xì)胞生成的ROS與哮喘嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，而與肺功能呈負(fù)相關(guān)。體外研究顯示，ROS可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、肺泡和氣道上皮細(xì)胞的IL-1、TNF-α等炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)[7]。這些炎癥介質(zhì)可活化NADPH氧化酶誘導(dǎo)ROS生成，從而激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括c-Src、PKC、PI3K/Akt以及MAPKs，或轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB、AP-1以及HIF-1α，最終誘導(dǎo)炎性靶蛋白的表達(dá)，而這些蛋白將加重氣道炎癥[5]。因此，ROS在氣道炎癥發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。

3 磷脂酰肌醇-3激酶

根據(jù)磷脂酰肌醇-3激酶(Phosphoinositide-3 kinase，PI3K)的結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)底物專一性將其分為三類。Ⅰ型PI3K(包括α、β、γ、δ)由細(xì)胞表面受體激活，如生長因子、胰島素和G蛋白偶聯(lián)受體。Ⅱ型PI3K (包括C2α、C2β、C2γ)的特點(diǎn)是C末端存在一個C2結(jié)構(gòu)域，主要利用磷脂酰肌醇和磷脂酰肌醇激酶4-磷酸為底物。Ⅲ型PI3K只能利用磷脂酰肌醇為底物。Ⅰ型PI3K進(jìn)一步分為ⅠA和ⅠB PI3K。在結(jié)構(gòu)上，ⅠA PI3K以異二聚體形式存在，由催化亞基p110(α、β和δ)和調(diào)節(jié)亞基(p85、p55和p50)組成，接受受體酪氨酸激酶和Ras的信號；ⅠB PI3K由催化亞基p110γ和調(diào)節(jié)亞基p101組成并位于G蛋白耦聯(lián)受體和Ras信號下游，可被G蛋白耦聯(lián)受體βγ亞基激活，如趨化因子受體[10]。既往研究表明，在OVA誘導(dǎo)的哮喘小鼠氣管內(nèi)滴注PI3K特異性抑制劑(LY294002)，其BALF中的細(xì)胞總數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、IL-5、IL-13和CCL11水平顯著降低，氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥也受到抑制，提示阻斷PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可抑制Th2細(xì)胞因子生成和嗜酸粒細(xì)胞浸潤[11-12]。Ro等[13]進(jìn)一步證實(shí)，屋塵螨抗原Der f2可通過PI3K/Akt/NF-κB途徑誘導(dǎo)BEAS-2B細(xì)胞株和過敏性炎癥小鼠表達(dá)IL-13，該過程同樣可被LY294002抑制。因此，抑制PI3K的作用可能具有治療哮喘氣道炎癥的潛在價值。另一方面，ROS的生成常常伴隨有PI3K的活化。當(dāng)應(yīng)用LY294002阻斷PI3K的活性時，趨化因子誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的ROS減少，這一現(xiàn)象進(jìn)一步在PI3K基因敲除小鼠中得到證實(shí)[7]。外源性H2O2可激活PI3K，而應(yīng)用抗氧化劑抑制H2O2后PI3K的活化過程亦受到阻斷[14]。由此可見，氧化應(yīng)激與PI3K信號通路之間的相互作用在氣道炎癥反應(yīng)中有著重要作用。

4 Src家族激酶

Src家族激酶(Src family kinases，SFKs)屬于非受體型酪氨酸激酶，由Src、Fyn、Yes、Yrk、Frk、Blk、Fgr、Hck、Lck以及Lyn組成，其中Src、Fyn、Yes和Yrk在機(jī)體所有細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，而Frk、Blk、Fgr、Hck、Lck和Lyn的表達(dá)則受到一定的限制，它們共同參與細(xì)胞存活、粘附、遷移等相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[15-16]。SFKs是BCR、TCR、細(xì)胞因子受體、趨化因子受體等免疫受體受到刺激后最早被激活的信號組分之一，活化的SFKs可使下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(包括MAPK、PI3K、STAT、NF-κB)磷酸化并激活，導(dǎo)致趨化細(xì)胞募集、生存、增殖、分化以及脫顆粒[17]。Lee等[18]在RBL-2H3細(xì)胞株和2,4-二硝基氟苯誘導(dǎo)的過敏性皮炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，來源于海洋放線菌的復(fù)合物Streptochlorin通過調(diào)節(jié)Lyn/Fyn/Syk信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制肥大細(xì)胞活化和過敏反應(yīng)。此外，野生型小鼠中性粒細(xì)胞的FcγR與其配體結(jié)合后可釋放IL-1β、CXCL1/2、CCL2以及LTB4等炎癥介質(zhì)，而Fgr/Lyn/Hck基因剔除小鼠則不能產(chǎn)生上述炎癥介質(zhì)，說明SFKs在炎癥介質(zhì)合成及釋放中起著重要作用[19]。在人氣道平滑肌細(xì)胞中，TNF-α或IL-1 β可通過c-Src依賴性途徑誘導(dǎo)VCAM-1和ICAM-1表達(dá)，而且c-Src還可通過NADPH氧化酶/ ROS調(diào)節(jié)COX-2/PGE2/IL-6依賴的氣道炎癥[5]。另一方面，SFKs特異性小分子抑制劑(PP2或SU-6656)可明顯減輕LPS誘導(dǎo)的肺損傷和毛細(xì)血管通透性，并降低肺組織和血清中細(xì)胞因子及趨化因子水平[20]。SFKs在炎癥反應(yīng)中的作用是一個熱門的研究領(lǐng)域，應(yīng)用小分子化學(xué)抑制劑特異性阻斷SFKs對氣道炎癥性疾病可能有重要的臨床意義。

