劉大江，杜文靜，楊永秀

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Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌新進展

劉大江，杜文靜，楊永秀△

【摘要】子宮內(nèi)膜癌是女性Lynch綜合征患者最常見的腸外腫瘤，與散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌不同，該病是常染色體顯性遺傳病，病因及發(fā)病機制是錯配修復(fù)基因（MLH1、MSH2、MSH6及PMS2）的突變或異常表達。患者發(fā)病年齡年輕，病理類型多樣，包括子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、漿液性癌、未分化癌或癌肉瘤等。由于該病再次發(fā)生腫瘤的風(fēng)險較高，危害大，因此及時治療Lynch綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌是有效預(yù)防該類患者再次發(fā)生腫瘤的關(guān)鍵。就Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的病因、發(fā)病機制、臨床病理特征及診斷、治療和篩查新進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤，遺傳性非息肉性；子宮內(nèi)膜腫瘤；癌；診斷；治療

作者單位：730000蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：67-69）

Lynch綜合征（Lynch syndrome）是常染色體顯性遺傳病，患者多種組織有癌變傾向，如胃、卵巢、膽道、尿道、小腸、大腦和胰腺等，子宮內(nèi)膜癌是Lynch綜合征最常見的腸外腫瘤，Lynch綜合征家族婦女以子宮內(nèi)膜癌為首發(fā)癌的概率高于結(jié)直腸癌，相關(guān)子宮內(nèi)膜癌終生累積發(fā)病率高達60%，絕大多數(shù)患者在＞35歲以后診斷，平均診斷年齡為48～49歲，而散發(fā)型子宮內(nèi)膜癌的平均診斷年齡為63歲[1]。因此，及時發(fā)現(xiàn)Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌這一亞類，對于預(yù)防患者其他腫瘤的發(fā)生，提高患者的生存率具有重要意義。此外，Lynch綜合征家族成員也可及早進行基因檢測，預(yù)防Lynch綜合征相關(guān)腫瘤的發(fā)生。

Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌已在分子病理、患病風(fēng)險、基因研究及其預(yù)防中取得了意義重大的進展[2-3]，而Lynch綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌目前才逐漸被重視，就Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌最新進展進行綜述。

1　病因及發(fā)病機制

Lynch綜合征的病因是DNA錯配修復(fù)（DNA mismatch repair，MMR）基因的突變，這些MMR基因包括MLH1、MSH2、MSH6及PMS2[3]，其生理功能是消除DNA復(fù)制過程中由于DNA聚合酶滑移而引起的堿基-堿基錯配和插入-缺失環(huán)的形成。堿基-堿基錯配損害主要影響非重復(fù)的DNA，從而導(dǎo)致單堿基錯配，表現(xiàn)為DNA復(fù)制錯誤（replication errors，RER）。而插入-缺失環(huán)的形成會影響DNA重復(fù)序列，引起短重復(fù)序列的插入或缺失，亦可表現(xiàn)為微衛(wèi)星的插入或缺失，從而表現(xiàn)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instablility，MSI）。DNA復(fù)制過程中，在復(fù)制一個重復(fù)單位后，子鏈與模板鏈分離，然后與下一個或下幾個重復(fù)單位重新結(jié)合，使一個或幾個重復(fù)單位形成“環(huán)凸”區(qū)域。正常情況下該結(jié)構(gòu)可被MMR系統(tǒng)校正，但MMR系統(tǒng)失常時，子鏈DNA如繼續(xù)延伸即可引起突變。目前MMR基因的作用機制仍不是很明確，推測可能是MMR基因編碼的錯配修復(fù)蛋白相互作用形成一種多聚復(fù)合物，參與細(xì)胞錯配修復(fù)反應(yīng)。hMLH1與hPMS2蛋白及hMSH2 與hMSH6形成hMutL α二聚體，與結(jié)合到DNA鏈上的hMutS形成一種暫時性的復(fù)合物，從而啟動錯配修復(fù)，在DNA聚合酶Ⅲ、DNA連接酶、單鏈結(jié)合蛋白、外切核酸酶及增殖細(xì)胞核抗原等的參與下，切除含有錯配堿基的一段DNA鏈，然后重新合成一段DNA鏈，這樣就修復(fù)了含錯配堿基的DNA核苷酸鏈。MMR基因突變破壞了MMR蛋白的功能，引起重復(fù)DNA序列的產(chǎn)生及DNA修復(fù)錯誤，導(dǎo)致患者DNA出現(xiàn)MSI，MSI導(dǎo)致癌基因的激活或抑癌基因的失活，誘發(fā)癌變[4-6]。Lynch綜合征女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險與MMR突變基因的類型相關(guān)，MSH2基因發(fā)生突變的概率約為50%～60%，MLH1約24%～40%，MSH6約10%～13%。盡管MSH6基因發(fā)生突變的概率低于MSH2，但MSH6基因突變導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險高于MSH2基因突變[7-8]。

