雷　瓊，肖　海，曾　靖

(贛南醫(yī)學院 1.2015級碩士研究生，江西　贛州　341000)

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缺血性腦卒中后白質損傷與神經(jīng)血管單元的研究進展*

雷瓊1，肖海，曾靖

(贛南醫(yī)學院 1.2015級碩士研究生，江西贛州341000)

摘要：缺血性腦卒中損傷是一個多環(huán)節(jié)級聯(lián)效應過程，它由多種損傷機制共同參與，它不僅嚴重損傷灰質，還引起嚴重的白質損傷。近年來隨著神經(jīng)血管單元(neurovascular unit, NVU)概念的提出和對其認識的深入，使不同原因所導致的腦卒中均被視為大腦神經(jīng)血管單元參與的反應損傷過程。為了對神經(jīng)血管單元損傷與保護機制的更深入全面的理解，為缺血后腦卒中的治療靶點提供依據(jù)，本文將從白質與NVU的損傷和保護機制進行闡述。

關鍵詞：腦卒中；白質損傷；NVU；機制

腦卒中(cerebral stroke)又稱“中風”、“腦血管意外”(cerebralvascular accident, CVA)，以急性起病，局灶性彌漫性腦功能缺失為特征[1-2]，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦實質而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性腦卒中。缺血性腦卒中的發(fā)病率高于出血性卒中，缺血性卒中占腦卒中的60%～80%，腦卒中是威脅人類健康的疾病，具有患病率高、復發(fā)率高、致殘率高、死亡率高的特點。近年的研究表明缺血腦卒中的損傷機制主要涉及腦缺血缺氧后能量供應不足、合成障礙，氧化應激，興奮性毒性氨基酸的作用，免疫炎性反應[3-4]，鈣超載[5-6]以及游離鋅離子濃度升高和低氧誘導因子-1的激活[7]等。缺血性腦卒中主要導致腦實質損傷。近年來，不同原因所導致的腦卒中均被視為大腦NVU參與的反應損傷過程。反應累及神經(jīng)元及其支持系統(tǒng)，包括小膠質細胞、少突膠質細胞和星形膠質細胞，以及神經(jīng)元軸突和為神經(jīng)組織提供能量的微血管的內皮細胞及縫隙連接、緊密連接，水通道，周細胞(pericyte)等。以往對腦卒中的研究主要傾向于灰質神經(jīng)元及部分白質成分；而據(jù)近年國內外文獻報道，對白質損傷的機制的深入研究對腦卒中的恢復意義重大：白質在嚙齒動物腦體積中占10%，而在人體中占大腦體積的50%左右，用對嚙齒動物的研究來評估人體腦卒中需更進一步深入的探討；越來越多的研究表明，周細胞在缺血性腦卒中的各種損傷和保護機制中扮演了越來越重要的作用。腦卒中的內源性保護與損傷機制復雜，故對其治療方面的研究亦層出不窮，但尚未發(fā)現(xiàn)特效療法，不過近年也有新的進展。

1白質的損傷與保護

腦卒中不僅嚴重損傷大腦灰質，還嚴重損傷白質。以往更加注重對大腦灰質的研究，而不夠重視對白質損傷的作用，但在治療上來看，就算灰質從損傷中恢復，而未對白質的損傷進行及時挽救，患者的治療難以取得理想的效果。故應更加重視對白質損傷機制的深入理解，及時盡量恢復白質的功能。白質的損傷，主要影響髓磷脂的結構和軸突骨架的完整性以及少突膠質細胞信號轉導等[8-11]。

1.1腦白質的損傷

1.1.1腦白質損傷與谷氨酸及其受體谷氨酸受體(glutamate receptor,GluR)包括離子型(iGluR)與代謝型(mGluR)兩類。iGluR為配體門控的離子通道；包括α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體(AMPAR)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)、海人藻酸受體(KAR)3個亞型。mGluR為G蛋白耦聯(lián)受體，Matute C等[12]研究發(fā)現(xiàn)iGluR、mGluR在白質中均有分布。谷氨酸(glutamate,Glu)介導的軸索損傷、脫髓鞘以及細胞死亡是引起白質病變的重要過程。缺血缺氧后，ATP供給障礙，減慢谷氨酸的攝取或使鈉離子依賴性的谷氨酸轉運體反向轉運，致細胞外興奮性毒性氨基酸的增多，重攝取障礙，進而引起Glu的平衡紊亂；釋放的Glu增多，激活軸突和少突膠質細胞表面的GluR，引起鈣的大量內流，內質網(wǎng)應激、氧化應激、鈣超載，進一步誘導少突膠質細胞的凋亡[13]和大面積脫髓鞘[14]。