5 絲裂原激活蛋白激酶類

絲裂原激活蛋白激酶類(Mitogen-Activated Protein Kinases，MAPKs)屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，是接受膜受體轉(zhuǎn)換和傳遞的信號并將其轉(zhuǎn)導(dǎo)至核內(nèi)的一類重要分子，在多種受體信號傳遞途徑中均具有關(guān)鍵性作用，并參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，如細(xì)胞增殖、分化和凋亡等。根據(jù)MAPKs結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)，可將其分為三個亞家族：ERKs(包括ERK1和ERK2)、JNKs (包括JNK1、JNK2和JNK3)和p38 MAPK(包括p38α、p38β、p38γ和p38δ)。在未受刺激的細(xì)胞內(nèi)，MAPK處于非磷酸化狀態(tài)，當(dāng)其接受上游分子MAPK激酶(MAPKK)的磷酸化調(diào)控信號后，MAPK中相鄰的蘇氨酸和酪氨酸殘基均被磷酸化，從而成為磷酸化形式的活化MAPK。上述使MAPK磷酸化的MAPKK又受到MAPKK激酶的調(diào)節(jié)。這種逐級激活級聯(lián)又再受其上游分子的調(diào)控。MAPK被激活后，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，可使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化從而改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。多種生長因子受體、營養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活化來完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。JNK是細(xì)胞對各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對輻射、滲透壓、溫度變化等應(yīng)激反應(yīng)。p38 MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)，因而成為開發(fā)抗炎藥物的靶位。MAPKs的三個亞家族在哮喘動物模型中的磷酸化狀態(tài)/活性皆有增加，并且氣道炎癥中多種炎癥介質(zhì)的生成和激活依賴于應(yīng)激誘導(dǎo)的p38 MAPK級聯(lián)反應(yīng)，下調(diào)p38 MAPK表達(dá)將削弱哮喘小鼠氣道炎癥反應(yīng)[21]。有研究證實(shí)，單核細(xì)胞中的IL-1β、TNF-α可激活p38 MAPK，抑制IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)可抑制p38 MAPK通路而發(fā)揮抗炎作用，而且氣道平滑肌細(xì)胞中的ERK和p38 MAPK通路能夠促進(jìn)IL-1β誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)以及PGE2合成[7]。在過敏性炎癥小鼠模型的肺組織勻漿中，JNK抑制劑(SP600125)可顯著抑制TNF-α、IL-4、IL-13和RANTES的表達(dá)[22]。因此，通過藥物或基因途徑抑制MAPKs的活性或可阻斷氣道過敏性炎癥。

6 核因子-κB

核因子-κB(Nuclear factor-κB,NF-κB)是一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子κB序列特異性結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，其構(gòu)成成分為蛋白Rel家族，它幾乎存在于所有細(xì)胞，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤發(fā)生。NF-κB的活化形式是一種異二聚體，通常由兩個亞單位p65(RelA)和p50組成。p50與NF-κB結(jié)合DNA有關(guān)，而p65的羧基端含有轉(zhuǎn)錄活化區(qū)，與轉(zhuǎn)錄的活化密切相關(guān)。在未受到刺激的細(xì)胞中，NF-κB與NF-κB抑制蛋白(IκB)結(jié)合，IκB通過錨蛋白重復(fù)序列與p65亞單位結(jié)合并覆蓋核定位信號區(qū)，直接抑制NF-κB入核與DNA結(jié)合，使其以無活性的聚合體形式存在于胞漿內(nèi)[23]。NF-κB可被多種細(xì)胞外刺激激活，包括細(xì)胞因子(如TNF-α和IL-1β)、病毒、環(huán)境顆粒(如PM10s)以及氧化應(yīng)激[5]。細(xì)胞在這些刺激的作用下，IκBα兩個絲氨酸殘基(Ser32和Ser36)迅速磷酸化，并被E3泛素連接酶泛素化，隨后被26S蛋白酶體降解[24]。所釋放的NF-κB二聚體隨后可轉(zhuǎn)位入核并高親和力的結(jié)合到κB元件啟動子激活靶基因。研究表明，NF-κB在OVA哮喘模型中迅速且持久的活化，而且活化的NF-κB主要出現(xiàn)在傳導(dǎo)氣道的上皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)MIP-2及嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子的表達(dá)[25]。Lee等[26]證實(shí)，GSH前體物質(zhì)丙半胱氨酸可抑制Akt信號通路，從而抑制NF-κB核轉(zhuǎn)位，減少粘附分子、趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，減輕氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥和氣道高反應(yīng)性。在A549細(xì)胞中，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑BAI通過抑制NF-κB活性可下調(diào)TNF-α誘導(dǎo)的粘附分子表達(dá)[27]。此外，高表達(dá)的血紅素加氧酶-1可下調(diào)TNFR-1依賴的氧化應(yīng)激和NF-κB活性以抵御TNF-α介導(dǎo)的氣道炎癥[28]。總之，這些研究顯示，NF-κB在氣道炎癥炎性蛋白的表達(dá)中起著的調(diào)節(jié)作用。