2　臨床病理特征及診斷

Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病較年輕，平均發(fā)病年齡為46.4歲[9-11]，而散發(fā)子宮內(nèi)膜癌平均發(fā)病年齡約＞50歲，且Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者無肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合征及雌激素過多等表現(xiàn)，可出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血，在Ⅰ型和Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌中均可見Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌。Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌病理特征如下[12-14]：①組織類型多樣，包括子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、漿液性癌、未分化癌或癌肉瘤。散發(fā)子宮內(nèi)膜癌則95%為子宮內(nèi)膜樣癌。②MSI高表達，分化差，可以表現(xiàn)出Crohn樣炎癥。③病灶通常位于子宮體下段。此外，Lynch綜合征女性患者中，子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌可同時出現(xiàn)。卵巢癌的常見病理類型是透明細(xì)胞癌?；颊咭坏┰\斷為子宮內(nèi)膜癌，尤其是相對年輕、低體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、有家族史或有Lynch綜合征相關(guān)的其他腫瘤，則需要排除Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌。因為Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者，初次癌發(fā)病后10年內(nèi)再次患癌的概率為25%，15年內(nèi)再次患癌率為50%[15]。

Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌可出現(xiàn)MMR蛋白表達異常，但當(dāng)MLH1蛋白表達時，需排除MLH1的甲基化（MLH1甲基化常見于散發(fā)子宮內(nèi)膜癌）。由于MLH1與PMS2蛋白、MSH2與MSH6蛋白分別配對成復(fù)合物發(fā)揮錯配修復(fù)功能。因此，MLH1基因突變或甲基化均可導(dǎo)致免疫組化檢測中MLH1和PMS2蛋白的異常表達。MSH2基因突變，導(dǎo)致免疫組化檢測中MSH2和MSH6蛋白異常表達。而單獨MSH6基因的表達只有MSH6蛋白表達異常。因此，對于Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的診斷，需要在基因水平上檢測出MMR基因的突變，利用DNA測序檢測MMR基因是診斷Lynch綜合征的最可靠方法，但由于費用昂貴，在無目標(biāo)人群時，臨床難以廣泛應(yīng)用。目前較為一致的觀點是對于相對年輕、低BMI、有家族史或Lynch綜合征相關(guān)的其他腫瘤，可先檢測MMR蛋白檢測，若表達出現(xiàn)異常，再行基因突變檢測[16-17]。截至目前，關(guān)于Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌資料有限，以上臨床病理特征及對Lynch綜合征的診斷缺乏特異性和敏感性，但仍需引起重視，以便進行遺傳咨詢和基因檢測。