1.1.2腦白質損傷與凝血酶正常情況下，凝血酶激活后，與其受體結合，啟動機體凝血途徑，在出血性腦卒中中，凝血酶被過度激活，則產(chǎn)生神經(jīng)毒性，過度激活是凝血酶在與受體結合的過程中，通過升高胞內鈣離子濃度而啟動鈣離子介導的依賴caspase和不依賴caspase的腦細胞凋亡[15]。同時激活金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)，溶解多種細胞外蛋白，增加血腦屏障通透性，加重腦水腫；凝血酶還可引起神經(jīng)炎癥反應，損傷大腦白質，有研究表明，白質損傷的主要因素是神經(jīng)炎癥反應，凝血酶本身是一種趨化因子，可引起炎性細胞浸潤[16]。Walker等[17]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠缺血再灌注后，活化的星形膠質細胞表達MMP-2，可導致髓磷脂細胞減少，MMP抑制劑可減少星形膠質細胞增生，減輕髓磷脂細胞損害，但不能減輕少突膠質細胞損害，少突膠質細胞損傷是非MMP途徑。

1.2白質的保護

1.2.1大腦白質的保護與CXCL12有研究表明[18]，CXCL12具有神經(jīng)白質保護作用。缺血1周后，用CXCL12治療有保護缺血區(qū)周圍髓鞘的完整性和增加血小板來源的生長因子-α(platelet-derived growth factor receptor-α,PDGF-α)受體數(shù)目，并促進前體少突細胞向缺血區(qū)的遷移，CXCL12 的受體CXCR4在少突膠質細胞的增殖中起了重要作用。相對于當前所用藥物，該藥物治療時間窗更長。

1.2.2大腦白質的保護與Rh-EPO腦室周圍白質損傷(periventricular white matter damage，PWMD)是早產(chǎn)兒腦白質損傷的主要神經(jīng)病理學形式，已成為早產(chǎn)兒腦癱、智力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要原因之一。目前，由于早產(chǎn)兒腦白質損傷的發(fā)病機制目前不太清楚，缺氧缺血是早產(chǎn)兒PWMD發(fā)生的兩個主要病因之一，所以治療尚無特效藥，但據(jù)朱麗華等[19]研究發(fā)現(xiàn)Rh-EPO(recombinant human erythropoietin，Rh-EPO)在未成熟腦白質損傷后促進內皮祖細胞(Endothelial progenitor cells，EPCs)募集及促進血管新生成反應，且微小動脈標志表達多于微小靜脈。

1.2.3白質的保護與CD4+/CD25+調節(jié)性腦卒中后，大量氧自由基和補體的產(chǎn)生與釋放，誘發(fā)一系列炎性因子的產(chǎn)生，而CD4+/CD25+調節(jié)性T細胞的移植，可明顯負性調節(jié)炎性反應[20]，發(fā)揮白質保護作用。

1.2.4其他分子的白質保護作用神經(jīng)節(jié)苷酯在腦白質中含量較多，臨床研究證實其有促進神經(jīng)再生和發(fā)育的作用；神經(jīng)調節(jié)素1-β(NRG-1β) 對少突膠質細胞及前體細胞的存活、生長、增殖、分化及髓鞘形成能力均密切相關，研究表明NRH-1β對白質有保護作用[21]，早期應用廣譜的MMP抑制劑能降低血腦屏障的通透性和中性粒細胞的浸潤，從而減輕白質損傷[22]。

2周細胞的內源性保護機制

周細胞是一種主要覆蓋于毛細血管、小動脈、小靜脈內皮細胞的管腔外表面[23]，且多定位于內皮細胞緊密連接分布的區(qū)域[24]，周細胞在眾多器官中均有分布，但腦和視網(wǎng)膜等處的周細胞與內皮細胞的數(shù)量的比例最高，它是血腦屏障的重要組成部分，其形態(tài)隨著分布的組織的不同而不同，這預示它可能具有多重潛在作用[25]。腦周細胞呈多態(tài)性，通常為星形，其胞體呈球形或卵圓形，內含一個大而圓的細胞核[26]。腦卒中后，它對神經(jīng)血管單元的保護作用不是單一的，而是相互作用的結果。

2.1周細胞的損傷作用

2.1.1目前國內外鮮見報道有關周細胞損傷后的副作用，僅僅有Goritz C 認為腦損傷后表達血小板源性生長因子受體-β的周細胞是形成瘢痕的主要原因，但該報道頗有爭議[27]。