7 激活子蛋白-1

激活子蛋白-1(Activator protein-1，AP-1)是堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子家族的重要成員，由Jun蛋白(包括c-Jun、JunB和JunD)和Fos蛋白(包括c-Fos、FosB、Fra-1和Fra-2)組成。在大多數(shù)細(xì)胞中AP-1主要以c-Fos/c-Jun異源二聚體形式存在。AP-1與十四烷基佛波醇13-乙?；?TPA)反應(yīng)元件結(jié)合，在TPA激活的多種基因的活化中起著重要作用。AP-1的激活受到多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，包括MAPK、PKC和PTK通路[29]。細(xì)胞外刺激通過上述通路的膜受體分別激活細(xì)胞內(nèi)的多種蛋白激酶，這些激酶再作用于c-Fos和c-Jun基因啟動子，促進(jìn)c-Fos和c-Jun基因的表達(dá)，從而激活A(yù)P-1。AP-1活化后可參與對多種細(xì)胞因子、粘附分子、酶等基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、MIP-1、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1和iNOS等，通過對這些基因表達(dá)的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)AP-1在細(xì)胞增殖、分化、應(yīng)激、炎癥等病理生理過程中的調(diào)節(jié)作用[30]。Gao等[31]發(fā)現(xiàn)去乙?；?直接與c-Jun作用并抑制AP-1的轉(zhuǎn)錄活性，從而降低MMP-9的表達(dá)。Zhang等[32]進(jìn)一步證實(shí)，去乙?；?減少p300誘導(dǎo)的c-Fos/c-Jun乙酰化，并抑制AP-1的轉(zhuǎn)錄活性及隨后的COX-2表達(dá)和PGE2生成。因此，AP-1可能在調(diào)節(jié)多種炎性蛋白的表達(dá)中起到至關(guān)重要的作用。有證據(jù)表明，哮喘患者氣道上皮細(xì)胞中c-Fos的表達(dá)增加，而且多種與哮喘相關(guān)的刺激因子不僅能激活NF-κB還能激活A(yù)P-1[30]。AP-1同NF-κB一樣調(diào)節(jié)著在哮喘中過渡表達(dá)的炎性和免疫性基因。而且在激素抵抗型哮喘患者的循環(huán)血單核細(xì)胞中也有c-Fos的過度表達(dá)[33]。因此AP-1在哮喘發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用。

綜上所述，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子通過炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接或間接參與調(diào)節(jié)各種炎癥細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的分泌和炎性靶蛋白的表達(dá)，在哮喘發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。利用促炎信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的特異性抑制劑阻斷下游信號通路或可減輕氣道炎癥反應(yīng)，為哮喘臨床治療提供了新的視角。此外，針對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中各關(guān)鍵分子的基因敲除動物模型的研究取得了重大發(fā)展，對探究哮喘氣道炎癥的發(fā)生機(jī)制和新型抗炎藥物的研制具有重要意義。

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Signaling molecules and airway inflammation of asthma.

LIANG Xiao-bo,LI Guo-ping.Department of Respiratory Medicine,the First Affiliated Hospital of Sichuan Medical University,Luzhou 646000,Sichuan,CHINA

Asthma is a type of heterogeneous disease which is characterized by chronic airway inflammation. The interaction of multiple inflammatory mediators and cytokines which secreted by airway structural cells and inflammatory cells forms a complex network,eventually lead to chronic airway inflammation.The key molecule of signaling pathway plays the role of molecular switches in airway inflammation,and is involved in regulating the information transfer of cells and the duration and intensity of airway inflammation.Identifying the function of these signaling molecules in airway inflammation network is significant to clarify the pathogenesis of asthma and develop new anti-inflammatory drugs.

Asthma;Airway inflammation;Signaling molecules

R562.2+5

A

1003—6350（2016）07—1120—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.07.031

2015-08-28)

國家自然科學(xué)基金(編號：81170032)

李國平。E-mail：lzlgp@163.com