3　篩查人群

在女性，子宮內(nèi)膜癌可作為Lynch綜合征的“前哨癌”，因此，如能有效地對該患者或家庭成員進行篩查，可達到預(yù)防治療的目的。廣泛開展Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌篩查已達成共識并已經(jīng)在一些醫(yī)療中心開展。結(jié)合Amsterdam、Bethesd及SGO診斷標(biāo)準(zhǔn)[12-13，16]，目前推薦對以下子宮內(nèi)膜癌患者行進一步篩查：①＜60歲的患者；②＞60歲無肥胖、多囊卵巢綜合征或雌激素增高的患者；③子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌同時出現(xiàn)的患者；④既往有直腸癌病史的患者。篩查流程為：患者首選MMR蛋白（即MLH1、MSH2、MSH6及PMS2蛋白）免疫組化檢測。如MLH1蛋白異常，可進一步進行MLH1甲基化檢測。如是MSH2、MSH6或PMS2單獨異常，可直接行基因突變檢測。如果MLH1的異常不是由甲基化引起，則可行MLH1基因檢測。如MLH1和PMS2蛋白同時異常，首先考慮檢測MLH1基因。同樣，如MSH2和MSH6蛋白同時異常，行MSH2基因檢測。若檢測到上述任意基因的突變，即可確診為Lynch綜合征，有助于預(yù)防該患者其他部位或家族成員腫瘤的發(fā)生。

4　治療

盡管Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機制及臨床特征與散發(fā)子宮內(nèi)膜癌不同，但大部分治療方式類似。具體如下：①孕激素不適用于此類患者；②依據(jù)腫瘤的組織學(xué)類型與分期，采取相應(yīng)的分期手術(shù)，Ⅱ期以上可結(jié)合腫瘤分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或脈管內(nèi)瘤栓考慮聯(lián)合放化療；③對子宮體下段癌應(yīng)考慮手術(shù)加淋巴結(jié)清掃術(shù)；④放射治療是對有手術(shù)禁忌證患者的主要治療方法，其療效滿意；⑤預(yù)防性治療，對于Lynch家族婦女推薦婦科腫瘤臨床監(jiān)測，＞35歲開始行每年1次經(jīng)陰道超聲檢查和子宮內(nèi)膜活檢，但該方案的有效性有限。行預(yù)防性手術(shù)切除子宮和雙側(cè)附件可有效降低這些婦女中婦科腫瘤的發(fā)病率[18-20]。Lasset等[21]研究發(fā)現(xiàn)檢測MMR基因的突變類型有助于確定手術(shù)人群和手術(shù)的最佳年齡，對于MLH1和MSH2基因突變的攜帶者，手術(shù)可推遲至40歲。

5　預(yù)后及展望

由于對該類子宮內(nèi)膜癌研究不多，尚無資料表明Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌與散發(fā)子宮內(nèi)膜癌之間在預(yù)后指標(biāo)上的差異。如能明確此問題，將對系統(tǒng)全面認(rèn)識Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌具有重大意義。此外，建立長期有效的篩查流程可提高Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的診斷、治療及預(yù)防水平。

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[本文編輯王昕]

The New Progress of Lynch Syndrome Related Endometrial Cancer

LIU Da-jiang，DU Wen-jing，YANG Yong-xiu.Department of Obstetrics and Gynecology，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China Corresponding author：YANG Yong-xiu，E-mail：yongxiuyang@163.com

【Abstract】Endometrial carcinoma is the most common parenteral tumor in female patients with Lynch syndrome.The disease is different from sporadic endometrial carcinoma,which is autosomal dominant genetic disease,and the pathogenesis and mechanism are the abnormalities of mismatch repair genes（MLH1，MSH2，MSH6 and PMS2）.Patients are much younger compared to sporadic endometrial carcinoma and pathological type is more diversity,including endometrial carcinoma,clear cell carcinoma,serous carcinoma and undifferentiated carcinoma and sarcoma,etc.Due to the higher risk of tumor recurrence and its great harmfulness of the disease，timely treatment of the Lynch syndrome related endometrial carcinoma is the key to inhibit the secondary tumor.This article is to summarize the new progress the etiology and pathogenesis of endometrial carcinoma，the clinical pathological characteristics and diagnosis，treatment and screening of Lynch syndrome related endometrial carcinoma.

【Keywords】Colorectal neoplasms,hereditary nonpolyposis；Endometrial neoplasms；Carcinoma；Diagnosis；Therapy

通信作者：楊永秀，E-mail：yongxiuyang@163.com

收稿日期：（2015-07-06）