2.2周細胞的保護功能

2.2.1周細胞對血腦屏障和神經(jīng)血管單元的調節(jié)作用Azadeh Reyahi等[28]認為腦周細胞通過Foxf 2維持血腦屏障的正常功能。腦周細胞Foxf 2基因缺失可以導致血小板源性生長因子合成明顯合成減少，Tgfb-Smad 2/3信號通路減弱Smad1/5和p38磷酸化增強。Hermann DM等[29]認為在腦卒中的免疫炎癥刺激下，周細胞參與NVU中的免疫應答反應的機制復雜多樣，有抗原提呈、分泌免疫活性物質、巨噬細胞樣活性、調節(jié)白細胞浸潤等，通過這些作用來維持顱內內環(huán)境的平衡。

2.2.2周細胞對微血管的作用卒中后，如果腦微血管能及時再生或者收縮的血管能擴張，將極大的促進腦功能的恢復。Theodor Burdyga 等觀察發(fā)現(xiàn)Ca2+濃度的改變可以促使周細胞的伸縮從而調節(jié)微血管的直徑，從而調節(jié)卒中后血流量[30]。卒中后，由于氧化應激誘導的一系列炎癥反應，神經(jīng)元、星形膠質細胞、小膠質細胞、血管內皮細胞等多種細胞上調VEGF mRNA 的表達、分泌VEGF，PDGF-B等蛋白[31]，周細胞在自分泌或旁分泌的VEGF等的作用下促進NVU的重建。周細胞在阻止血管內皮退化過程中也發(fā)揮積極作用，Rūta Motiejūnait? 研究發(fā)現(xiàn)周細胞加速溶血磷脂的代謝而阻止血管內皮細胞的退化[32]。此外，周細胞還能通過MRIP(myosin phosphatase-RhoA interacting protein,MRIP)對細胞膜骨架蛋白的相互作用而調控內皮細胞的周期進程，Jennifer T等[33]建立毛細血管形成的三維模型，觀察到MRIP沉默表達促進血管網(wǎng)形成，內皮細胞出芽增殖。另外，周細胞還參與缺血后血管微環(huán)境的構建。缺血可刺激內源性神經(jīng)干細胞以促進神經(jīng)再生[13]。

2.2.3周細胞的干細胞特性細胞追蹤研究發(fā)現(xiàn)，周細胞來源于神經(jīng)外胚層，而別的解剖部位的周細胞多源于中胚層，它們具有異質性[34]，周細胞是潛在的多能干細胞，Ilknur ?zen等[35]在研究中證實在卒中誘導下，周細胞可以增殖，從微血管阿米巴樣運動遷移到腦實質缺血區(qū)，還可以表達小膠質細胞的表面標志galectin-3(GAL-3) 和RGS5(在人類中)。在周細胞與血管內皮細胞共培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，血管內皮生長的更快，而Ishitsuka K等[36]研究證明在低氧條件下，周細胞能分泌神經(jīng)生長因子，為神經(jīng)元提供營養(yǎng)，周細胞還能增加NT-3 的表達，通過TrkC-Erk1/2途徑上調星形膠質細胞分泌的NGF，促進神經(jīng)元存活。

3小膠質細胞

小膠質細胞(microglai,MG)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內的固有免疫細胞，來源于中胚層，約占膠質細胞的5%～20%。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起著支持、營養(yǎng)、保護和修復等重要作用并且在宿主防御和組織修復中扮演關鍵的角色[37]，小膠質細胞目前被認為是腦內的巨噬細胞[38]，小膠質細胞在受到輕微刺激時即被迅速活化，缺氧誘導因子-1(IHF-1)和氧化應激釋放的活性氧自由基等既可迅速活化MG[39]，腦缺血缺氧環(huán)境誘導小膠質細胞HIF-1α 表達上調，并通過Beclin1信號通路啟動自噬途徑，導致細胞的炎癥和死亡效應，并進一步加重了神經(jīng)功能損傷。干擾自噬途徑，可以抑制小膠質細胞的炎癥和死亡效應[40]。根據(jù)其免疫反應性將其分為M1即經(jīng)典激活型和M2旁路激活型[41]，M1既可促進炎癥介質IL-6，INF-β和自由基等的釋放而發(fā)揮促炎作用，又可以降解基質金屬蛋白酶MMPs[42]，MMP是一種能夠降解多種細胞外蛋白并參與細胞外基質重塑的一種蛋白質，主要以非活性形式存在于細胞液中，參與膠原蛋白的降解，M1降解 MMPs后血腦屏障的通透性增大[43]；M2具有抗炎作用，M1使血腦屏障通透性增大后，選擇性激活M2，使M2分泌抗炎因子IL-10，TNF-β，IL-13等[41]，起抗炎及促進組織修復作用。

4星形膠質細胞

星形膠質細胞是腦功能的重要調控因子，近年來，星形膠質細胞被認為同樣參與了突觸的形成(即突觸包括突觸前末梢、突觸后末梢及星形膠質細胞)，最新研究表明[44]，星形膠質細胞對神經(jīng)元信號的傳遞具有雙向性：星形膠質細胞在各種刺激下，選擇性激活其亞型的同型受體，此外，它還選擇性的調控同亞型神經(jīng)軸突的突觸。

5少突膠質細胞

缺血性腦卒中后，神經(jīng)元軸突脫髓鞘是引起神經(jīng)元功能障礙的重要原因之一，這其中主要涉及到少突膠質細胞的損傷，少突膠質細胞的主要功能是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中包繞軸突、形成絕緣的髓鞘結構、協(xié)助神經(jīng)電信號的跳躍式高效傳遞，維持和保護神經(jīng)元的正常功能。軸突和少突膠質細胞功能單元的組成都表現(xiàn)出對缺氧或缺血迅速的結構損傷，一個少突膠質細胞能形成多個軸突的髓鞘，僅損傷一個少突膠質細胞就能引起許多神經(jīng)元信號通路功能障礙。包膜上有眾多跨膜蛋白和表面蛋白用以維持髓鞘的致密穩(wěn)定結構[45]。少突膠質細胞的異常除導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變之外，還可導致神經(jīng)元損傷或精神類疾病，甚至可以引發(fā)腦腫瘤。近年有研究表明，骨髓單個核細胞的移植可以減少少突膠質細胞的凋亡[46]。

6展望

隨著NVU的提出，醫(yī)療研究者對腦卒中有了新的認識，即腦卒中的損傷是一個復雜的過程，是多種因素、多環(huán)節(jié)、多靶點共同作用的結果，因此，治療腦缺血后功能恢復也是一個復雜的過程，需要多環(huán)節(jié)、多靶點來調控損傷過程。在該損傷過程中，周細胞表現(xiàn)出多方面，多環(huán)節(jié)的內源性保護作用。在治療上，保守治療對重癥腦卒中患者用生理性水代謝功能輔助脫水，確為有效治療手段[47];溶栓抗炎是腦卒中早期基礎治療，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療進展性腦卒中，可更好改善患者神經(jīng)功能狀態(tài)，促進患者hs-CRP的改善，提升療效，是臨床治療進展性腦卒中的有效方法[48]；細胞移植治療前景可觀，也是未來潛在治療方向[20]。在恢復期，復方中藥制劑顯示出其多靶點、多環(huán)節(jié)的治療優(yōu)勢，在促進腦功能恢復中發(fā)揮關鍵作用，為選擇多靶點的新治療方式提供可能, 血必凈對腦卒中患者炎癥反應具有較好的控制作用。在一定劑量范圍內，隨著使用劑量或次數(shù)的增加，炎癥反應控制效果越好[49];大柴胡湯加減聯(lián)合傳統(tǒng)西醫(yī)療法治療腦卒中可改善患者的中醫(yī)臨床癥狀及神經(jīng)功能缺損癥狀[50]。但是目前大多數(shù)中藥制劑的作用機制還不太清楚。治療效果也缺乏特效，還有部分藥物在動物實驗時效果較明顯，但用于中風患者，效果卻并不如人意。對于缺血性腦卒中的恢復血流灌注以期達到最佳療效的時間也尚無定論。鑒于病程的級聯(lián)，多環(huán)節(jié)反應，單一的藥物難以奏效，故聯(lián)合應用中藥復方制劑實為必要，但是具體實施時間，選擇聯(lián)用的藥物等尚不明確，仍需要進行大量的動物試驗及臨床研究進一步探索。

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White Matter Injury After Ischemic Cerebral Stroke and the Research Process of Neural Vascular Unite

LEIQiong1,XIAOHai,ZENGJing

(GannanMedicalUniversity1.GraduateStudentofGrade2015,Ganzhou,Jiangxi341000)

Abstract：Ischemic stroke damage process is a cascading effect. A variety of mechanisms take part in it, whitch causes not only a serious damage of gray matter, but also severe white matter damage. In recent years, as the neurovascular unit (NVU) concept being put forward and understood deeply, it makes stroke caused by different reasons be regarded as the damage process involved in the reaction of brain blood vessels units. Comprehensive understanding of NVU damage and protection mechanisms provides the basis directly for therapeutic targets about ischemia stroke. This article will depict the damage and protection mechanisms of white matter and NVU.

Key words:cerebral stroke; white matter injury; NVU; mechanism

*基金項目：國家自然科學基金項目(NO：81160399)

通訊作者：曾靖，男，教授，碩士生導師，主要從事神經(jīng)精神藥理研究。E-mail：zengjing61@hotmail.com

中圖分類號：R743.3

文獻標志碼：A

文章編號：1001-5779(2016)02-0314-06

DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2016.02.053

(收稿日期：2016-01-14)(責任編輯：敖慧斌)